第五節 病因的確定

前述幾種流行病學模型為我們提供了確定因果關系的基本思路。但是在確定因果關聯時還需要注意混雜因素與效應修飾。

一、混雜

在研究某一危險因素與某疾病的關聯時，由于受某個既與疾病有關系，又與所研究的因素有聯系的外來因素的影響，掩蓋或擴大了所研究的因素與疾病的聯系，這種現象或影響叫混雜（confounding）。其所帶來的偏倚叫混雜偏倚（confounding bias），外來因素叫混雜因素（confounding factor）。例如：一項關于運動與肥胖癥因果關系的研究，可能有3種研究結果：①經常運動者，易患肥胖癥；②經常運動者，少患肥胖癥；③運動與肥胖癥無關。在該研究中，飲食是可能的混雜因素，可能影響研究因素的真實效應。

混雜因素具備以下條件：①是疾病的獨立危險因素；②與所研究的暴露因素有關系；③不應是暴露因素與疾病因果鏈中的一個環節或中間變量。

例如，資料顯示，男性禿頂與心肌梗死有關，但這種關聯很可能不是因果關聯，因為隨著年齡增長，禿頂與心肌梗死風險均增加，這里年齡就是禿頂與心肌梗死關聯的混雜因素。當兩個或兩個以上危險因素同時存在時，就不能確定危險因素是否有獨立作用。比如，體力活動水平高的組觀察到較低的疾病發病率，同時該人群特點是年齡較輕、吸煙率較低，這就不能下結論說體力活動的保護作用獨立于年齡和吸煙。同樣，靜坐生活方式與疾病的關聯可能由年齡較大、吸煙來解釋，而不是體力活動不足。

觀察性研究是體力活動流行病學研究常用的研究類型，較隨機對照試驗研究更容易出現混雜偏倚。隨機對照試驗由于采用了隨機分組，減少了混雜偏倚的可能性。

例如，許多觀察性研究顯示：基線體力活動水平較高的個體與較低的疾病死亡率相關。那么是否提高體力活動水平可以降低死亡率？還是體力活動水平較高的人本身健康狀況較好，從而死亡風險較低呢？大部分設計良好的觀察性研究可以采用統計學方法校正混雜因素的影響，如血壓和血脂不正常，肥胖、吸煙等，以確定體力活動水平對發病率與死亡率的獨立作用。然而，有些混雜因素不能被準確測量或沒有被認識。

很多研究報告在校正混雜后，體力活動與死亡率仍存在相關，這一結論仍可能有混雜。因為大多數研究不能測量所有潛在的混雜因素。比如，糖尿病或心理因素，往往不被考慮。在任何單一的觀察性研究中，測量所有潛在的混雜因素幾乎是不可能的。目前尚需要多項研究、測量不同的混雜因素，為體力活動與冠心病的關聯提供更多的證據。

二、效應修飾

除混雜外，確定因果關聯時還應考慮效應修飾（effect modification）或交互作用（interaction）。流行病學上，效應修飾指的是兩個或多個危險因素的交互作用。例如， 2×2設計的研究中，效應修飾指的是暴露與疾病對健康結局的影響可能受到另外一個變量的影響。例如，靜坐行為或活躍生活方式對冠心病的影響可能受到第三個變量的影響，如性別。體力活動可能降低男性冠心病風險，而女性則不然。這時，性別就是效應修飾變量。連續性變量的效應修飾可以被估計。比如，體力活動與冠心病的關聯可能受體重指數（BMI）影響。體力活動最低組可能體重指數最高，體重指數被認為是體力活動與冠心病關聯的效應修飾因子。確定某一因素作為效應修飾因子的作用可為制定預防性策略提供重要信息。比如，體重指數較高的個體僅在與正常或低體重指數組相比，他們同時也是不活動的群體時，冠心病風險高，應當制定干預策略，對于體重指數較高的群體實施干預，增加其體力活動水平。

混雜和效應修飾增加了流行病學研究中體力活動與健康直接關聯的解釋難度。由于年齡是疾病與死亡增加的直接危險因素，因此可能是體力活動與健康關聯的混雜因素。在描述疾病與健康結局間關聯時要去除年齡因素的影響。年齡同時可能作為效應修飾因子。例如，冠心病發病率隨著年齡增長，血壓增高，體力活動水平降低而增加，但是年齡也是體力活動降低和血壓增高的影響因素。研究體力活動與冠心病關聯時，必須控制年齡和血壓的影響。流行病學研究中通常可使用統計學技術控制混雜，通過分層分析來處理效應修飾因子。當我們解釋有關體力活動與健康結局的關系時，一定要注意潛在的混雜因素和效應修飾的影響，必須確定這些因素被很好地控制。

三、因果關聯判定標準

當混雜與效應修飾都已經考慮，危險因素與疾病間關聯有統計學意義時，如果滿足以下因果關聯的判定標準，則可能是因果關聯。這一標準可追溯到1843年John Stuart Mill發表的《邏輯體系：推理與歸納》。其中，討論了推論因果關聯的五個準則：求同法、求異法、同異并用法、共變法、剩余法。應用到當代流行病學研究中，稱為米勒準則（Mill's canons），如果滿足以下幾條，則更有可能是因果關系：①關聯的時間順序性（temporal sequence）：如果懷疑病因X引起疾病Y，則X必須發生于Y之前；②關聯強度（strength of association）：一般而言，關聯的強度越大，該關聯為因果關聯的可能性就越大。比值比，相對危險度等是反映分類資料的關聯強度指標；③關聯的一致性（consistency）：指關聯可以在不同的人群、不同的地區和不同的時間重復觀察到；④量效關系（dose response）：危險因素與結局間存在劑量反應關系；⑤關聯的生物學合理性（biological plausibility）：包括兩個方面：①對于關聯的解釋與現有理論知識不矛盾，符合疾病的自然史和生物學原理，相當于客觀評價；②研究者或評價者從自身的知識背景出發，支持因果假設的把握度，相當于主觀評價。

本章對體力活動流行病學基本概念和方法進行了闡述，初步介紹了流行病學方法應用于研究體力活動與健康問題的基本原理與技術。比值比、相對危險度、歸因危險度可以幫助確定體力活動能否降低疾病或死亡風險。流行病學研究設計——橫斷面研究、病例對照研究、隊列觀察或實驗性研究、隨機對照試驗用于確定體力活動與疾病或死亡的關聯及關聯強度，并且需要控制混雜或效應修飾因子的影響。最后根據米勒準則確定因果關聯：時間順序、關聯強度、關聯一致性、劑量反應關系、生物學合理性。

參考文獻

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