萬蕊雪：3年5篇Science的“90后”

文　李紀琛　王中興

?萬蕊雪　清華大學醫學院2013級博士生

“我覺得自己笨到家了”

在獲得了從中山大學免試推薦到清華醫學院直接攻讀博士學位的機會后，2013年年初，萬蕊雪進入了施一公實驗室開展本科畢業設計。“一開始非常高興啊，覺得能進施老師實驗室太好啦。”萬蕊雪描述到彼時的場景依舊難掩激動，“但沒多久就感到一種深深的焦慮”。

施一公實驗室在清華，甚至在整個生命科學研究界都一直以高效率、嚴標準而聞名。“實驗室的節奏之快、效率之高，讓我覺得之前接受的實驗訓練就像過家家一樣。”

萬蕊雪用“笨到家了”來形容那時的自己。一個蛋白提純實驗，師姐7個小時就能做好，但是萬蕊雪從早8點干到晚8點都做不完，而且提純的產量和質量都要差得多。與之而來的是深深的自我懷疑。

“但是懷疑也沒用啊，只能多努力；我怕不能留在這個實驗室里。”一句如此樸素的話，背后是她堅持每天早8點到實驗室，次日凌晨才離開，平均一天工作14小時以上的生活整整堅持了4個月，中間一共休息了3天。

博士一年級，盡管課業繁重，但還要去其他實驗室輪轉訓練，萬蕊雪把晚上和周末的時間全部利用了起來。“覺得自己笨到家了，最開始三個月幾乎每新學一個實驗都會失敗。”萬蕊雪的解決辦法是勤奮加細致，她把心里的沮喪放在一邊，拿出超人的耐心一個個去摳可能影響結果的細節，最終攻克了許多難點。功夫不負有心人，她最終留在了施一公課題組。

博二開始做世界級難題

2014年，萬蕊雪進入直博二年級，正趕上冷凍電鏡技術實現了重大突破，結構生物學領域可能因此而發生重大變革。面對重要的研究機遇，導師建議她做“剪接體結構與分子機理的研究”，她開始獨自承擔酵母剪接體提取的工作。

剪接體發現于1985年，是控制遺傳信息傳遞的重要物質，人類35%的遺傳紊亂都與剪接體功能失常有關，甚至包括一些種類白血病和癌癥的發病原因都和它有關。近30年來，全球眾多一流實驗室都想“捕捉”剪接體的結構，卻進展非常緩慢。2014年年初，Nature上一篇回顧晶體學百年歷史的文章中，把“剪接體的結構解析”列為生物學最亟待解決的課題之一。

在此之前，施一公院士的團隊主攻方向是使用X光解析晶體結構，并沒有剪接體結構解析的相關經驗。課題組之前解析的也是剪接體亞復合物的結構而非酵母完整的剪接體。因此，細胞培養、克隆、蛋白純化的這一整個流程，萬蕊雪都必須尋求外部幫助，從頭開始學習。

面對這樣一個世界級難題，課題組內也缺乏經驗借鑒，但是萬蕊雪沒有被直接嚇退，“來不及擔心自己的能力，感覺無比興奮，就想證明自己的能力、實現自己的價值”。

這也許就是“初生牛犢不怕虎”。每一周，有3天萬蕊雪都要往返于清華和位于昌平的北京生命科學研究所，她只能去其他實驗室學習相關經驗。但是，“在別的實驗室明明很順利的實驗，回來自己重復卻總出問題”。萬蕊雪總結了一個“六遍定律”，意思是一個實驗失敗五次都沒事，也許做到第六次就成功了。但是“6”這個數字都只能是她美好愿望，失敗的次數遠比6大得多。

“做夢都想把實驗做出來”是她那段時間的真實寫照，“做夢都想在Western Blot（蛋白質印跡法）上看到一條陽極條帶，結果有一天真的看到了，激動得不行不行的，然后一睜眼，看到的是宿舍的天花板……”

為了回復審稿意見，3天沒有合眼

在整個實驗過程中，盡管舉步維艱，但是導師施一公院士一直給予萬蕊雪充分的信任，盡管不時會詢問課題進展情況，但他更多的是鼓勵。“施老師說做課題要膽大心細，讓我放開手腳。”萬蕊雪對導師的鼓勵非常感恩。

終于，2014年年底，寒冬中，萬蕊雪終于成功拿到了可以用來提取酵母剪接體的單克隆酵母。年后，她摩拳擦掌，開始最為自信的樣品純化工作。憑借之前對蛋白純化的熟練掌握，她敏銳地發現提純時間對樣品質量的關鍵影響，因此省略了一個既耗時、又帶來樣品降解和解聚的風險的步驟，從而突破了樣品制備的技術瓶頸。

2015年3月，萬蕊雪拿到了性質良好、均一性良好的酵母剪接體樣品，這是一個重大突破。當師兄告訴她，這一樣品已經算到近原子分辨率時，萬蕊雪激動得一整夜睡不著覺。

此后，施一公帶領團隊不分晝夜地加班工作，希望第一時間將實驗成果發表。兩周里，為了保證文章中背景知識的準確性，萬蕊雪細細閱讀了數百篇論文。

論文的審稿意見回來后，萬蕊雪一點也沒有耽誤，她立刻回到實驗室來回答質疑。生化實驗的嚴謹性在于每個實驗至少重復三次。樣品必須用同一批，不同批次樣品就必須再重復三次，才能拿到可靠結果。這就又是一段晝夜不分的日子。整整3天，萬蕊雪沒有合眼。“可能是我博士生涯里最陰暗的3天。”這句話，萬蕊雪卻是笑著說的。

2015年7月，兩篇文章被順利接收，背靠背發表在Science上。這項研究的意義被媒體形容為，“標志著人類對生命過程和本質的理解往前邁進了關鍵一步，是生物科學基礎原理研究領域的重大突破，被譽為近30年中國在基礎生命科學領域對世界科學做的最大貢獻”。

直博第二年，萬蕊雪就以共同第一作者的身份發表了兩篇重磅論文，這當然是一種莫大的幸運。但越是了解萬蕊雪的“拼”，就越會發現這種幸運背后的必然。

手握三篇Science，今年春節不回家

兩篇Science論文的發表僅僅是萬蕊雪科研的起點，她只是回去睡了個好覺，就又以每天14小時的節奏投入了工作。僅僅3個多月之后，2016年1月，萬蕊雪的新工作又在Science上刊發。

博士生春節不回家的故事我們并非從未聽說，但是其中有許多可能是進展不順、面臨科研的重壓而做出的無奈之舉，但萬蕊雪則不然。手握三篇Science論文，她卻主動選擇在2016年春節放棄回家過節，而是在實驗室里熬過了十多個不眠之夜。

為什么會做出這樣的選擇？原來是因為研究所需要的冷凍電鏡在清華僅有3臺，在平時很難預約到使用設備的機時，只有春節期間有空檔。萬蕊雪提前回家了幾天，就趕緊回到實驗室，春節，對她而言是“難得的科研時機”。

每熬夜一宿，要完成兩千步操作

2016的春節，萬蕊雪和她帶領的一個研究小組有著近乎“變態”的打開方式。機器不歇，人三班倒，每個人工作至少8小時，實驗24小時連軸轉。

每一班的8小時又都近乎是“變態”的工作強度——每分鐘要完成4個操作步驟，每小時就是240個，一夜下來就是2000多步。每3個小時，電鏡的相機需要矯正一次，這需要5分鐘，這是萬蕊雪僅有的休息時間，如果要去洗手間，這也是唯一的時間口。

在談到這段經歷時，筆者與萬蕊雪發生了這樣的一段對話。

問：一定要1分鐘操作一次嗎，可不可以2分鐘一次或者5分鐘一次？

答：當然可以啊，你可以睡10分鐘再操作一次，可是這10分鐘你就這么浪費了！全世界就這么幾臺冷凍電鏡，操作機時的一分一秒都不該浪費。

問：那這1分鐘里是操作一下就好了，還是一直要操作呢？

答：每一分鐘內我都需要手動選擇拍攝區域、切換調焦模式，調到正焦，再偏一點調到欠焦模式，才可以拍照收集數據。

問：有沒有休息時間？

答：有，每3個小時我會對相機做矯正，來縮小背景偏差，矯正需要5分鐘，我可以用這5分鐘上個廁所再回來。

問：這樣的操作有多少次？

答：每個樣品需要收到幾十萬個particle才能算出結構，所以總共需要拍上萬張，而不理想的照片占了1/3到一半。

問：我可不可以理解成為至少每3天里有一天的工作其實是白費的。

答：是的，可是你不拍就永遠都不知道樣品有沒有問題。所以這些努力不能算白費。

問：這么高強度的工作，一整夜干下來中間都不休息么？

答：有一次，做相機矯正時因為太困睡著了，醒來發現10分鐘過去了，很自責。而且我上廁所的時間也沒有了，哈哈。

問：為什么總是你來負責晚上10點到凌晨6點這段時間的數據收集呢？

答：師弟師妹沒有經驗，晚上獨自收數據一旦出問題又不會處理，后果太嚴重；而師姐身體不好，不能熬夜，所以就我來吧。

不夠喜歡的話，不可能這么拼

整個采訪的過程中，萬蕊雪總是溫文爾雅的，語言也非常平實。然而，每每說到研究成果獲得突破的時候，她的眼睛里就仿佛放出光來。“為什么國際上那么多頂級實驗室都鉆研不出來，只有你們能做到？”面對這個問題，萬蕊雪回答得輕描淡寫：“可能沒有我們拼吧。”就是這么干脆。

歌詞里唱“愛拼才會贏”，但萬蕊雪認為，不夠喜歡科研的話，可能確實做不到這么拼。她認為，整個實驗室都有一種心氣兒，“我覺得實驗操作得好，技術好，改進了實驗方案是一方面，更重要的，可能是因為我們真的很想把這個課題第一個做出來，而且是盡可能好地做出來，這股心氣兒，這種精氣神，是一直支撐我們的”。

說到這里，萬蕊雪突然坐得更直了，說：“有人會質疑說我們做得太理論了，很難應用，其實不是這樣的，我們現在做剪接體，對于理解疾病，進一步攻克疾病是有很大意義的。我從高中就熱愛生物學，就是對科學研究有點貢獻，造福人類。”

不忘初心

萬蕊雪的微信用得不頻繁，這幾乎是她的工作節奏所必然決定的，她的朋友圈不怎么更新，而個性簽名更是只有很簡單的四個字，“不忘初心”，連個標點符號都沒有。什么是她的初心？“探索生命的奧秘，做好科研，貢獻人類。”都是短句，字字鏗鏘。

在一次國際會議上，萬蕊雪分享了課題組的研究成果，一位白發蒼蒼的老爺爺走過來對她說：“Congratulations，Ruixue！（蕊雪，祝賀你！）”“這個爺爺的名字以前是只能在教科書上看見的！這種心情，你能理解吧？”她激動得用了一個問句。

2016年，萬蕊雪入選了全國僅5人的“未來女科學家計劃”，她將此視作莫大的鼓勵，但同時，她認為“這也是一種期待吧，我不能辜負這個期待”。

“對生命機理的研究，沒有終點，這就是科研的魅力。”萬蕊雪說這句話的時候，陽光從清華醫學樓的玻璃天窗中灑進來，正好灑在她的身上，把面龐和每一根發絲都照得閃亮。