陳勝建立張楚政權后，迅速作出戰略部署，兵分三路，向秦王朝發起全面進攻。

南路軍由鄧宗率領，劍指九江郡（今安徽、江西一帶）；北路軍由武臣、張耳、陳余統領，渡過黃河，攻打原魏國地區；而作為主力軍的西路軍，則肩負著直搗秦國心臟——關中的重任。西路軍又細分為三股力量，一路由吳廣帶領，目標是拿下通往關中的門戶滎陽（今河南省滎陽東北）；一路由宋留統率，計劃從南陽（今河南省南陽市）攻打武關，開辟另一條突入關中的通道；還有一路由周文率領，直逼咸陽。這個戰略部署堪稱精妙，三路大軍協同作戰，重點突破與偏師牽制相結合，若各路軍隊齊心協力，秦軍必將首尾難顧。

起初，起義軍勢如破竹，攻城略地，迅速占領了黃河南北的廣大地區。西路軍的吳廣一路攻至滎陽，然而，滎陽守將是秦丞相李斯之子、三川郡守李由。面對來勢洶洶的農民起義軍，李由不敢出戰，龜縮城中。吳廣一時難以攻克，雙方陷入僵持。不過，吳廣部下鄧說、伍逢等人卻攻占了滎陽附近的郟（今河南省郟縣）、許（今河南省許昌市東）等縣。

由于吳廣的軍隊牽制住了秦軍，周文率領的義軍得以順利穿過三川郡，繞過滎陽，突破函谷關。九月，周文軍攻到了距咸陽僅有百里的戲（今陜西省臨潼境內），此時隊伍已發展至車千乘、眾數十萬。與此同時，宋留率領的軍隊也正由南陽向武關挺進。起義軍形勢一片大好，秦王朝的統治搖搖欲墜。

然而，秦二世起初對起義軍極為輕視。有人報告起義消息，他竟將報告者關進監獄。直到得知陳勝占領陳地，才召集博士諸生商議對策。博士們主張發兵鎮壓，二世聽后不悅。叔孫通卻阿諛奉承道：“天下一統，無戰爭之虞，這些不過是竊賊，地方官抓捕即可，陛下不必憂慮。”二世大喜，賞賜叔孫通，還將說起義是造反的博士諸生逮捕下獄。而聰明的叔孫通早已看清形勢，隨后逃出咸陽，投奔起義軍。

當周文大軍攻到戲時，二世再也無法自欺欺人，急忙召集群臣商議。少府章邯建議釋放修筑驪山陵墓的刑徒，組成軍隊迎戰。二世采納建議，宣布大赦令，命章邯率領這支數十萬刑徒組成的軍隊迎擊周文。

章邯的軍隊成為秦王朝的生力軍。因為起義軍勢如破竹，是由于秦王朝失民心，地方軍隊多由農民組成，無心為秦賣命。而章邯的刑徒軍獲得解放，感恩戴德，作戰勇猛。此時，周文的軍隊孤軍深入，吳廣的軍隊還在滎陽與李由僵持，宋留的軍隊未進武關。更糟糕的是，武臣、張耳、陳余的軍隊攻入邯鄲后，武臣自立為趙王，不聽陳勝號令。陳勝無奈承認其趙王地位，要求他西進攻打咸陽增援周文，但武臣只顧擴展地盤，拒不執行。

周文雖曾在項燕軍中當過“視日”，卻缺乏統帥大軍與敵軍主力作戰的才能和經驗。面對章邯的生力軍，農民軍節節敗退。周文先退出函谷關，在曹陽（今河南省靈寶東北）固守，后又戰敗退到澠池（今河南省澠池縣西）。十一月，周文的軍隊在澠池被章邯擊潰，周文自刎而死。

周文軍隊潰敗后，吳廣的軍隊腹背受敵。部將田臧等人認為形勢嚴峻，打算分兵牽制滎陽秦軍，主力迎擊章邯。他們覺得吳廣驕橫且不懂軍事，于是殺死吳廣，并將首級獻給陳勝。陳勝無奈，封田臧為令尹、任上將。田臧命李歸留守滎陽，自己率主力與章邯在敖倉決戰，結果兵敗戰死。章邯乘勝進攻李歸軍，李歸等人戰敗而死。至此，西路軍兩支主力全部被消滅，章邯直撲起義軍中心——陳。

此時的北方，局勢也十分混亂。武臣自立為趙王后被部下殺死，張耳、陳余另立趙歇為趙王；原武臣部將韓廣攻下燕國故地后自立為燕王；陳勝部將周市攻下魏國故地后立魏舊貴族魏咎為魏王；齊國舊貴族田儋也乘機自立為齊王。他們各懷私心，既不聽陳勝號令，也不援救起義軍。

而陳勝本人，攻下陳稱王后，被勝利沖昏頭腦，驕奢淫逸，甚至殺了來看望他的老朋友。他重用親信，大失人心，加速了失敗的到來。章邯兵臨城下，陳勝派上柱國陳君蔡賜迎擊，張賀在城西策應，均戰敗被殺。十二月，陳被章邯軍攻克。陳勝撤退，經汝陰（今安徽省阜陽市）至下城父（今安徽省渦陽縣）時，被馬車夫莊賈殺害。這位秦末農民大起義的領袖，就此隕落，起義也暫時陷入低潮。

不過，陳勝的起義并未完全終結。他的近侍呂臣組織了蒼頭軍，在新陽（今安徽省界首縣北）重新舉起義旗，為陳勝報仇。不久攻下陳，殺死叛徒莊賈，仍以陳為起義中心，打著“張楚”的旗幟。后來秦軍再次攻陳，呂臣寡不敵眾，與英布起義軍會合，在青波（今河南省新蔡縣西南）擊敗秦軍，第二次奪回陳。最后，這支義軍與項梁的義軍會合，繼續反秦斗爭。

宋留率領的軍隊，尚未到達武關就得知陳勝犧牲的消息，此時秦軍收復南陽，他們退路被切斷。宋留率眾向新蔡撤退，最終投降秦軍。但秦王朝并未饒恕他，將他押解至咸陽，施以車裂之刑。

陳勝起義從興起到失敗僅歷經6個月，但這6個月卻從根本上動搖了秦王朝的統治。他的首創之功不可磨滅，司馬遷編寫《史記》時，將他歸入《世家》，與諸侯王同等對待。陳勝失敗的主要原因在于個人素質不足。他攻下陳后稱王作威作福，對全局形勢認識不清，無法約束內部將領，導致起義軍分裂。他派出大軍遠征，自己卻無主力軍隊，放棄了對全局的指揮權。若他能掌控軍隊指揮權，親率大軍，或許能避免全線崩潰。可惜歷史沒有如果，陳勝未能完成反秦大業，歷史的重任就此落在了項梁的肩上。