第四節(jié)　“生生不息”——遺傳

在日常生活中，處處可見遺傳現(xiàn)象。遺傳是生物界的普遍現(xiàn)象，是指親代表達(dá)相應(yīng)性狀的基因通過(guò)無(wú)性繁殖或有性繁殖傳遞給后代，從而使后代獲得其親代遺傳信息的現(xiàn)象。好比人類，父母的基因會(huì)傳遞給子女。當(dāng)嬰兒出生或長(zhǎng)大時(shí)，人們常常談?wù)撈湎窀赣H還是像母親，這里所說(shuō)的主要指臉型。然而不僅是臉型，身高、膚色都與遺傳有關(guān)，甚至很多疾病也是遺傳導(dǎo)致的“基因病”。那么遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？什么是“遺傳病”？遺傳學(xué)技術(shù)在當(dāng)代社會(huì)又有哪些應(yīng)用？下面我們逐一討論。

一、破解“遺傳密碼”

染色體是細(xì)胞核中載有遺傳信息（基因）的物質(zhì)，在顯微鏡下呈圓柱狀或桿狀，主要由脫氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid，DNA）和蛋白質(zhì)組成，在細(xì)胞發(fā)生有絲分裂時(shí)期容易被堿性染料（例如龍膽紫和醋酸洋紅）著色，因此而得名；DNA是一種長(zhǎng)鏈聚合物，組成單位為4種脫氧核糖核苷酸，是一種雙鏈結(jié)構(gòu)的大分子聚合物。帶有遺傳信息的DNA片段稱為基因，基因的發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的歷程，通過(guò)眾多科學(xué)家的努力探索，一步一步為我們揭開了人類遺傳的神秘面紗。

基因的發(fā)現(xiàn)，是從一個(gè)假設(shè)開始的。它最初是為了解釋客觀現(xiàn)象而提出的，經(jīng)過(guò)一個(gè)多世紀(jì)的探索，不但這一假設(shè)“因子”的客觀性得到了實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，它的結(jié)構(gòu)及其在生命體中的作用也日益清楚。從1865年Mendel發(fā)表的《植物雜交實(shí)驗(yàn)》到1953年James Watson和Francis Crick提出了DNA分子雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，經(jīng)過(guò)了近一百年的時(shí)間，人們才認(rèn)識(shí)到基因是具有特定“遺傳效應(yīng)”的DNA片段，它決定細(xì)胞內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)（包括酶分子）等的合成，從而決定生物的遺傳性狀。在整個(gè)生物界中，人類及絕大部分生物的遺傳物質(zhì)都是DNA，但某些病毒的遺傳物質(zhì)是RNA，如艾滋病病毒、丙型肝炎病毒及新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）等。

二、“先天不足”——遺傳性疾病

基因的結(jié)構(gòu)或表達(dá)調(diào)控異常可導(dǎo)致遺傳病的發(fā)生。按照經(jīng)典的概念，遺傳病或遺傳性疾病的發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，并通過(guò)這種遺傳基礎(chǔ)，按一定的方式傳于后代發(fā)育形成的疾病。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，遺傳病的概念有所擴(kuò)大。遺傳因素不僅僅是一些疾病的單一病因，也與環(huán)境因素一起在疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起關(guān)鍵作用。

人類遺傳病種類繁多，目前臨床上按照疾病的遺傳方式，主要分為單基因遺傳病、多基因遺傳病和染色體病三類。單基因遺傳病是一對(duì)等位基因控制而發(fā)生的疾病。常見的單基因遺傳病有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、血友病A、苯丙酮尿癥等。多基因遺傳病是由兩對(duì)或兩對(duì)以上的基因突變而導(dǎo)致的一類遺傳性疾病，它通常是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用決定，原發(fā)性高血壓、糖尿病、唇腭裂以及很多先天性心臟病、神經(jīng)管缺陷等都屬于多基因遺傳病。染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的疾病，常見的染色體病有唐氏綜合征，也就是21-三體綜合征。下面分別舉例說(shuō)明其發(fā)病機(jī)制、給人們生活帶來(lái)的影響及如何防治。

1.蠶豆病

蠶豆病是葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）遺傳性缺陷引起的一組溶血性疾病之一。G-6-PD缺乏癥所致溶血性疾病還包括藥物性溶血、新生兒黃疸等。這些患者的紅細(xì)胞膜上缺少G-6-PD。這組疾病表現(xiàn)為食用蠶豆或蠶豆相關(guān)制品以及存在其他病因時(shí)，會(huì)出現(xiàn)頭暈、乏力、厭食、惡心、嘔吐、黃疸、血尿等急性溶血癥狀。

這種病與吃蠶豆的量或服用藥物劑量無(wú)關(guān)，一旦接觸就可能發(fā)生急性溶血性貧血。蠶豆病的患兒首次接觸蠶豆或蠶豆制品可能會(huì)觸發(fā)溶血機(jī)制，往往進(jìn)展迅速。多在接觸24 ～ 48小時(shí)內(nèi)發(fā)病，最短2小時(shí)內(nèi)，最長(zhǎng)可9天。早期表現(xiàn)頭暈、乏力、嘔吐、腹痛、腹瀉、口唇蒼白等急性貧血表現(xiàn)，繼而出現(xiàn)全身黃疸、腰痛、發(fā)熱，尿液顏色變深，呈濃茶色、醬油尿。查體可有肝脾腫大，肝功能異常。嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為昏迷、急性腎衰竭、休克甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭等。若沒(méi)有及時(shí)救治，可威脅患兒生命。

蠶豆病的治療主要還是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。治療上主要是予以吸氧、補(bǔ)液、堿化尿液等對(duì)癥支持治療。溶血嚴(yán)重時(shí)可能要予以輸血、透析治療。

該病重在預(yù)防。如果出生時(shí)就給新生兒做了G-6-PD檢查，在生活中就可以避免蠶豆病或相關(guān)藥物引發(fā)溶血的發(fā)生。目前很多醫(yī)院都可以做優(yōu)生優(yōu)育的檢查。并且G-6-PD缺乏不僅僅會(huì)導(dǎo)致蠶豆病，還可能在新生兒時(shí)期表現(xiàn)為新生兒黃疸，還可能在孩子成長(zhǎng)過(guò)程中因感染或藥物誘發(fā)溶血。因此，開展新生兒篩查、婚前檢查和產(chǎn)前檢查是很有必要的。及早發(fā)現(xiàn)有G-6-PD缺乏的孩子，給予相關(guān)的指導(dǎo)，避免在患兒成長(zhǎng)過(guò)程中走彎路，釀成不可挽回的悲劇。

2.唇腭裂

唇腭裂是由遺傳因素與環(huán)境因素共同引起的多基因遺傳病，是一種先天性口腔頜面部的發(fā)育畸形，可以表現(xiàn)為單獨(dú)的唇裂（俗稱兔唇）或腭裂（俗稱狼咽），還可表現(xiàn)為唇裂合并腭裂。正常情況下，在胎兒發(fā)育的早期階段，嘴唇和上顎會(huì)存在裂口，這種裂口會(huì)在6 ～ 11周內(nèi)融合，從而形成完整的嘴唇和口腔。但當(dāng)裂口不能正常融合時(shí)，就會(huì)形成不同程度的唇腭裂。

唇腭裂是由遺傳與環(huán)境因素共同決定的。如果家族中有人曾發(fā)生過(guò)唇裂，則嬰兒發(fā)生唇裂的概率增大。此外，也與母親孕初期的身體狀況、飲食、服用的某些藥物以及接觸的病毒及化學(xué)物質(zhì)有關(guān)。典型表現(xiàn)為患兒的上唇部或上顎存在裂口。因唇裂的解剖結(jié)構(gòu)異常可導(dǎo)致部分唇功能喪失，如吸吮、發(fā)音以及咀嚼等功能障礙。新生兒如有唇裂存在，則會(huì)因吸吮功能障礙導(dǎo)致無(wú)法完全正常吸奶，易嗆咳、吸奶費(fèi)力、吸入空氣較多胃腸不適等。因營(yíng)養(yǎng)攝入不足，往往會(huì)影響生長(zhǎng)發(fā)育。腭裂患者在臨床檢查中最有特征性的表現(xiàn)為腭裂語(yǔ)音（元音不響亮且?guī)в袧庵氐谋且簟⑤o音很不清晰且軟弱）。

大多數(shù)的唇裂在孕期通過(guò)超聲檢查可以被發(fā)現(xiàn)，但腭裂或小的裂口只有出生后才能被發(fā)現(xiàn)。通常情況下，出生的初次常規(guī)查體就可以發(fā)現(xiàn)唇腭裂。一些隱蔽的裂口，只有出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時(shí)才可被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)孩子嘴唇或上顎存在裂口，應(yīng)盡快治療。唇腭裂的治療是一長(zhǎng)期過(guò)程，十分復(fù)雜，涉及外觀整形修復(fù)、生理功能恢復(fù)、心理健康輔導(dǎo)等諸多方面。

3.唐氏綜合征

唐氏綜合征，又稱21-三體綜合征、先天愚型，是由于21號(hào)染色體異常導(dǎo)致的染色體病，主要是由于父親或母親的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂形成精子或卵子時(shí)，或受精卵在有絲分裂時(shí)，21號(hào)染色體發(fā)生不分離，造成胚胎體細(xì)胞內(nèi)多一條21號(hào)染色體。

唐氏綜合征在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/1 000 ～ 1/600。孕婦年齡越大，患病風(fēng)險(xiǎn)則越高。當(dāng)母親年齡大于35歲，發(fā)病率明顯上升。唐氏綜合征根據(jù)患者的染色體核型組成不同，將唐氏綜合征分為三種遺傳學(xué)類型：標(biāo)準(zhǔn)型、易位型、嵌合型。患者主要表現(xiàn)為智力落后、特殊面容和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。智力落后是該病最突出和嚴(yán)重的表現(xiàn)。患兒有明顯的特殊面容伴表情呆滯，表現(xiàn)為眼裂小、眼距寬、眼睛上斜；面部扁平、鼻梁低平、外耳小；常張口伸舌、流涎多；頭小而圓、頸部短而寬；可伴有先天性心臟病，胃腸道、眼部等多種畸形。

本病目前尚無(wú)有效的預(yù)防方法，最好的手段是在產(chǎn)前及時(shí)終止妊娠。孕前做好遺傳咨詢很重要。因?yàn)樵袐D年齡越大，胎兒罹患本病的概率越高，盡量做到優(yōu)生優(yōu)育。注意產(chǎn)前篩查，包括在孕早期或者中期進(jìn)行篩查，通過(guò)測(cè)定孕婦血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、甲胎蛋白（AFP）、游離雌三醇（FE3），結(jié)合孕婦年齡，計(jì)算其疾病的危險(xiǎn)度；通過(guò)超聲測(cè)胎兒頸項(xiàng)透明層厚度篩查患病風(fēng)險(xiǎn)；以及通過(guò)對(duì)高危孕婦做羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞的染色體檢查進(jìn)行確診。此外育齡女性妊娠前后應(yīng)避免接受較大劑量射線照射，不隨便服用化學(xué)藥物，預(yù)防病毒感染。

三、讓“遺傳”服務(wù)于人類健康

20世紀(jì)，遺傳學(xué)的發(fā)展舉世矚目。基因概念及其理論的建立，打開了人類了解生命并控制生命的窗口。諾貝爾獎(jiǎng)極其關(guān)注這一領(lǐng)域的探索，100年內(nèi)對(duì)遺傳學(xué)共頒獎(jiǎng)18次。隨著遺傳學(xué)的發(fā)展，遺傳學(xué)技術(shù)在當(dāng)代社會(huì)中的應(yīng)用也越來(lái)越受到關(guān)注。以下舉幾個(gè)大家熟悉的例子。

1.生命科學(xué)的“登月計(jì)劃”

由于基因?qū)θ祟愡M(jìn)化、發(fā)育以及疾病的發(fā)生發(fā)展、診斷治療等方面的決定性影響，人類迫切需要像了解自己的生理解剖一樣，了解自身基因的結(jié)構(gòu)與功能，人類基因組計(jì)劃應(yīng)運(yùn)而生。

人類基因組計(jì)劃是一項(xiàng)國(guó)際科學(xué)研究項(xiàng)目，其目標(biāo)是確定構(gòu)成人類DNA的堿基對(duì)，并從結(jié)構(gòu)和功能角度對(duì)人類基因組的所有基因進(jìn)行識(shí)別、繪制和測(cè)序。該項(xiàng)目于1990年正式啟動(dòng)，截至2005年，人類基因組計(jì)劃的測(cè)序工作已經(jīng)基本完成。大多數(shù)政府資助的測(cè)序是在美國(guó)、英國(guó)、日本、法國(guó)、德國(guó)、印度和中國(guó)的20所大學(xué)和研究中心進(jìn)行的。人類基因組計(jì)劃、曼哈頓原子彈計(jì)劃和阿波羅登月計(jì)劃并稱為三大科學(xué)計(jì)劃。人類基因組計(jì)劃被譽(yù)為生命科學(xué)的“登月計(jì)劃”。人類基因組計(jì)劃是一項(xiàng)大規(guī)模、跨國(guó)、跨學(xué)科的科學(xué)探索項(xiàng)目，開創(chuàng)了生命科學(xué)領(lǐng)域重大項(xiàng)目國(guó)際合作的先河。

2.親子鑒定

我們都聽說(shuō)過(guò)封建社會(huì)有“滴血認(rèn)親”方法。雖然這種方法沒(méi)有任何的科學(xué)依據(jù)，但它體現(xiàn)了封建社會(huì)樸素的“遺傳學(xué)思想”。在當(dāng)代，我們有了系統(tǒng)的遺傳學(xué)理論知識(shí)與技術(shù)，可以更加科學(xué)地開展親子鑒定技術(shù)。親子鑒定，即利用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)的理論與方法，通過(guò)對(duì)親代與子代的遺傳特征的分析，判斷父母與子女是否為親子關(guān)系。目前的親子鑒定主要是DNA鑒定，從血液、口腔黏膜細(xì)胞、毛發(fā)、指甲等生物樣品中提取DNA，通過(guò)DNA的分析來(lái)判斷親子關(guān)系。人類有23對(duì)（46條）染色體，同一對(duì)染色體相同位置上控制同一性狀不同形態(tài)的基因稱為等位基因，一般一個(gè)來(lái)自父親，另外一個(gè)來(lái)自母親。如果檢測(cè)到染色體某個(gè)位點(diǎn)的等位基因，一個(gè)與母親相同，另外一個(gè)與父親不同，那么就存在疑問(wèn)了。DNA鑒定就是通過(guò)對(duì)十幾個(gè)甚至更多位點(diǎn)的等位基因進(jìn)行鑒定，來(lái)確定親子關(guān)系。DNA鑒定排除親子關(guān)系的準(zhǔn)確率接近百分之百，肯定親子關(guān)系的準(zhǔn)確率也可達(dá)到99.99%。DNA親子鑒定主要用于戶口申報(bào)時(shí)的親生血緣關(guān)系鑒定、財(cái)產(chǎn)繼承時(shí)的親生血緣關(guān)系鑒定、拐賣兒童案中的身份鑒定、嬰兒抱錯(cuò)案的身份鑒定。刑事案件中，利用案發(fā)現(xiàn)場(chǎng)嫌疑人留下的血跡等生物證據(jù)進(jìn)行DNA鑒定，可以鎖定罪犯。

3.試管嬰兒

1978年7月25日，世界上第一個(gè)試管嬰兒路易斯·布朗在英國(guó)誕生。英國(guó)生理學(xué)家羅伯特·杰弗里·愛德華茲因其在體外受精技術(shù)發(fā)展方面的卓越成就而獲得2010年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他的貢獻(xiàn)使治療不孕不育癥成為可能，全球超過(guò)10%的夫婦因此獲益。

試管嬰兒是不是在試管中長(zhǎng)大的？事實(shí)并非如此。試管嬰兒是采用體外受精技術(shù)，使精子與卵子在體外結(jié)合成為受精卵，發(fā)育成早期胚胎后移植到母體子宮中，直至發(fā)育分娩出嬰兒。受精卵在試管中的時(shí)間只有幾天，試管嬰兒只是個(gè)形象的說(shuō)法。目前試管嬰兒技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代。第一代試管嬰兒技術(shù)主要是為了解決女性不孕的問(wèn)題。很多女性因?yàn)檩斅压苷尺B、子宮內(nèi)膜異位癥或者盆腔炎導(dǎo)致的盆腔嚴(yán)重粘連等原因，無(wú)法自然受孕。這時(shí)候就需要通過(guò)第一代試管嬰兒技術(shù)從母體卵巢中取出卵子，在體外人工控制的環(huán)境下與正常精子結(jié)合成受精卵，再將胚胎移植入母體子宮中達(dá)到妊娠的目的。第二代試管嬰兒也叫做卵泡漿內(nèi)單精子注射技術(shù)，主要是為了解決男性不育癥而發(fā)展的技術(shù)。該技術(shù)用于對(duì)重度少精弱精以及需睪丸取精的男性不育癥患者的治療，具有里程碑的意義。簡(jiǎn)而言之，就是挑選活力好的單個(gè)精子直接通過(guò)一定的技術(shù)手段，注射進(jìn)卵母細(xì)胞胞漿中形成受精卵。第二代試管嬰兒技術(shù)大大提高了試管嬰兒的成功率，也擴(kuò)大了試管嬰兒的適應(yīng)證。第三代技術(shù)叫做植入前遺傳學(xué)診斷，在前兩代試管嬰兒技術(shù)的基礎(chǔ)上，胚胎植入母體子宮前，按照遺傳學(xué)原理對(duì)胚胎進(jìn)行診斷，挑選出最符合優(yōu)生條件的胚胎植入母體子宮。人類很多遺傳病可以通過(guò)第三代試管嬰兒技術(shù)避免遺傳給后代，如唐氏綜合征、地中海貧血等。

4.基因療法

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2019年5月24日首次批準(zhǔn)將Zolgensma用于治療2歲以下脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）的基因療法。SMA是一種由脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化引起的神經(jīng)肌肉性疾病。這種疾病由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存基因（SMN1）基因純合缺失引起，患者常在1歲內(nèi)發(fā)病，出現(xiàn)肌肉無(wú)力和萎縮癥狀，多數(shù)會(huì)在嬰幼兒期因呼吸衰竭死亡。

SMN1基因編碼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（SMN蛋白）對(duì)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活與功能維持至關(guān)重要。我們大腦和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元控制整個(gè)身體的肌肉運(yùn)動(dòng)。如果沒(méi)有足夠多的功能性SMN蛋白，那么運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元就會(huì)衰老死亡，嚴(yán)重時(shí)可致肌無(wú)力，使患兒無(wú)法正常抬頭、吞咽和呼吸。Zolgensma是一種基因療法，該產(chǎn)品利用腺相關(guān)病毒（adeno - associated virus，AAV）載體把SMN基因的全功能拷貝遞送到患兒的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞中，補(bǔ)充細(xì)胞中缺失的SMN蛋白，改善肌肉的運(yùn)動(dòng)與功能，達(dá)到治療疾病的目的。Zolgensma只需注射一次，便可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解甚至治愈。開發(fā)該療法的瑞士諾華公司對(duì)其標(biāo)價(jià)212.5萬(wàn)美元，被諸多媒體稱為“史上最貴”療法。

截至目前，全球已獲批3款SMA的基因療法，分別是渤健生物公司的諾西那生鈉注射液（Spinraza）、羅氏公司的利司撲蘭口服溶液用散（Evrysdi）和諾華公司的Zolgensma。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的僅有諾西那生鈉注射液和利司撲蘭口服溶液用散。2022年1月，諾西那生鈉注射液被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，從70萬(wàn)元一針降至3.3萬(wàn)元一針，讓SMA患者從“有藥可用”變成“有藥可保”。2023年1月，國(guó)家醫(yī)保部門通過(guò)談判，將首個(gè)在中國(guó)獲批治療SMA的口服藥物利司撲蘭口服溶液的價(jià)格從63 800元降至3 780元。相關(guān)藥物的廣泛應(yīng)用可使更多患者得到治療機(jī)會(huì)。Zolgensma目前已進(jìn)入國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)階段，但并未獲批上市。

5.多莉羊的命運(yùn)

多莉羊是利用克隆技術(shù)誕生的小羊。克隆是英文“clone”或“cloning”的音譯，克隆技術(shù)是指生物體通過(guò)無(wú)性繁殖方式，生成與原始個(gè)體基因型完全相同的個(gè)體或者種群的技術(shù)。我們都知道哺乳動(dòng)物只能通過(guò)有性生殖的方式繁衍后代，多莉羊的誕生在當(dāng)時(shí)引起了極大的轟動(dòng)。多莉羊是科學(xué)家通過(guò)將6歲母羊的乳腺細(xì)胞與未受精的卵細(xì)胞通過(guò)電流融合，融合細(xì)胞在試管中不斷分裂形成胚胎。當(dāng)胚胎發(fā)育至一定時(shí)期，將其植入代孕母羊的子宮內(nèi)，最終成功分娩。克隆羊多莉的成功誕生是人類在遺傳學(xué)領(lǐng)域的重大突破，多莉羊也被媒體譽(yù)為“世界上最著名的動(dòng)物”。但好景不長(zhǎng)，多莉羊在6歲多時(shí)因肺病與關(guān)節(jié)炎被實(shí)施了安樂(lè)死。一般綿羊的壽命為12年左右，也就是說(shuō)多莉羊在青壯年時(shí)期就多病纏身，背后的原因是什么呢？

科學(xué)家對(duì)此研究了多年，一種說(shuō)法認(rèn)為多莉羊的年齡應(yīng)該從母體的年齡算起，因?yàn)槟阁w已經(jīng)有6歲了，那么多莉羊去世時(shí)也就是12歲左右，這符合一般綿羊的壽命；另一種說(shuō)法認(rèn)為，克隆過(guò)程中存在這樣那樣的技術(shù)問(wèn)題。任何技術(shù)問(wèn)題都可能導(dǎo)致多莉羊出生后基因組不穩(wěn)定，對(duì)疾病易感，甚至是早衰。具體哪種說(shuō)法更加科學(xué)合理，目前尚無(wú)定論。

相信隨著遺傳學(xué)的發(fā)展，會(huì)有更多的新技術(shù)應(yīng)用于疾病的診斷治療，服務(wù)社會(huì)，造福人類。