阿塔華爾帕臨死之前，曾詛咒皮薩羅不得好死，皮薩羅對此不屑一顧。隨著印加文明的隕落，厄運還是降臨到了皮薩羅身上。雖然他幫西班牙帝國立下了大功，但他并不是西班牙帝國的最高統治者——就像當初哥倫布發現新大陸，卻仍然會遭到誹謗一樣，皮薩羅注定不會有好下場。更何況，哥倫布的形象非常正面，只需略微打壓；而皮薩羅更像一個見不得光的劊子手，最好做完自己的事情就消失。

“狡兔死，走狗烹”的戲碼，在歐洲歷史上也不足為奇。由于皮薩羅在印加獲得的財富太多，且本人抽成太高，導致查理五世不滿。從最高統治者的角度考慮，除掉皮薩羅才是對帝國最佳的選擇。于是，查理五世略施小計，就讓皮薩羅的朋友、伙伴兼得力干將阿爾馬格羅與其反目成仇。

隨后，阿爾馬格羅背叛了皮薩羅，皮薩羅用殘忍的手段殺了阿爾馬格羅。但阿爾馬格羅的兒子又找到了一個機會，并于1541年6月26日帶領叛軍攻入了皮薩羅所住的宮殿。年邁的皮薩羅奮起戰斗，殺死了兩名襲擊者，并用劍刺穿了第三人。但他隨后就被刺中咽喉，跌倒在地，又被連刺幾刀——在憤怒、痛苦與不甘中，皮薩羅結束了他罪惡的一生。

諷刺的是，據說皮薩羅死前還在用自己的血在地板上畫十字架，向上帝求援——如果上帝真的存在，也只會把皮薩羅這種角色安排到地獄吧。或許皮薩羅死到臨頭才終于明白，自己雖然能決定很多印第安人的生死，但也只是查理五世手下的一條獵狗，打獵結束之后隨時可能被宰殺。

皮薩羅雖死，西班牙帝國還在繼續壯大。在屠刀、病毒與神父的開路之下，西班牙帝國在美洲獲取了三個層面的巨大收益。

第一個層面是土地收益：西班牙獲得了大量殖民地。

從1535年開始，西班牙便為管理美洲殖民地而建立了四大總督區：新西班牙總督區（首府墨西哥城）；秘魯總督區（首府利馬），管轄整個西屬南美；新格拉納達總督區（首府波哥大）；拉普拉塔總督區（首府布宜諾斯艾利斯）。

巔峰期的西班牙帝國，在美洲的殖民地從北美的加利福尼亞到中美洲的加勒比海，再到南美洲的布宜諾斯艾利斯，縱貫整個美洲大陸。

第二個層面是物質收益：西班牙帝國通過海外殖民掠奪了大量金銀。

在西班牙殖民美洲期間，墨西哥與秘魯等地相繼發現了金礦和銀礦。16世紀末期，白銀的開采量多于黃金，而秘魯的白銀產量幾乎占殖民地出口量的三分之二。依靠這些美洲的金銀財寶，西班牙帝國一躍成為當時歐洲最富有的國家。當時歐洲國家與東方國家處在正常貿易中，黃金和白銀大幅流出——主要用于購買香料、絲綢、瓷器等，可以說是苦不堪言。但西班牙通過殖民掠奪，彌補了自己國家的貿易虧空。

第三個層面是貿易收益。

由于西班牙殖民者的屠刀和病毒的殺傷力太強，美洲的印第安人數量大幅減少。西班牙人為了開發殖民地的資源——貴金屬、蔗糖、棉花、煙草、咖啡、燃料等，開始從非洲販賣奴隸以從事種植和開采，導致非洲人開始了長達幾個世紀的悲慘生活。

西班牙用自己的農作物和家畜，以不等價的方式換回殖民地的資源。而這一切商品的運輸和貿易，全部由西班牙帝國壟斷，其中所產生的巨大利潤讓西班牙帝國逼近世界巔峰。

在查理五世的統治下，西班牙帝國蒸蒸日上。如果用一句話來概括，那便是查理五世統治下的西班牙帝國把大航海模式推向了極致，分到了大航海時代最大的一塊蛋糕。然而在查理五世之后，巔峰期的西班牙帝國僅在短短的半世紀內，便出現三次財政破產。為什么會這樣？

究其原因，西班牙帝國并非現代意義上的國家，其運作方式和價值觀都極為扭曲，因此在走向巔峰的途中，也埋下了衰落的伏筆。