3.2 “熬夜肌”的產生

盡管我們的生物鐘以24個小時為周期運作，但它還是會受到其他外部因素的干擾。

可以將下丘腦視交叉上核（SCN）比喻成一個平靜的湖面，而溫度、光線、飲食習慣、睡眠習慣、激素變化等內在和外在因素則如同河岸邊的小石頭，當我們丟入石子時，湖水會產生漣漪，這些漣漪將影響下丘腦這個中樞生物鐘的運行，表現為其信號輸出內容的改變，從而影響外周生物鐘。

我們將所有能干擾生物鐘的外部因素統稱為授時因子，而熬夜則是最主要的授時因子之一，熬夜會影響晝夜節律和內穩態平衡，從而導致一系列皮膚問題，形成“熬夜肌”。

3.2.1 熬夜導致晝夜節律紊亂

如前文所述，在正常情況下，當夜晚降臨時，大腦中樞生物鐘會接收到外界光照變化，通過神經系統和內分泌系統釋放促進睡眠相關激素——褪黑素，告訴機體“天黑了，該睡覺了”，從而調節中樞生物鐘與外部環境同步化，達到“日落而息”，褪黑素的分泌在晚間中段時間（凌晨1點—3點）達到峰值，在晚間后段時間逐漸減少。

熬夜則是在夜晚本該進入睡眠休息的時間，人體被迫接收了大量的人造光源污染，大量的藍光刺激中樞生物鐘，并向松果體發送抑制褪黑素分泌的信號，從而影響睡眠的過程（圖3-6）。同時，睡眠時間的縮短、睡眠質量的降低等作息紊亂會反饋性地對中樞生物鐘及外周生物鐘進行調控，影響時鐘基因的表達。

因此，單純地從入睡時間來看，可能你只是從晚上11點變成1點入睡，往后延遲了2個小時入睡而已，但在生物學上來說，是你的睡眠-覺醒過程向后發生了推移，由此會引起一系列時鐘基因的表達。

以晚間基因BMAL1為例，如圖3-7所示：正常情況下，BMAL1基因在黑夜中的表達是逐步上升的，直至達到峰值；然而，如果你突然晚了2個小時睡覺，生物鐘感受到了藍光的刺激后誤以為天還沒黑，從而相應地推遲了BMAL1基因表達量上升的時間，即生物鐘的相位改變，同時，對熬夜者來說，尤其是長時間暴露在藍光環境下，BMAL1的表達量會減少，即生物鐘的振幅下降。這種基因表達量和表達時間的變化就意味著節律被打亂了。

3.2.2 熬夜導致內穩態系統紊亂

熬夜除了會導致晝夜節律紊亂外，也會導致內穩態系統的紊亂。

熬夜對內穩態的擾亂是通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸實現的。HPA軸是神經內分泌系統的重要部分，參與控制應激反應，并調節很多機體活動，是一個直接作用和反饋互動的復雜機制。

如圖3-8所示：正常情況下，下丘腦神經元分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）。CRH被輸送到垂體，在那里它與CRH受體1型（CRH-R1）結合，并促進垂體前葉的阿黑皮素原（POMC）肽的合成。在前激素轉化酶（PC1或PC2）作用下，POMC被加工為不同的POMC衍生的神經肽激素，如促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、α-黑素細胞刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）、β-內啡肽（β-endorphin）。反過來，ACTH通過血流到達腎上腺皮質外層，與MC2受體（MC2-R）結合，并刺激糖皮質激素（GC）的產生，包括皮質醇和皮質酮。皮質醇是人體主要的應激激素，調節多種應激反應，也影響著皮膚的狀態。

皮膚同樣擁有自己的HPA軸，它不僅在皮膚內部相互作用，還通過體液和神經沖動傳遞與神經內分泌系統進行交互呼應。

HPA軸分泌的激素在不受干擾的條件下遵循晝夜節律的釋放模式。以糖皮質激素中的皮質醇為例，其分泌有晝夜節律性，午夜時水平最低，清晨時水平最高，這一節律性分泌由中樞神經中樞生物鐘接收光信號后整合信息并傳遞給下丘腦室旁核，與HPA軸共同維持著糖皮質激素的節律性釋放（圖3-9）。同時，位于腎上腺的外周生物鐘和HPA軸的其他組分也有利于皮質醇的節律性分泌。然而，當機體受到熬夜等外部壓力而發生改變時，HPA軸的活性會增強，導致內分泌紊亂，激素分泌增加。這進一步影響了正常的皮膚功能和內穩態平衡。

除了皮質醇外，常見的HPA軸內分泌激素還有促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質激素（ACTH），表3-1為這些內分泌激素在皮膚細胞中的分布及其對皮膚功能的影響。

3.2.3 熬夜肌膚問題

皮膚作為人體的器官，直接與外界環境接觸，具有多種重要功能，包括屏障、吸收、感覺、體溫調節、物質代謝、分泌和排泄、免疫等，對于維持體內環境的穩定至關重要。

人類的皮膚主要是由表皮、真皮和皮下組織3層組成。早在2000年，Zanello等通過研究在培養的角質形成細胞、黑色素細胞和成纖維細胞的mRNA和蛋白水平，證實了CLOCK和PER1的表達，首次報道人類皮膚可能受晝夜節律的遺傳成分控制。Sp?rl等通過對人類表皮中的晝夜節律基因表達進行全基因組微陣列分析，進一步證實了表皮受晝夜節律調控這一結論。

實際上，晝夜節律機制在皮膚的各個細胞類型中都有觀察到。晝夜節律機制可調節許多皮膚生理過程，包括免疫、細胞增殖、代謝和DNA損傷修復等。而熬夜可能會對晝夜節律造成一定的破壞，導致表皮屏障功能受損、皮脂分泌增加等皮膚問題的出現。

● 表皮屏障功能受損

長期熬夜會導致皮膚失水率增加和角質層水合作用降低。科學研究表明，基底表皮細胞中的水通道蛋白3（AQP3）受到生物節律調控，科學家通過對人角質形成細胞（HaCat）的研究發現，AQP3的表達受到CLOCK/BMAL1異源二聚體的調控，進一步證明了時鐘基因參與了依賴于時間的皮膚水合作用。因此，長期熬夜會干擾皮膚的生物節律調控，導致AQP3的表達受到影響，進而影響皮膚的水合作用。結果可能表現為皮膚失水，變得干燥和粗糙。

● 痤瘡增多和皮脂分泌增加

痤瘡嚴重程度與激素水平顯著相關。其中，激素如CRH、ACTH等的釋放會導致雄激素分泌增強，從而促進皮脂腺增殖和分化，同時，皮脂腺導管口異常角化和脂質分泌增強也是影響痤瘡的重要因素。

● 傷口/屏障修復減慢

以節律基因BMAL1為例，來自美國加州大學歐文分校的Mikhail Geyfman教授團隊研究指出，BMAL1的缺失會導致皮膚角質層表皮自我更新效率低下，角化細胞分化減少，從而影響皮膚屏障功能。

● 自由基增多

來自美國威斯康星大學的Peiling Wang博士團隊研究顯示，節律基因BMAL1在白天自由基水平較高時控制細胞分裂的數量，并在細胞分裂高峰期抑制自由基氧化，從而保護細胞DNA，如果BMAL1的表達量減少，可能加速皮膚細胞的損傷。

BMAL1的缺失會導致活性氧（ROS）和超氧化物歧化酶（SOD）的累積。研究還發現BMAL1的缺失與活性氧物種調節因子1（ROMO1）的積累有關。ROMO1是一種負責誘導細胞內活性氧（ROS）產生的蛋白質。總的來說，這項研究指出BMAL1在皮膚中是ROMO1和氧化應激的關鍵調節因子。

● 誘發皮膚炎癥

藍光會影響時鐘基因PER1的表達而擾亂晝夜節律，造成DNA的損傷增加，并且導致炎癥因子（IL-1α、IL-6、IL-8和TNF-α）增加。科學家通過將皮膚模型暴露于強度逐漸增加的藍光環境中，根據產生的炎癥介質進一步評估藍光造成的損傷。炎癥介質會隨著暴露于藍光的時間的延長而逐漸增加，證明藍光不僅通過降低PER1來中止肌膚夜間天然修復機制，還會導致更多的細胞內損傷。

● 引起DNA損傷

藍光不僅會引起PER基因的變化，還會上調CRY基因的表達，衰老本身會導致大多數器官和組織的氧化應激增加，所以生物節律紊亂會導致皮膚加速衰老。

研究顯示，藍光照射后會導致細胞PER1分泌量降低，并且導致ROS的積累、DNA損傷及炎癥的加劇。

同時，膠原蛋白的合成、分泌和降解都依賴于生物節律，因此生物節律紊亂會導致皮膚彈性和強度降低。

● 膚色暗沉

毛囊（HF）中的BMAL1或PER1可增加HF黑色素含量，進而導致膚色變黑。通過敲低BMAL1基因，可降低PER1的轉錄，而PER1沉默則可誘導黑色素形成的主要調控因子MITF的磷酸化，從而在體內和體外刺激人類黑色素形成和黑色素細胞活性。

因此，當熬夜打亂了晝夜節律后，從分子層面來看，會導致DNA損傷和皮膚細胞受損。這反映到皮膚表觀上就表現為干燥、暗沉、炎癥、痤瘡等多種大家能感知的問題。要更好地解決這些肌膚問題，除了針對表觀問題，我們還需要從其根源入手。