3.1 皮膚生物鐘

在現實中，我們都熟悉鐘表的功能，即指引我們按時進行各項活動。而與之類似的，生物體內也存在著一種無形的“時鐘”——生物鐘。生物鐘就像我們身體內的指揮官，準確地告訴不同部位，什么時候該做什么事情。而在皮膚中，也有著獨立的“時鐘”，即皮膚生物鐘（圖3-1）。

3.1.1 生物鐘的運行方式

生物鐘的運行是隨著外界日照的變化來調控身體的各項機能，因此它的運行模式可簡要概括為三個步驟：

第一步，接收日光信號。這一步由我們的視網膜負責，外界的視覺信息會在視網膜內發生光信號轉化，并轉化為可以被大腦接收的神經信號。

第二步，大腦分析并解讀光源信號。在下丘腦（即在大腦皮質下調節內臟活動和內分泌活動的高級神經中樞），我們可以找到生物鐘的信息解讀中心，它位于下丘腦視交叉上核（SCN）的神經中樞。這個中心負責整合并分析各種外界輸入的信號，其中就包括來自光源的信號。

第三步，大腦的中樞生物鐘輸出光源解讀內容，并傳遞至各組織器官。當信息被充分解讀后，下丘腦視交叉上核（SCN），即中央生物鐘，會重新將信息發出。而那些具有接收生物鐘信號功能的器官、組織等，即外周生物鐘，將接收這些信號，并做出相應的行為、代謝及生理輸出。

總體來說，位于大腦中樞的生物鐘可以稱為中樞生物鐘，它扮演著“總司令”的角色，根據外部光源信號負責整個機體大的生物時鐘方向調節。而像皮膚及其他不同組織部位中的生物鐘屬于外周生物鐘，它們則類似于“團長”，需要聽從中樞生物鐘的指令，但也會結合自身具體情況，對自己手下的細胞小兵們進行周期性的任務調整（圖3-2）。

盡管生物鐘主要根據日光來運行，但人造光源（燈光）、溫度等外界因素同樣會影響大腦對生物鐘信號的解讀。因此，為了保證并維持正常的生物鐘運行，我們大腦中的下丘腦視交叉上核（SCN）每天都會根據日光進行校正。由于地球自轉周期為24小時，生物鐘伴隨光源變化運作并校正的周期也正好是1天。

3.1.2 生物鐘的分子機制

科學研究顯示，在機體組織中高達10%的基因具有節律性，它們可以在生物鐘的指導下周期性地表達。自20世紀80年代以來，科學家已成功分離和克隆了多種節律基因，例如PER、CRY、BMAL1、ROR、REV-ERB、TIM、CLOCK等。通過這些基因的節律性表達，皮膚生物鐘可以控制和調節各項機能，以應對中央時鐘的“指令”，并形成正、負反饋的調節方式。

● 分子調節方式

生物鐘是由多個基因控制的，但并非一直都表達。有些節律基因在白天具有表達優勢，而在夜間表達量則會減少；另一些節律基因則相反，在夜晚表達量較多。因此，我們將在白天有表達優勢的基因稱為日間基因，而在夜晚具有優勢的則稱為晚間基因。典型的日間基因包括PER家族和CRY家族，而晚間基因則包括BMAL1家族和CLOCK家族（圖3-3）。

以PER和CRY基因為例，在黑夜結束、白天剛開始時，它們的表達量很低，然后逐漸升高，并在快入夜的時候達到表達高峰。而誰來上調PER和CRY基因的表達呢？

答案是由另外的節律基因CLOCK和BMAL1控制的。晚間基因家族BMAL1蛋白和CLOCK蛋白形成一個二聚體，與PER基因和CRY基因啟動子區的E-box元件結合并相互作用，從而促進PER基因的表達。

在這個分子調節方式中，我們的基因并不是每一段DNA都能轉錄出蛋白質，而是需要特定的E-box區域來進行調節。這些小的基因片段實際上是轉錄蛋白質的開關，它們告訴我們基因在何處啟動轉錄功能。

隨著時間的推進，PER和CRY蛋白不斷表達生成。當達到一定閾值后，PER和CRY卻會反過來抑制BMAL1和CLOCK的表達，即PER和CRY達到峰值后就會形成二聚體，進入細胞核中，抑制CLOCK和BMAL1蛋白的合成，從而抑制BMAL1和CLOCK的表達。同時，PER和CRY是不穩定的，會被緩慢降解，于是乎，轉錄減少了，然后其自身也被降解了。因此，隨著夜色加深，PER的量逐漸下降，并在黑夜結束、白天剛開始時，回到了整個周期的起點。由于PER和CRY含量的下降，解除了對CLOCK和BMAL1的抑制，從而重新轉錄出新的PER和CRY。如此一來，就形成了一個周期振蕩的正、負反饋系統。

這個正、負反饋環被視為一個分子振蕩器，控制著數千個時鐘控制基因（clock-controlled genes，CCGS）的周期性表達。這些CCGS在其啟動子/增強子區域均具有E-box序列，大多數編碼了新陳代謝、激素、神經和免疫功能中各種細胞信號通路的關鍵調節因子，對機體的正常運行起著重要的作用。

3.1.3 生物鐘的皮膚表現

皮膚作為人體與外界的第一道防線，具有獨特的皮膚生物鐘。

在皮膚生物鐘的作用下，人類皮膚白天和晚上的機能各不相同，所以機體常見的生理指標也呈現周期性的變化屬性。這些生理指標包括皮膚水合、經皮失水量（TEWL）、毛細血管血流量、皮脂分泌量、皮膚溫度、皮膚pH、角質形成細胞增殖率等，最終，這些指標共同呈現出皮膚整體在白天呈現日防御，在夜晚呈現夜修護的生物鐘現象（圖3-5）。

● 日防御

白天皮膚需要幫助機體對抗外界的諸多刺激，比如紫外線和物理損傷，因此皮膚細胞主要致力于加強自我防御能力，提高天然屏障作用。

在生物鐘的作用下，白天機體的油脂分泌會增加，會形成一層皮脂膜在皮膚表面，減少水分蒸發從而起到保濕作用，并在中午達到高峰。此外，生物鐘還會提高水通道蛋白的活性，水通道蛋白負責從真皮層吸取水分到表皮，相當于用“水龍頭”為皮膚提供水分，水通道蛋白的活性越高，表皮補充的水分就越多，從而實現補水保濕的作用。

● 夜修護

雖然在白天皮膚極力保護自我，但皮膚細胞還是難免受到損傷，因此，夜間皮膚工作的重點是自我再生修復。在半夜，皮膚會激活自我DNA修復機制，通過提高DNA合成與有絲分裂等過程來達到細胞增殖的目的。

文獻報道，晚上皮膚細胞的增殖量至少是白天的30倍，這是由于白天皮膚在紫外線的照射下會產生大量自由基，容易導致細胞受損和DNA損傷，因此，夜晚進行細胞增殖能把損傷風險降到最低，而這一切都是在生物鐘基因的調控下進行的。