二十五年春正月，張士誠復寇長興，耿炳文連破之于城下，鎮撫歐大智戰死，士誠自是不敢復犯長興。炳文守長興十年，孤城血戰，卒保無虞，與湯和守常州，吳良守江陰，氣勢聯絡，俱為東南屏障云。
二月丙午，張士誠遣其司徒李伯升挾我叛將謝再興帥馬舟師二十萬，俞浦江，圍諸全之新城，造廬室，建倉庫，預置州縣官屬，為持久必拔之計，分屯精兵數萬于城北隅，遏我援師。初至，胡德濟遣部將繆美敗其前鋒于斗巖之下。敵攻西門，美趨之，再戰皆。既抵城下，德濟戒將士勿輕出，但嚴為備，來攻則矢石交發御之，遣使求救于李文忠。文忠令指揮張斌出浦江為聲援，自率朱亮祖等，日馳六十里赴救，抵龍潭，去敵二十里，據險為營。胡德濟知文忠至，潛使報曰：“賊兵方銳，姑緩避之?！蔽闹以唬骸耙员妱t我非彼敵，以謀則彼非我敵。謝玄八千人破苻堅八十萬眾，何避焉！吾若不戰而退，則彼勢益張，雖大軍至，難攻矣。死中求生，正在今日。”乃下令曰：“賊眾而驕，我少而銳；以銳當驕，可一戰而擒。輜重皆汝等有也?！痹懙姺绞?，候卒告敵至。文忠悉精銳陣于營外，張左右翼待之，文忠自將中軍。既而直營右數里煙焰勃興，疑為寇，乃分兵守隘扼之。會處州參軍胡深遣耿天璧援兵適至，文忠軍益奮。兩軍既交，文忠仰天誓曰：“朝廷大事，在此一舉，豈敢愛身，以后三軍！”即橫槊據鞍，引數十騎乘高馳下，直出陣后，沖其中堅。敵列騎迎戰，文忠手格數人，所向皆靡。叛將謝再興及苗軍見之，震懾失色。大軍乘之，敵大潰亂。德濟亦帥城中將士鼓噪而出，呼聲動天地，莫不以一當十，逐北十余里，溪水盡赤，死者以萬數。文忠收兵會食，遣朱亮祖、張斌乘勝追殄余寇，燔其營落數十，獲偽同僉韓謙、元帥周遇、蕭山等六百人、軍士三千，馬八百，委棄輜重鎧仗如山，舉之旬日不盡。其偽五太子及李伯升僅以身免。太祖大喜，召文忠、德濟入京，賜名馬御衣，擢德濟右丞。
冬十月戊戌，命左相國徐達、平章常遇春等規取淮東。時士誠所據郡縣，南至紹興，與方國珍接境，北有通、泰、高郵、淮安、徐、宿、濠、泗至濟寧，與山東相距。太祖欲先取通、泰諸郡，剪其肘翼，然后專事浙西，故命達總兵取之。乙巳，達兵趨泰州，浚河通州，遇士誠兵，擊敗之，駐軍海安壩。丁未，進圍泰州新城，擊敗士誠湖北援兵，獲其元帥王成。己酉，士誠淮安李院判來援，遇春擊敗之，擒萬戶吳聚等。時江陰水寨守將康茂才報稱：“士誠以舟師四百艘出大江，次范蔡港，別以小舟于江中孤山往來出沒，請為之備?！碧娲е淝椋I徐達等曰：“寇初駐兵范蔡港，吾度其詐。今猶豫不敢即溯上流，為詐益明。彼非有決機攻戰之謀，徒欲分我兵勢耳。宜遣廖永忠還兵水寨，而大軍勿輕動。此寇徘徊江上，自老之師，乘其怠慢，必克泰州。泰州既克，江北瓦解，不戰自潰。但宜謹備之耳！”
閏十月庚辰，諸將克泰州，擒士誠將嚴再興、夏思誠等。分兵徇興化，降其將李清。十一月，進攻高郵。太祖恐深入敵境，不能策應諸將，乃命馮國勝率所部節制高郵軍，而以徐達還軍泰州。會士誠犯宜興，達率中軍精卒渡江走之，破擒士誠兵三千余，宜興圍解。十二月，士誠遣兵寇安吉，守將費子賢擊卻之。二十六年春正月，張士誠舟師數百艘出馬沙，溯流侵江陰，守將吳良、吳楨嚴兵以待。太祖親率大軍，水陸并進，討之，至鎮江，敵已遁去，追至巫子門?？艹顺蹦婢?，首尾相失，良等縱兵夾擊，大敗之，獲士卒二千人。太祖幸江陰，見良等防御有方，曰：“汝非昔日之吳起乎？”稱嘆久之。良在江陰十年，終始戒嚴，夜嘗宿城樓，枕戈待旦。暇日延經術士，講明經史、兵法。訓敕將校，馭胥吏，不少假借。敦教化，興學校，修屯田，足軍餉，境內帖然。太祖有事江、漢，東藩無擾，皆良等為之捍蔽也。
馮國勝圍高郵，張士誠將俞同僉詐遣人來降，約推女墻為應。勝信之，夜遣康泰率兵俞城而入，皆為所殺。三月，徐達自宜興還攻高郵。初，士誠遣左丞徐義由海道入淮，援高郵，義屯太倉，觀望不敢進。徐達遣使，請以指揮孫興祖守海安，平章常遇春督水軍為高郵聲援，從之。遣使諭達曰：“張士誠由高郵嘯聚，以有吳、越，高郵其巢穴也，大軍攻之，彼必來救。今聞徐義兵已入海，或由射陽湖，或出瓠子角，或出寶應趨高郵，不可不備。”達得書，遂會兵進攻，一鼓克之，戮其將俞同僉等。興祖守海安，士誠兵來侵，擊敗之，擒將士二百余人。進攻通州，通州守將拒戰，興祖督將士奮擊，大破之。自是士誠不敢犯海安。
夏四月，徐達移師會常遇春攻淮安。徐義舟師集馬漯港，夜率兵襲破之，義泛海遁去，獲戰艦百余艘，進薄城下。士誠將梅思祖封府庫，籍甲兵，出降，并獻所部四州。太祖嘉其知命保民，授都督府副使，以華云龍守之。徐達還兵攻興化。先是，達圖泰州、興化、海安、通州、高郵山川地形要害以進，太祖覽之，見瓠子角為興化要地，寇兵所經之路，令達以兵絕其隘。戊午，遂克興化，淮地悉平。
命韓政進取濠州。濠自郭子興棄后，屢為人所竊據，最后張士誠將李濟守之。太祖命李善長以書招之，不報。太祖曰：“濠州吾家鄉，今為張士誠竊據，是吾有國而無家也！”即命韓政督顧時等攻之。至濠，攻其水簾月城，又攻其西門，城中拒守甚堅。政乃督兵以云梯炮石四面并攻，城中不能支，庚申，守將李濟以城降。太祖幸濠，省陵墓，宴父老。
太祖以淮東諸郡既平，遂議討張士誠，召中書省大都督府臣謂曰：“張士誠據姑蘇，數侵擾吾近地，為吾境內之寇，不可不討。諸公其熟計之！”李善長對曰：“張氏宜討久矣。然以臣愚觀之，其勢雖屢屈，而兵力未衰，土沃民富，又多積儲，恐難猝拔，宜候隙而動?！毙爝_進曰：“張氏驕橫，暴殄奢侈，此天亡之時也。其所任驕將如李伯升、呂珍之徒，皆齷齪不足數，惟擁兵將為富貴之娛耳。居中用事，黃、蔡、葉三參軍輩，迂闊書生，不知大計。臣奉主上威德，率精銳之師，聲罪致討，三吳可計日而定。”太祖大喜，顧達曰：“諸人局于所見，獨汝合吾意，事必濟矣?！庇谑敲T將簡閱士卒，擇日出師。
八月辛亥，命徐達為大將軍，常遇春為副將軍，帥師二十萬伐張士誠，集諸將佐諭之曰：“自大亂以來，豪杰并起，所在割據。西有陳友諒，東有張士誠，皆連地千里，擁眾數十萬。今介乎二人之間，相與抗者十余年。觀二人所為，志不在民，不過貪富貴，劫奪寇攘而已。友諒既敗滅，獨士誠據有浙西，北連兩淮，恃其強力，數侵疆場。賴諸將連歲征討，克取兩淮，惟浙西、姑蘇諸郡未下，故令卿等討之。卿等宜戒飭士卒，毋肆擄掠，毋妄殺戮，毋發丘壟，毋毀廬舍。聞士誠母葬姑蘇城外，慎勿侵毀其墓。汝等毋忘吾言！諸將帥務相輯睦，勿縱左右凌士卒。凡為將必資士卒，善撫恤之。大抵克敵者必以成功為效，樹德者必以廣恩為務。卿等勉之。”諸將皆再拜受命出。太祖復御西苑，召達、遇春曰：“爾等此行，用師孰先？”遇春對曰：“逐梟者必覆其巢，去鼠者必熏其穴。此行當直搗平江，平江既破，其余諸郡可不勞而下。”太祖曰：“不然。士誠起鹽販，與張天騏、潘原明輩皆強梗之徒，相為手足。士誠窮蹙，天騏輩懼俱斃，必并力救之。今不先分其勢，而遽攻姑蘇，若天騏出湖州，原明出杭州，援兵四合，難以取勝。莫若先攻湖州，使其疲于奔命，羽翼既披，然后移兵姑蘇，取之必矣。”太祖乃屏左右，謂達、遇春曰：“吾欲遣熊天瑞從行，俾為吾間也。天瑞之降，非其本意，心常怏怏。適來之謀，戒諸將勿令知之，但云直搗姑蘇，天瑞知之，必叛從張氏，以輸此言。如此，則墮吾計矣?！?
癸丑，大將軍徐達等率諸將發龍江，而別遣李文忠趨杭州，華云龍向嘉興，以分其兵。辛酉，師至太湖。己巳，遇士誠將尹義、陳旺逆戰，破擒之，遂次洞庭山。癸酉，進至湖州之毗山，又擊敗士誠將石清、汪海，擒之。張士信駐軍湖山，望風遁。指揮熊天瑞果叛降張士誠。甲戌，師至湖州之三里橋，士誠右丞張天騏分兵三路以拒我師，黃寶當南路，陶子寶當中路，天騏自當北路，唐杰為后繼。達進兵薄之，遇春攻黃寶，王弼攻天騏，達自中路攻陶子寶，別遣驍將王國寶率長钅倉軍扼其歸。遇春進擊寶，敗之，寶走入城，阻橋不得濟，還兵力戰，又敗，被擒。天騏、子寶不戰退。士誠遣李伯升來援，由荻港潛入城，我軍四面圍之，伯升、天騏閉門拒守。士誠又遣呂珍、朱暹等及其五太子率兵六萬來援，屯城東之舊館，筑五砦自固。達、遇春等分兵營于東阡鎮南姑嫂橋，連筑十壘，以絕舊館之援。士誠胥潘元紹駐兵烏鎮東，為呂珍等聲援，我師乘夜擊之，元紹遁，遂填塞溝港，絕其糧道。士誠知事急，遣親兵來援，達等與戰于皂林，敗之。
九月，士誠復遣徐志堅以輕舟出東阡鎮覘我師，欲攻姑嫂橋，常遇春遇之。會天大風雨，晦甚，遇春令勇士乘劃舟數百突擊之，擒志堅，得眾二千余人。別將廖永忠、薛顯將游軍攻德清，克之，擒其院判鍾正。士誠自徐志堅敗后，懼甚，遣其右丞徐義至舊館覘形勢，將還報，常遇春扼歸路，不得出。乃陰遣人約張士信出兵，與舊館兵合力來戰，士誠遣赤龍船親兵援之。義始得脫，與潘元紹率赤龍船兵屯于平望，復乘小舟潛至烏鎮，欲援舊館。遇春由別港追襲之，至平望，王銘挺戈先登，縱火焚赤龍船，軍資器械一時俱盡，自是舊館援絕。
十月，遇春兵攻烏鎮，徐義、潘元紹皆敗走。追至升山，破其平章王晟六寨，余軍奔入舊館之東壁。同僉戴茂降，我師馳據之，王晟亦降。徐達復攻升山水寨，顧時自變量舟繞出敵船，船上人俯視而笑，時覺其懈，率壯士躍入敵舟，大呼奮擊，余舟競進薄之。五太子者盛兵來援，常遇春小卻，薛顯率舟師直前奮擊，燒其船，敵眾大敗。五太子、朱暹、呂珍等以舊館降，得兵六萬人。遇春謂薛顯曰：“今日之戰，皆將軍之力，吾不如也?！蔽逄?，士誠養子，短小精悍，能平地躍起丈余。珍、暹，士誠所親信驍將，皆善戰，士誠倚之；而珍尤敢戰，嘗廓革囊兵，宵濟以襲我師，每戰輒為歌，令其帳下及城中人歌以噪。至是皆降，士誠為之氣。徐達以呂珍徇于湖州城下，城中大震，遙語李伯升出降。伯升曰：“張太尉養我厚，我不忍背之！”抽刀欲自殺，為左右抱持，得不死。