第二節 流行病學研究設計

研究設計就是將目標人群按照某種行為或特質（如體力活動水平、體質水平）分組，研究某種健康相關事件的差異，用體力活動、體質、時間等因素來解釋健康相關事件的發生。體力活動流行病學研究設計的目的是比較組間差異，但比較的前提是除體力活動、體質水平外沒有其他因素的混雜。換句話說，就是體力活動與健康相關事件是否是直接相關，或者是損傷或疾病、死亡唯一的因素。

在實際的研究設計中，需要考慮自變量（體力活動）與因變量（結局變量如心臟病）出現的時間順序。如果研究是在自然狀態進行的，研究設計屬于觀察性研究；如果自變量水平是由研究者控制的，則研究屬于實驗研究。如果對自變量和因變量的觀察都持續了一段時間，則屬于縱向或前瞻性研究；如果結局（損傷、疾病、死亡）已經發生，回顧過去危險因素（如體力活動水平）的暴露情況，則屬于回顧性研究。

流行病學中有幾種常用的研究設計類型：橫斷面研究、病例—對照研究、隊列研究、隨機對照試驗（表2-2）。一項研究采用什么樣的研究設計取決于研究的目的、研究人員的財力物力、可行性等。各種設計的優缺點見表2-3。

一、橫斷面調查

橫斷面研究（cross-sectional study）又稱為患病率調查，是在某一時點同時觀察危險因素與疾病發生情況的信息。盡管這種研究方法非常便利、省時省力，但是不能確定危險因素與疾病的因果關聯。比如，Eaton等報道：在一項研究中發現某人群體力活動水平與體重指數、血壓、總膽固醇水平呈顯著負相關，提示體力活動水平較低者可能具有較高的心血管風險，但是不能確定較低的體力活動水平與較高的心血管風險因素何者在先，即不能確定是由于體重指數高，血壓或血膽固醇高而少運動，還是由于缺少運動導致體重指數、血壓或血膽固醇增高。橫斷面研究對于形成研究假設是很有用的（因素—疾病關聯），還可用于特定人群某些危險因素或行為的流行率調查。例如，美國疾病預防控制中心與州健康部門合作進行的每年一度的行為危險因素調查（behavioral risk factor surveillance system）就是研究某些危險因素（如吸煙、靜坐行為）的流行率。

生態學研究（ecological study）是一種特殊的橫斷面研究。如某一地區人群肥胖的高流行率與靜坐行為的高流行率同時存在，這一信息提示靜坐少動行為可能導致肥胖，但是不能得出因果關系的結論，因為這些數據沒有個體一一對應的關系。不能確定是否靜坐少動的人同時也是肥胖的人。這種問題叫做生態學謬誤（ecological fallacy），即根據生態學研究錯誤地得出某些變量間的相關關系的結論。

二、病例—對照研究

病例對照研究（Case-control study）是根據研究目的選擇患病病例，同時選擇匹配的無病對照，然后，比較兩組過去暴露于某種因素的頻率。危險因素的信息通常通過個人訪談或查找醫療記錄的方式獲得。體力活動流行病學文獻中有很多病例對照研究的案例，尤其體力活動與癌癥的研究。病例對照研究是用于像癌癥一類的罕見疾病或潛伏期很長（危險因素暴露至疾病出現的時間）的疾病。假如危險因素暴露至疾病發生經過很長時間時，前瞻性研究設計是不適合的，因為研究者也許等待20年仍未見到病例出現，因而使用病例—對照研究可以節約樣本量。

例如，尼日利亞一項研究采用病例對照設計，報告了918名1986～1989年間被診斷為非浸潤性乳腺癌的20～54歲的女性，研究體力活動與乳腺癌的關系。根據配比原則，每個病例選擇年齡和居住地區匹配的對照。所有病例對照都采用入戶訪談，獲得她們體力活動及其他危險因素的信息，包括生育史、避孕史、乳腺癌家族史、吸煙飲酒情況、月經史等。為確保對既往行為回憶的一致性，病例和對照都只收集被診斷（或排除）之日之前的信息。結果顯示：10～12歲體力活動水平高者發生乳腺癌的危險性較低；另外，在任何年齡段參加休閑體力活動也可減少患乳腺癌的風險。這些數據支持女性參加體力活動可以降低乳腺癌危險的假設，但是在解釋結果時要注意病例對照研究通常存在的問題，即回憶偏倚與對照的代表性問題。

（一）病例對照研究有幾個方面的缺點

1. 不能直接確定疾病與危險因素間的絕對危險度，因為沒有跟蹤研究，得不到發病率，只是可以估計病例組與對照組暴露與非暴露于某危險因素的概率。

2. 病例對照研究的另一缺點是很難獲得真正有代表性的對照組。研究通常會從同一機構如醫院或社區獲得年齡、性別、種族等相匹配的對照。

3. 另外就是回憶偏倚的存在，可能出現危險因素與疾病關聯的假象。尤其死亡率的研究，病例的既往行為信息往往是通過他人（如配偶）獲得。回憶偏倚尤其易出現在經歷過某些負性生活事件的人，如癌癥、心臟病，會比正常個體更多地思考自己為什么會出現健康問題，對潛在危險因素暴露的回憶可能更清晰。

4. 不能同時研究幾種健康結局。

（二）病例對照研究有幾個方面的優勢

1. 相對快速、經濟。

2. 尤其研究罕見病方面只需要相對較少的研究對象。

3. 可以研究多種危險因素。這些方面的優勢使得病例對照研究提供危險因素與疾病關聯的信息，為決定是否要進一步采用更耗時與花費較多的隊列研究或隨機對照研究以驗證研究假設提供依據。

三、前瞻性隊列研究

“隊列”（cohort）一詞來源于拉丁語，羅馬軍隊300人～600人為一隊列。流行病學研究中，隊列是根據研究目的選定的一組人。前瞻性隊列研究，又稱發病率研究或縱向追蹤研究，是指從某一人群中隨機地選取一組個體，或根據暴露或不暴露于某一因素選擇一組對象進行跟蹤，收集有關潛在危險因素的基線信息，并跟蹤搜集發病率情況。流行病學上有許多前瞻性隊列研究如護士健康研究、弗明翰心臟病研究、哈佛校友研究、Honolulu心臟病研究、內科醫生健康研究、以及Cooper有氧中心縱向研究，這些研究已經獲得了很多有關體力活動或體質與健康結局之間的關系方面有價值的信息。如，有氧中心縱向研究中，以跑臺試驗時間作為耐力指標，10000名男性和3000名女性在達拉斯Cooper預防醫學診所完成了跑臺試驗。歷時8年的跟蹤，110000人年暴露，男性死亡240例，女性死亡43例。校正年齡的全死因死亡率隨心肺耐力水平提高而降低，心肺耐力最高的一組，男女死亡率分別19/10000人年和9/10000人年；心肺耐力最差的一組，男女死亡率分別64/10000人年和40/10000人年。較高的心肺耐力降低全死因死亡率的效應獨立于年齡、吸煙史、膽固醇水平、血壓、血糖、冠心病家族史等。心肺耐力好的一組全死因死亡率的降低可由心血管疾病和癌癥死亡率低來解釋。

前瞻性研究較橫斷面研究和病例對照研究都更耗時和費錢，它不適合研究罕見病，只能評價在基線時收集的危險因素的效應。前瞻性研究的優勢在于危險因素的信息是在健康結局發生之前獲得的，因此不會由于結局影響基線信息。另外，前瞻性研究中，研究者可以控制研究的過程；可以評價研究過程中危險因素的變化；可以根據不同疾病作為終點事件，如冠心病、糖尿病、骨質疏松等；可以同時研究多種健康結局，有些結局可能是在研究之初沒有計劃的；最重要的是，前瞻性研究設計可以獲得真正的絕對風險，因為它可以收集到發病率的信息。

四、隨機對照試驗

隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）是研究設計中驗證研究假設的“金標準”。這種研究設計給研究者更多的控制權。隨機對照試驗中，研究對象被隨機地分組接受處理或為對照。干預前后，每組都收集相應的信息，比較兩組間的差異，評價干預的效果。隨機對照試驗研究的關鍵在于隨機化，保證研究對象與對照組除研究的因素外，其他方面都均衡可比。

盡管隨機對照試驗是一種最佳的設計類型，但實施過程中仍存在諸多挑戰。如：①參與者必須同意接受隨機分組；②最好是雙盲研究，但在體力活動干預項目中顯然不可能做到雙盲，只能單盲；③由于依從性差與退出的問題，可能會帶來偏倚；④由于大型隨機對照試驗研究征集研究對象的種種困難，因此，研究對象往往是高度選擇性的，這就帶來外部效度的降低，即結論難以外推。如內科醫生健康研究，用于研究阿司匹林對預防心血管疾病的作用和β-胡蘿卜素預防癌癥的研究，研究對象局限于白人、健康的中年男性內科醫生這一特殊群體，結論的外推需要慎重，如外推至年輕男性、女性、少數民族、非內科醫生等，都存在問題。

盡管隨機對照試驗是一種驗證研究假設的研究設計類型，但是很多有關體力活動的重要問題不能應用這種設計來解決。如研究者感興趣的可能是何種運動類型、頻率、強度、持續時間等對于減少心臟病是最佳的。理論上，可以將研究對象隨機分組接受不同的運動干預或作為對照，跟蹤觀察心臟病發病率的信息，但隨機對照試驗難以實現。假設中年男性發生心肌梗死的危險是每年7/1000，想要獲得140名病例，就需要20000名男性隨機分組干預一年，20000名男性都要在干預前后進行危險因素評估，其中干預組要進行給定運動強度的運動，對照組則不能運動，由于樣本量大，還需要在多中心開展研究。顯然，如此大的工作量和花費幾乎是不可能實現的。在體力活動研究中，已經有一些小型的、易于管理的隨機對照試驗用于研究不同水平的體力活動或訓練如肌肉功能、平衡、步態、血壓、胰島素水平等的干預研究。

研究設計的終極目標是評價自變量（如體力活動、體質）的變化與因變量（如損傷、疾病或死亡）之間的關系。當我們討論研究的證據強度時，應當注意各種研究設計類型的優缺點。