第二節　國內研究現狀

（一）含生物堿有毒中藥研究

1.含烏頭生物堿類中藥品種

此類中藥很多，如含烏頭堿的川烏、草烏、附子、天雄、雪上一枝蒿等，含雷公藤堿的雷公藤和昆明山海棠，含士的寧的馬錢子，含莨菪堿的曼陀羅、洋金花，含苦楝堿的苦楝子，含麻黃堿的麻黃，含秋水仙堿的光慈菇和山慈菇等。

2.生物堿類毒性成分的毒性作用

川烏、草烏、附子、關白附等，所含的烏頭堿可使中樞神經和周圍神經先興奮后抑制，直至麻痹，最終導致心律失常。雷公藤、昆明山海棠等所含的雷公藤堿，可引起視丘、中腦、延髓、脊髓的病理改變，使肝臟、腎臟、心臟出血與壞死。馬錢子含的士的寧對中樞神經有極強的興奮作用，中毒量則會抑制呼吸中樞。洋金花所含莨菪堿、東莨菪堿的毒性主要累及神經系統，對周圍神經的作用為阻斷M膽堿能系統，有對抗乙酰膽堿所致的毒蕈堿樣作用，有抑制或麻痹迷走神經等副交感神經作用。麻黃所含的麻黃堿對大腦皮質及皮質下各中樞有興奮作用，大劑量時可以引起心臟的抑制。光慈菇和山慈菇等所含的秋水仙堿能在體內氧化成二秋水仙堿，可對消化道、泌尿系統產生嚴重的刺激癥狀，抑制神經系統，使中樞麻痹，使觸覺不敏感，增加中樞抑制藥的敏感性，降低體溫，抑制呼吸中樞，引起呼吸活動障礙，增強擬交感神經藥物的縮血管反應和對血管中樞的興奮作用，引起高血壓。以下重點介紹烏頭屬植物，其具有很高的藥用價值。

（1）烏頭屬（Aconitum）植物：

烏頭屬于毛茛科（Ranunculaceae），全世界約有350種，廣泛分布于北半球溫帶地區。中國有200多種，主要分布于西南地區^{［114-115］}，其中從84種國產烏頭屬植物中已分離出421種雙酯型生物堿^［116］。中藥材川烏、草烏、甘青烏頭、附子、關白附、雪上一枝蒿的原植物等都為該屬植物，其中川烏、草烏、附子均為臨床常用藥物。烏頭類中藥多功強效捷，尤其是在危重病癥的搶救和慢性頑病痼疾、疑難病癥治療中顯示出獨特療效，從古至今一直為臨床廣泛應用。但是，由于其含有毒性強烈的二萜類雙酯型生物堿，此類中藥往往毒性大，未經炮制或炮制不當服用均可出現中毒，重者甚至會導致死亡^［117］。因此，烏頭類中藥是目前臨床應用廣泛，且具有代表性的一類有毒中藥。烏頭生品中主要的毒性成分和有效成分均為二萜類生物堿。

（2）烏頭堿化學成分：

雙酯型生物堿是一類結構復雜而又頗具分類學價值的特征性化合物，目前報道的天然產物雙酯型生物堿已逾900個，根據其骨架碳原子數目及其結構類型上的差異，可以分為4大類：C₂₀-二萜生物堿、C₁₉-二萜生物堿、C₁₈-二萜生物堿和雙二萜生物堿。其中C₁₉-二萜生物堿中的烏頭堿型生物堿是目前研究最多的一類生物堿，也是最具毒性的植物成分之一^［118］。按照取代基的不同，烏頭堿型生物堿又可分為雙酯型二萜生物堿、單酯型二萜生物堿和醇胺型二萜生物堿^［119］，三者的毒性大小順序：雙酯型 ＞ 單酯型 ＞ 醇胺型。藥材中較重要、含量較高且研究報道最多的3種C₁₉-二萜生物堿為烏頭堿（aconitine）、新烏頭堿（mesaconitine）、次烏頭堿（hypaconitine），其都屬于雙酯型二萜生物堿。3種雙酯型二萜生物堿均有劇毒，是烏頭類中藥的主要毒效成分，其中烏頭堿毒性最強。小鼠灌胃給藥，三者 LD₅₀分別為 1.0～1.8mg/kg、1.9mg/kg、5.8mg/kg^［120］。雙酯型二萜生物堿性質不穩定，遇水、加熱易被水解或分解，其C-8位上的乙酰基水解或分解，失去一分子乙酸，得到相應的苯甲酰單酯型生物原堿，即苯甲酰烏頭原堿（benzoylaconine）、苯甲酰新烏頭原堿（benzoylmesaconine）、苯甲酰次烏頭原堿（benzoylhypaconine），其毒性為雙酯型二萜生物堿的1/500～1/200。再進一步水解，使C-14位上的苯甲酰基水解或分解，失去一分子苯甲酸，得到親水性氨基醇類烏頭原堿，即烏頭原堿（aconine）、新烏頭原堿（mesaconine）、次烏頭原堿（hypaconine），其毒性僅為雙酯型二萜生物堿的1/1 000～1/2 000。因此，烏頭類中藥在炮制過程中加水、加熱處理都能促進雙酯型二萜生物堿水解，使其結構發生變化，起到減毒的效果。

（3）急性毒性實驗研究：

烏頭類中藥生品毒性較大，誤服或過量服用極易導致中毒。所含有主要成分烏頭堿、次烏頭堿與新烏頭堿毒性極大，但同時也是其有效成分。根據烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿不同給藥途徑的小鼠LD₅₀測定結果，三者急性毒性大小為烏頭堿≈新烏頭堿 ＞ 次烏頭堿。烏頭經炮制加工或煎煮過程，水解后形成的苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿急性毒性大大降低。部分二萜類生物堿對小鼠的急性毒性實驗結果^{［117，121-122］}見表 2-3。

烏頭類藥材以雪上一枝蒿毒性最劇烈，是川烏、草烏毒性的幾十倍。草烏的毒性大于川烏，附子為川烏的子根加工品，其毒性小于川烏。草烏、川烏和附子LD₅₀^［123］分別為292mg/kg、3 300mg/kg、11 301mg/kg。烏頭類藥材經炮制后急性毒性顯著降低，可供內服。劉帥等^［124］進行了草烏及其炮制品的急性毒性實驗研究，結果表明，生草烏LD₅₀為701mg/kg，按《中國藥典》方法炮制后毒性減小，無法測出LD₅₀，其粉末和水煎液最大給藥量分別為20g/kg、64g/kg。各組小鼠灌胃后5分鐘均開始出現不同程度的出汗、腹瀉、口吐白沫、運動不協調、呼吸急促或呼吸困難、痙攣、僵直、大小便失禁、抽搐等中毒癥狀，直至死亡。解剖死亡小鼠可見肺部有不同程度水腫、胃脹、部分腸管充盈、心肌肥大、肝臟發黑。附子藥用有3種規格，分別為鹽附子、黑順片和白附片。柴玉爽等^［125］從毒效角度出發，比較了附子3種飲片毒性大小，結果表明，白附片和黑順片毒性較小，其最大灌胃劑量均為21g/kg，鹽附子毒性較大，LD₅₀為11g/kg；臨床安全指數由大到小依次為黑順片 ＞ 白附片 ＞ 鹽附子。

（4）配伍減毒研究：

張少華等^［126］以川烏與防己配伍（烏防）前后的水煎液分別灌胃小鼠，其中烏防1：1組和烏防1：2組LD₅₀明顯大于川烏單煎組，表明防己與川烏配伍能降低川烏的毒性。川烏與白芍配伍后，不同比例水煎液LD₅₀均大于川烏單煎液，表明川烏與白芍配伍能降低川烏的毒性^［127］。通過比較附子和附子配伍不同比例甘草的LD₅₀和半數中毒量（TD₅₀），結果表明，當附子甘草配伍比例為 1：1 和 1：3 時，附子 LD₅₀和 TD₅₀增大^［128］。附子配伍不同比例防風、黃芪后，附子的LD₅₀和TD₅₀也得到不同程度的提高，且減毒作用與藥物的配伍比例有關^［129］。以上結果說明相殺、相畏配伍是我國古代先賢在應用有毒中藥過程中實踐的總結，具有一定的科學性。

（二）含馬兜鈴酸中藥研究

毛茛科鐵線蓮屬，防己科千金藤屬、蝙蝠葛屬，菊科川木通屬含馬兜鈴酸中藥早在20世紀80年代，就有馬兜鈴酸毒性的報道^［130］。近年來，隨著大量的臨床報道和實驗研究的不斷深入，馬兜鈴酸的腎毒性、致癌性和其他毒性作用陸續被發現，美國食品藥品管理局也在2000年5月相繼發布了兩個有關含有馬兜鈴酸植物藥物和食品的通告，并附有相關藥物的目錄，其毒性作用引起國內外學者的廣泛關注。

1.化學結構

馬兜鈴酸是3，4-次甲二氧基-10-硝基-1-菲酸類化合物^［131］，該類化合物結構十分相近，其碳骨架相同，僅在羥基、甲氧基和硝基位置與數量上有不同，馬兜鈴酸及其各種衍生物的生理活性和毒性作用與這些結構上的變化有著密切的關系。如AA-Ⅰ、AA-Ⅰa和AA-Ⅱ在結構上僅第8位碳上取代基不同，郭永超等^［132］考察了這三種化合物對腎小管上皮細胞的毒性，結果表明，在細胞形態學改變上，AA-Ⅰa、AA-Ⅰ和AA-Ⅱ對體外腎小管上皮細胞的貼壁生長的影響依次減弱，流式細胞術結果表明4μg/ml AA-Ⅰ、AA-Ⅱ均可引起細胞凋亡，而AA-Ⅰa卻檢測不到凋亡。有文獻報道馬兜鈴酸的毒性與硝基、甲氧基和羥基有關，如出現硝基被還原、去甲基化和羥基的增加等變化均會降低馬兜鈴酸的毒性。因此，通過對馬兜鈴酸結構的分析，可以更好地了解其毒性的作用機制和體內代謝過程^［133］。

2.急性毒性研究

臨床上多因患者單次或在較短的時間內服用大量含馬兜鈴酸的藥物而出現急性腎毒性，最終導致急性腎衰竭^［134］。研究表明，雌、雄大鼠灌胃馬兜鈴酸的LD₅₀分別為184mg/kg和203mg/kg；靜脈注射的LD₅₀分別為74mg/kg和83mg/kg。雌、雄小鼠灌胃AA的LD₅₀分別為106mg/kg和56mg/kg；靜脈注射的LD₅₀分別為70mg/kg和38mg/kg^［135］。馬兜鈴酸的急性毒性除急性腎衰竭的癥狀外，往往同時伴有大劑量藥物對消化道或造血系統的一些中毒癥狀，如惡心、嘔吐、肝功能損害甚至貧血和血小板減少等。劉金淵等^［136］報告了1例因大量服用關木通水煎劑而至急性腎衰竭死亡的病例。李峰等^［137］統計了30年國內部分文獻報道的13例木通中毒致急性腎衰竭的資料，發現口服木通煎劑120～200g，1小時后即可出現頭昏、厭食、嘔吐、腰痛、全身乏困等急性腎衰竭的癥狀，病情發展快且恢復緩慢。

3.馬兜鈴酸腎病

臨床上根據損傷表現以及腎臟病理改變的不同，可將馬兜鈴酸腎病分為三種類型：急性馬兜鈴酸腎病、慢性馬兜鈴酸腎病以及腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病^{［138-140］}。

（1）急性馬兜鈴酸腎病：

多由在較短的時間內，大量服用含有馬兜鈴酸的藥物所致，臨床表現主要為少尿或非少尿性急性腎衰竭，同時伴有其他癥狀，如消化道、血液系統中毒癥狀，肝功能損害及神經系統異常等。病理表現為急性腎小管壞死、部分腎小管僅殘留裸露基底膜、腎間質水腫、小動脈內皮細胞腫脹。

（2）慢性馬兜鈴酸腎病：

多由持續或間斷小劑量服用含馬兜鈴酸藥物所致，有腎性糖尿及輕度蛋白尿、低比重尿及低滲透壓尿，腎功能呈進行性損害，并常伴貧血、高血壓等癥狀。主要病理表現為寡細胞性慢性腎間質纖維化，可見腎間質呈多灶型或大片狀纖維化，腎小管萎縮或消失，腎小球基底膜呈缺血性皺縮。

（3）腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病：

通常在間斷小量服用含馬兜鈴酸藥物后數月出現癥狀，主要表現為腎小管性酸中毒和/或范科尼綜合征，同時伴濃縮功能障礙，而血清肌酐及尿素氮基本正常，病理改變主要為腎小管變性及萎縮，部分崩解脫落。電鏡下可見腎小管刷狀緣部分脫落，上皮細胞線粒體腫脹，部分細胞器崩解及脫落，腎小球基本正常。

4.含馬兜鈴酸的廣防己腎臟損害實驗研究

采用常規的急性毒性實驗方法和用不同劑量的廣防己醇提物（Aristolochia fangchi Y C Wu ex L D Chou et M Hwang Extract，RAFE，經測定含AA-Ⅰ89%）以及AA給大鼠間斷灌胃26周。于給藥第4、8、13、17、22和26周留取外周血、尿和腎組織標本，檢測相關腎功能和組織學變化。結果如下：

（1）RAFE的LD₅₀測定：

采用Bliss法進行急性毒性測定，并計算出AA-Ⅰ和RAFE的LD₅₀以及LD₅₀的95%可信限。RAFE雌性小鼠LD₅₀為37g/kg，折合AA-Ⅰ為52mg/kg，LD₅₀ 95% 可 信 限 為 32～43g/kg；RAFE 雄 性 小 鼠 LD₅₀為 19g/kg，折 合 AA-Ⅰ 為 28g/kg；LD₅₀ 95%可信限為17～23g/kg。以上結果不難看出RAFE對小鼠LD₅₀存在明顯的性別差異，性別間LD₅₀測定值相差1倍，提示雄性小鼠較雌性敏感，但死亡時間延長，一般在給藥第3天以后開始死亡，其原因值得進一步探討^［141］。

（2）RAFE的慢性毒性實驗：

取SD大鼠，按禁食體重隨機分為對照組（給蒸餾水）、RAFE小劑量組（25.0mg/kg，臨床等效劑量）、中劑量組（120mg/kg，相當于文獻用 AA 5mg/kg，腹腔注射致大鼠慢性腎小管 -間質損傷量）、大劑量組（200mg/kg）和總酸組（AA 10mg/kg），共五組，間斷灌胃給藥22周，結果詳見表2-4^［142］。

RAFE給藥期間對大鼠血、尿中生化指標的影響。

1）實驗中各組大鼠的血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）：

小、中劑量組及 AA 組于給藥第4、8周未見明顯增加，RAFE大劑量組和AA組在給藥第13周血、尿BUN可見明顯增加，分別與對照組比較，均有顯著性差異。于給藥第13、22周，小、中、大劑量組及AA組血中BUN水平顯著增加，分別與對照組比較，均有顯著性差異。

2）RAFE血中SCr/BW（體重）比值：

于給藥期間各劑量組未見明顯增加。

3）尿中 N-乙酰 -β-D-葡糖苷酶（N-acetyl-β-d-glucosidase，NAG）含量：

大、中、小劑量組及AA組于給藥第13周尿中NAG顯著增加，分別與對照組比較，均有顯著性差異。結果見表2-5和表2-6。RAFE大劑量組和AA給藥第22周和恢復期4周24小時尿蛋白增加，分別與對照組比較，均有顯著性差異。

RAFE小、中、大劑量灌胃給藥13周以上可致大鼠慢性腎小管-間質纖維化，其腎功能和腎組織形態表現與AA所致腎損相似^{［139，140-143］}。根據SD大鼠實驗觀察的結果，給大鼠灌胃RAFE 8周可見部分大鼠腎功能損害，22周可發現腎皮、髓質以及腎間質纖維化和慢性腎衰竭，動物體重下降。與鄭法雷教授等腹腔注射AA（每日5mg/kg）16周后所形成的寡細胞浸潤的局灶性間質纖維化的腎臟病理變化類似，與臨床觀察結果也相似。本實驗結果表明首次用含AA中藥提取物建立了與臨床AAN病理相近的動物模型。

（三）中藥“十八反”理論相關研究

1.中藥十八反配伍禁忌的歷史沿革

中藥十八反屬于七情配伍之一，“七情”的提出最早見于《神農本草經》。五代時韓寶昇在《蜀本草》中對《神農本草經》的配伍關系做了統計，指出：“相反者十八種”，為十八反說的最初版本。金元時期，張從正將相反藥概括為“十八反歌”，“本草明言十八反，半蔞貝蘞芨攻烏，藻戟遂芫俱戰草，諸參辛芍叛藜蘆”該歌訣廣為流傳至今。十八反一方面是歷代醫家用藥配伍的禁忌，從古本草到近代的藥典、各大院校的教材等均注明不能同用；另一方面醫家在臨床實踐中，卻發現部分相反中藥使用后并無明顯毒副作用，甚至有相輔相成作用。因此，中藥十八反作為配伍禁忌的合理性一直成為爭議的焦點，中藥十八反配伍禁忌的實質日益受到廣泛的關注。明清本草和醫案中都可以找到“十八反”的相關記載和論述。同時明清醫家對中藥的毒性認識也更為深刻，在明清的著作中，可以看到大量的解毒方法。需要說明的是，在“十八反”理論中，烏頭類藥物如川烏、草烏、附子、天雄、大戟、甘遂、芫花、藜蘆均有大毒，明清醫家對這些藥物的使用都很慎重。如在葉天士《臨證指南醫案》中，川烏使用不超過10次，但少數也有川烏、草烏配伍半夏的醫案。此外，明清時期，附子也被少數醫家加入了“十八反”的行列，其原因可能與它的毒性有關。附子作為常用藥，在明清時期爭議較大，主要是由于它的毒性作用，普通患者畏懼服用，這種情況在清代的很多醫案中都可以看到，如鄭素圃的《素圃醫案》^［144］，吳楚的《吳氏醫驗錄全集》。但大多數醫家仍然認為，附子經過炮制處理，毒性已大為減弱。針對“十八反”的應用，在明清時期基本上有“兩相交仇”“王道霸道”“相反相激”理論。由于“兩相交仇”理論在明清以前就已形成，本文就不做專門論述^［145］。

2.“十八反”反藥的中成藥及文獻

2015年版《中國藥典》一部中含“不宜同用”反藥藥對成方制劑的收載情況，以及新增品種、劑型等特點，可為臨床安全用藥提供參考。2015年版《中國藥典》一部中與十八反、十九畏相關的藥材和飲片；搜集含十八反、十九畏藥對的成方制劑，并與2010年版《中國藥典》品種、劑型等進行對比，2015年版《中國藥典》一部收錄藥材飲片中與十八反相關的有39個品種，與十九畏相關的有18個品種。收錄成方制劑1 502個品種，比2010年版《中國藥典》增加440個品種；含反藥配伍的成方制劑16個品種，比2010年版《中國藥典》增加5個品種，其中含十八反藥對的為8個品種，含十九畏藥對的為9個品種；同時含有十八反與十九畏藥對的為1個品種。以藥對丁香-郁金、川烏/草烏-白及/白蘞（外用）、肉桂-赤石脂使用次數為多^［146］。

3.“十八反”中成藥理化測定

針對“十八反”藥物組成，對其所含成分開展各種理化測定并采用許多新的分析手段進行十八反物質基礎研究，如孟憲生等^［147］采用高效液相/四極桿 -飛行時間質譜（ultra performance liquid chromatography/Q-time of flight，UPLC/Q-TOF-MS，Q-TOF-MS BPI）流程檢測細辛、藜蘆配伍使用前后所含化學成分的變化，利用分別繪制細辛單煎液、藜蘆單煎液和細辛與藜蘆配伍混煎液的BPI離子流指紋圖譜，對圖譜中分子離子峰進行分析，通過loadings確定差異分子離子，比較相同分子、離子峰單煎、配伍混煎前后量的變化。分別確定配伍混煎后細辛中化合物從54.8%升至344.3%；藜蘆中化合物從80.6%升至132.6%。細辛和藜蘆合煎后細辛中化合物變化較大，而合煎后藜蘆中化合物變化相對較小，認為從藥理作用的物質基礎來看，細辛反藜蘆是具有一定道理的，但其詳細原因仍需進一步研究。另外，針對“十八反”研究對15個含“十八反”藥對的中成藥采用氣相色譜法（gas chromatography，GC）測定重介質、高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）定量分析標志性有效成分、顯微鑒別法及薄層色譜法（thin-layer chromatography，TLC）定性分析藥物組成、紫外分光光度法（ultraviolet spectrophotometry，UV）測定多糖及生物堿等物質含量、原子吸收法（atomic absorption spectrophotometry，AAS）或原子吸收法同原子熒光分析法（atomic fluorescence spectrometry，AFS）進行微量元素測定、薄膜過濾法進行微生物限度檢驗的理化實驗研究^{［148-174］}，詳情見表2-7。開展理化測定研究的目的在于對藥物組成進行分析鑒定，用有效成分或標志物來鑒別真偽、甄別質量，以定量重金屬和微生物數量來進行安全界定，并對分析鑒定方法進行探討，最終達到完善質量標準、控制藥物質量的目的。目前含“十八反”藥對的中成藥還有大部分未能進行理化測定，還有很大空間可以開展此項工作。已開展的鑒定中，忽略了對有毒成分的監測。

4.作用機制和動物實驗

陳丹曼等^［175］研究發現蛇膽追風丸能降低肝氣郁結、寒凝型血瘀證模型大鼠的全血黏度、全血還原黏度、紅細胞聚集指數及剛性指數，通過影響紅細胞聚集對血液流變學指標有顯著改善作用。李鵬^［176］通過研究發現宮瘤寧膠囊能夠顯著改善大鼠血液流變學，且能抗二甲苯致小鼠耳腫脹，抑制小鼠棉球肉芽腫，增加小鼠免疫器官重量，具有明顯的活血、抗炎及增強免疫的作用。動物藥理實驗研究的文獻數量較少，反映出對此類藥物的基礎性研究重視度不足，即便本類中成藥多為經驗用藥組方，已在臨床使用較長時間，其機制和安全性仍不確定，臨床用藥必然存在劑量、用藥方法及使用注意缺乏科學依據的問題，特別是處方中有“十八反”反藥組合的口服中成藥，更應加強對不良反應、毒理學的研究。

5.臨床療效評價研究

對含“十八反”的中成藥的臨床療效評價研究開展得相對較多，涉及13個中成藥，有單用療效評價和聯用療效評價。單用如對陽和解凝膏及消核片治療乳腺增生的臨床觀察^{［177-178］}，對宮瘤寧膠囊治療子宮肌瘤的療效和機制研究^［179］，對內消瘰疬片治療甲狀腺囊腫的臨床觀察^［180］，對正骨膏治療新鮮骨折的療效分析^［181］。聯用包括：①與西藥聯用，如對參茸固本還少丸聯合他莫昔芬治療特發性少精及弱精癥的療效觀察^［182］；②與其他中成藥聯用，如對通絡骨質寧膏聯合虎力散膠囊治療膝關節骨性關節炎的療效觀察^［183］；③與激素聯用，如對宮瘤寧配伍米非司酮治療子宮肌瘤的療效觀察^［184］；④與化療治療聯用，如對內消瘰疬片聯合化療治療頸淋巴結核的療效觀察^［185］；⑤與針灸治療聯用，如對陽和解凝膏聯合針灸治療坐骨神經痛及肩周炎的療效觀察^［186］；⑥與中藥注射劑聯用，如對燈盞細辛注射液聯合金黃散加鐵箍散治療血栓性淺靜脈炎的療效分析^［187］。療效觀察不僅包含中成藥用于一般治療的病癥，也有應用范圍和方法的拓展，如特制狗皮膏穴位貼敷促進支氣管肺炎啰音吸收^［188］，內消瘰疬丸聯合其他藥治療乳腺癌^［189］，傷濕解痛膏用于治療嬰兒腹瀉等^［190］。因文獻數量較多，方法近似，僅例舉說明，不一一贅述。以上研究多聚焦于驗證藥物的療效，并與采用其他方法治療、安慰性治療等對照組進行比對，研究對象均顯示效果良好，但闡明作用機制的臨床試驗研究開展得較少，還應深入進行治療前后病理、生化、細胞乃至分子生物學指標的檢測對比，明確藥物作用原理。且在臨床研究中，大多樣本量偏小，試驗規范性不夠，隨機雙盲試驗不多見，可能和藥物的應用范圍覆蓋不廣有一定關系。在臨床觀察中，因中醫辨證的個體化、動態化，很難進行標準統一的證型選擇，甄選患者、觀察療效時，還應更多地以證型作為依據，病證結合進行研究。

6.不良反應報道

在含“十八反”的中成藥當中，消核片肝損傷臨床病例報道和相關研究較多見，經統計肝損害主要表現為消化道癥狀，皮膚、鞏膜黃染以及肝功能異常，多為可逆性肝損害，但也有肝衰竭死亡案例^［191］，張力等^［192］分析原因之一可能與方中甘草和海藻屬于“十八反”配伍禁忌有關，但未見深入研究的報道。此外，對少林風濕跌打膏貼敷后出現不良反應有1例報道，疑似與方中含生川烏、生草烏，經皮膚吸收毒性成分烏頭堿有關^［193］。組方中具有爭議性“十八反”反藥組合的內服中成藥，在不良反應方面的報道數量卻不多，這對“十八反”配伍禁忌的本質研究具有提示性作用，應考慮在復方中“十八反”并非絕對禁忌，還應深入研究反藥配合的不良反應是否受到了其他藥物的制約，遺憾的是，筆者未見有關本類中成藥中反藥配伍禁忌的研究，應作為下一步研究的重點。

7.十八反、十九畏配伍禁忌兩種不同觀點

金銳等人^［194］提出應當按中成藥處方點評的標準與尺度探索十八反、十九畏配伍與禁忌。分別列舉了“中成藥處方點評是否應堅持十八反、十九畏配伍禁忌理論”的正面支持和反面質疑觀點。其中，正方論據主要從收載以上配伍禁忌《中國藥典》的權威性、相反配伍在七情中的重要地位、配伍增毒機制的現代科學闡釋，以及中成藥不良反應的高發現狀四個方面展開。而反方論據主要包括傳統配伍禁忌理論的數字迷信和哲學演繹特征、相反配伍被曲解的“非毒”原義、臨床選藥用藥向來的“非絕對禁區”主張，以及現代中成藥基源、劑量、炮制、制劑等特殊性內容四部分。綜上，建議開展對于十八反、十九畏爭議的去粗取精，重視含毒性飲片中成藥的安全用藥，結合分類管理，嘗試給出十八反、十九畏配伍禁忌點評的標準與尺度。

（1）正面支持觀點：

《中國藥典》明確提示上述配伍禁忌作為我國藥品領域的法典和保證藥品質量和臨床療效的最高規定，《中國藥典》一部中明確規定了十八反、十九畏的相關配伍禁忌內容：例如在川烏、制川烏、草烏和制草烏的【注意】項下標示“不宜與半夏、瓜蔞、瓜蔞子、瓜蔞皮、天花粉、川貝母、浙貝母、平貝母、伊貝母、湖北貝母、白蘞、白及同用”；在甘草和炙甘草的【注意】項下標示“不宜與海藻、京大戟、紅大戟、甘遂、芫花同用”；在人參的【注意】項下標示“不宜與藜蘆、五靈脂同用”；在細辛的【注意】項下標示“不宜與藜蘆同用”；在硫黃的【注意】項下標示“不宜與芒硝、玄明粉同用”；在巴豆和巴豆霜的【注意】項下標示“不宜與牽牛子合用”等^［195］。內容中的措辭為“不宜”而不是“不能”，在現階段未明確哪些情況能、哪些情況不能的條件下，還是應避免使用。同時，處方或醫囑點評的藥師很多時候不能直接了解患者信息，也難以全面掌握患者病情，從謹慎用藥的角度看，應避免傳統配伍禁忌的藥物聯合使用。另外，從權威地位和法律地位來看，《中國藥典》作為我國藥品領域科學性、先進性、規范性和權威性的代表，理應給出最符合科學事實和現實情況的建議。既然《中國藥典》標明“不宜”聯用，說明在聯用和不聯用的對比權衡上，還是以不聯用為基本主張，以不宜聯用為可獲取最大安全用藥效益的基本建議，理應得到臨床醫師和藥師的遵循。同時，從法律法規的角度看，如果發生醫療糾紛，《中國藥典》是首要的法律證據和參照資料^［196］。所以，《中國藥典》明確標注和提示的內容是要嚴肅考慮的。正因為如此，即使在中成藥的配伍聯用中，如果存在反藥同用的行為，也應該將其視為配伍禁忌，屬于不合理用藥。

（2）反面質疑觀點：

傳統配伍禁忌理論因循守舊，且混有數字迷信和哲學演繹的成分，盡管十八反、十九畏已經成為中藥配伍使用的指導原則并納入歷版教材，但追根溯源，上述配伍禁忌理論的形成發展過程中或多或少地存在數字迷信和哲學演繹的成分。其一，根據文獻學的研究成果，敦煌出土的《本草經集注》（以下簡稱《集注》）殘卷記載了198味藥物的七情，其中即載有與當今幾乎無異的相反藥內容，只是數目不是18種而是16種^［197］，也有19種之說^［198］。而“十八反”這個詞最早記載于五代后蜀韓保升《蜀本草》中轉引前世本草對《神農本草經》中配伍關系統計的一段話，即“三百六十五種，有單行者七十一種，相須者十二種，相使者九十種，相畏者七十八種，相惡者六十種，相反者十八種，相殺者三十六種”^［199］。后世醫家張從正據此制作了“十八反歌訣”，才使得十八反內容得以廣泛流傳^［200］。但隨著歷代醫家經驗的積累和藥物種類的增加，符合“相反”認識的藥物實際上又不止18種^［201］，據統計已有80余種，例如明清時期的《本草綱目》《本草蒙荃》《景岳全書》等專著，均列舉了大量不在“十八反”歌訣之內的反藥藥對，例如河鲀反防風、川芎反藜蘆等。但是，為符合“十八反”之數，后世本草往往會進行較為隨意的刪減。所以，十八反理論具有明顯“遵經泥古”的機械性，表現出一些因循守舊和數字迷信的痕跡，實際上“早就沒有固定的數量含義，乃是中藥配伍禁忌的代詞而已”。客觀認識十八反、十九畏理論的“粗”和“精”，并選擇性采納綜合前面的各種觀點可知，十八反、十九畏是歷史上最重要的配伍禁忌理論，發源早、傳承久，歷代均以其為處方遣藥的重要參考。無論是否配伍反藥，均應重視毒性飲片和含毒性飲片的中成藥的合理使用。

越來越多的研究認為，十八反、十九畏配伍禁忌理論最大的問題和缺陷在于難以厘清反藥配伍使用后出現的不良反應，究竟是毒性飲片自身的問題，還是配伍的原因。實際上，從學術研究和機制探索的角度看，闡明毒性作用是不是與相反藥配伍后血藥濃度、組織代謝、受體環境等變化有相關性是十分重要的；但從臨床角度看，無論是否配伍，患者使用毒性飲片或含毒性飲片的中成藥時，都需要適應證、機體狀態、用法用量、煎煮方式、宜忌事項等方面的匹配與明確，病情和癥狀的改善程度需要密切監測，出現不良反應后的解救措施也需要提前告知，以保證安全性和有效性。

【評述】 從20世紀50年代至80年代對十八反個別組對的研究，到20世紀80年代至90年代對十八反全部組對的系統研究，十八反研究已積累了較多的科研經驗，獲得了許多重要信息，為今后更深層次的研究奠定了基礎，而且應在總結前人實驗結果的基礎上，把研究引向深入。分析近70余篇的實驗結果，可以得到這樣的結論：十八反并不是一個整體，各組對有自己的專屬藥性，沒有一個組對的相反藥性或藥理、毒理作用可作為全部十八反的代表；方劑是中醫臨床的主要用藥方式，應加強十八反組對在方劑中作用的研究；加強十八反物質基礎方面的研究，厘清物質基礎與療效和毒效的關系；設定規范的實驗條件（如藥材、動物、制劑、給藥途徑、病理與生理條件等），全面系統地研究十八反，厘清十八反配伍禁忌未被認知的條件。今后的研究應突出中醫藥特色，推動中藥方劑配伍理論的發展，由于十八反的概念很有可能是通過對患者臨床癥狀的觀察逐漸形成的，它應與臨床實踐緊密結合。因此，實驗研究設計、研究方法及結果分析也必須反映臨床實際，才能探索出十八反產生的病理、生理背景，探索十八反產生毒效、療效的不同病理條件。近年來，對影響毒效反應條件的研究，已漸成為探索的焦點。在此基礎上，不僅可從毒性、毒理角度認識十八反的實際意義，也有可能從毒性、毒理的引伸和療效方面來探討其臨床意義，化害為益。十八反屬“七情”范疇，極具中醫藥特色，是可能產生劇烈生物效應的配伍，對其進行深入的藥理研究，必將對中藥十八反的臨床應用、治療效果的提高提供可靠的理論依據。可利用多學科及現代高科技手段研究十八反，采用多學科、多途徑、多指標、多靶點等手段配合，大膽引用現代高科技方法，借鑒復方配伍的研究經驗進行實驗研究。如用酶抑制活性探討配伍關系；用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定藥物在體內的吸收濃度；用高效液相色譜法結合質譜定性，使血漿樣品直接進入高效液相色譜中定性、定量，分析血液中藥物成分或化合物的變化。運用新的計算機數據分析方法，搞清配伍前后已知成分的變化，搞清物質基礎變化與毒效和療效的關系。預計在不久的將來，中藥十八反必將得到科學的闡述，其作用機制和物質基礎的“黑匣子”也將被揭開，從而為中藥臨床合理用藥提供科學依據。但也應看到，中醫藥的臨床經驗不一定都能通過動物實驗證明，因為人與動物的表現存在一定的差異。

（杜貴友　趙　雍　張春穎）