奧氮平　Olanzapine

【別名】

再普樂、奧拉扎平、歐蘭寧、悉敏、Zyprexa

【藥理學分類】

主要作用于中樞神經系統藥物-抗精神病藥

【劑型】

片劑、注射劑

【妊娠期風險】

FDA原分級C；適用-母親獲益＞＞胚胎/胎兒風險a

【哺乳期風險】

L2-有限數據-可能適用b

【說明書建議】

妊娠：對孕婦還沒有足夠的對照試驗研究。已經妊娠或奧氮平治療期間準備妊娠的患者，要和醫師溝通。由于經驗有限，只有當可能的獲益大于對胎兒的潛在危險時方能使用本藥。在妊娠期的最后三個月使用抗精神病藥（包括奧氮平）的母親，新生兒有出現不同程度及持續時間的不良反應（包括錐體外系癥狀和/或停藥反應）的風險，已有激越、肌張力升高、肌張力減退、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和喂食障礙的報告。因此，新生兒應密切監護。在一項健康婦女的哺乳研究中，奧氮平通過乳汁排泄。穩態時平均嬰兒暴露量（mg/kg）估計是母體奧氮平劑量（mg/kg）的1.8%。如果患者服用奧氮平，不建議哺乳。

【重要參數】

Mw 312，t_1/2 21～54小時，t_max 5～8小時，F＞57%，RID 0.28%～2.24%，M/P 0.38，PB 93%。

【國內外指南】

2017年英國精神藥理協會（BAP）關于《妊娠和產后使用精神藥物的共識指南》指出，現有的證據表明，第二代抗精神病藥（second generation antipsychotics，SGAs）——奧氮平的妊娠期安全性數據相對較多，它不是主要的致畸物，幾乎未發現致畸關聯。妊娠期暴露于抗精神病藥，沒有證據表明死產或自然流產的風險增加。妊娠期使用SGAs，可能會增加妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）的風險，建議做葡萄糖耐量試驗進行糖尿病篩查，并確保按照適當的指導進行管理。奧氮平可能會導致內分泌紊亂，使催乳素升高，損害男/女性的生育能力。由于復發的風險，一般不建議更換藥物。有證據表明，奧氮平的RID值較低。沒有嚴重不良反應的報道。建議密切監視接近分娩時暴露于抗精神病藥的嬰兒或由服用抗精神病藥的母親哺乳的嬰兒。對于患有雙向情感障礙且在妊娠期間未服藥的婦女，在分娩后第1天重新開始服用有效的抗精神病藥，如奧氮平/喹硫平，可能會預防部分（而非全部）早期復發[1]。

【妊娠期用藥研究】

1.動物數據

在高達18mg/（kg·d）的大鼠劑量和30mg/（kg·d）的兔子劑量的口服生殖研究中（基于體表面積，分別是人類最大推薦劑量的9倍和30倍），未觀察到肢體方面的致畸性證據。在一項大鼠致畸研究中，當劑量為18mg/（kg·d）時，觀察到生化妊娠率和死胎數量增加。當劑量為10mg/（kg·d）時妊娠期延長（人類最大推薦劑量的5倍）。在一項兔子的致畸研究中，母體毒性劑量為30mg/（kg·d）（人類最大推薦劑量的30倍）時發生胎兒毒性，表現為生化妊娠率增加和胎兒體質量下降。大鼠實驗證明奧氮平會發生胎盤轉移[2]。

2018年一項研究測試了CD1小鼠產前暴露于奧氮平是否會影響第一代（F1）和第二代（F2）小鼠的代謝。結果發現，在F1小鼠中，奧氮平產前治療導致新生兒體質量下降，且僅在雄性動物中持續終生；F1雌性小鼠也表現出葡萄糖耐受性改變。F2小鼠由正常雄性小鼠與F1雌性小鼠在產前接觸奧氮平后交配而生，表現出較高的出生體質量，僅在F2雌性動物中持續存在。結果表明，產前奧氮平暴露誘導成年后后代小鼠葡萄糖耐量改變和性別特異性，并建議須仔細監測妊娠期間暴露于奧氮平的兒童[3]。

2.人類數據

（1）胎盤通過率：

2007年一項前瞻性觀察研究納入了妊娠期暴露于非典型抗精神病藥的50名女性，結果顯示該類藥物可通過胎盤屏障。采集分娩時母體和臍帶血樣，測定結果發現奧氮平能通過胎盤，且通過率是72.1%（SD=42.0%），與其他抗精神病藥（氟哌利多、利培酮）相比是最高的[4]。

（2）孕婦使用奧氮平的致畸風險：

2000年一項研究觀察了23例奧氮平暴露的孕婦，在患者的妊娠結局中未發現自然流產、死產、早產或嚴重畸形的風險增加[5]。

2005年一項研究為確定非典型抗精神病藥是否會使一般人群的主要畸形率升高，對151名在妊娠早期接受抗精神病藥（奧氮平、利培酮、喹硫平和氯氮平）治療的婦女與未接受任何藥物治療的151名婦女進行比較。結果發現，兩組之間的主要先天畸形在統計學上沒有顯著差異[6]。

2013年一項研究表明妊娠期暴露于奧氮平未發現出生缺陷風險增加[7]。

2015年一項研究報道了妊娠早期暴露于奧氮平、喹硫平、利培酮和阿立哌唑的先天畸形率。結果顯示：在1 090名妊娠早期暴露于奧氮平病例中，有38例（3.5%）畸形，相對危險度和95%CI分別為1.0（0.7～1.4）。該綜述得出的結論是，妊娠早期暴露于奧氮平并未明顯增加先天性畸形的風險，已有的安全性數據表明奧氮平可作為妊娠早期的一線藥物[8]。

2016年美國進行了一項全國性隊列研究，以確定妊娠早期接觸抗精神病藥相關的先天性畸形和整體心臟畸形的風險。2000—2010年約有136萬名婦女分娩，在調整關鍵混雜因素后，與未暴露于抗精神病藥的女性相比，發現接觸奧氮平（n=1 394）后風險沒有明顯增加[9]。

2018年一項重點對妊娠期間使用SGAs的安全性進行回顧分析。23項研究提供了14 382名妊娠期間使用SGAs的各種妊娠結局。結果顯示，宮內暴露于阿立哌唑、奧氮平和喹硫平與主要先天性畸形的風險增加無關，而利培酮和帕利培酮可能與非常輕微的先天性畸形風險增加有關[10]。

2021年一項基于人群的出生隊列研究，使用芬蘭1996—2017年藥物和妊娠數據庫中提取的國家登記數據，排除了遺傳條件，使用多元邏輯回歸模型比較了暴露于SGAs和兩個對照組（露于第一代抗精神病藥和未暴露于任何抗精神病藥）胎兒重大先天畸形（major congenital malformation，MCM）的風險。與未暴露組相比，奧氮平使用與總體MCM風險增加相關（OR 2.12，95%CI 1.19～3.76），特別是骨骼肌畸形風險增加（OR 3.71，95%CI 1.35～10.1），但與暴露于第一代抗精神病藥組相比，未顯示出顯著差異[11]。

（3）妊娠晚期暴露對新生兒的影響：

FDA更新了抗精神病藥（包括奧氮平）標簽上關于孕婦的用藥警告內容，這些警告包括對新生兒錐體外系和戒斷癥狀的潛在危險。FDA數據庫發現69例新生兒錐體外系和戒斷癥狀，包括躁動、肌張力過高、肌張力減退、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和喂養障礙。FDA建議臨床醫師對妊娠晚期暴露于抗精神病藥的新生兒進行相關監測，有些新生兒錐體外系和/或戒斷癥狀會在數小時或數天內消失，不需要特殊治療；有些新生兒可能需要較長時間的住院治療[12]。

（4）妊娠期使用與妊娠糖尿病的風險：

少數研究和病例報告表明，抗精神病藥使用者在妊娠期間發生妊娠糖尿病的風險增加，但也有研究未發現任何相關性。

2012年一項研究對2005年7月1日—2009年12月31日期間在瑞典分娩的所有婦女進行分析，探討了妊娠期服用抗精神病藥對妊娠糖尿病和胎兒生長的影響。結果發現，奧氮平和/或氯氮平的風險增加幅度相似，但沒有統計學意義（OR 1.94，95%CI 0.97～3.91），在妊娠期間使用抗精神病藥的女性患妊娠糖尿病的風險增加[13]。

2018年一項研究[10]評估了妊娠期繼續使用抗精神病藥是否增加妊娠糖尿病的風險，研究納入妊娠期前三個月使用了抗精神病藥（阿立哌唑n=1 924、齊拉西酮n=673、喹硫平n=4 533、利培酮n=1 824、奧氮平n=1 425）的非糖尿病女性，與停藥者相比（在妊娠期間繼續接受抗精神病藥治療的女性通常有更高的合并癥和更長的抗精神病藥使用時間），繼續服用者發生妊娠糖尿病的風險分別為：阿立哌唑為4.8%和4.5%，齊拉西酮為4.2%和3.8%，喹硫平為7.1%和4.1%，利培酮為6.4%和4.1%，以及奧氮平為12%和4.7%。阿立哌唑的調整后相對風險為0.82（95%CI 0.50～1.33），齊拉西酮為0.76（95%CI 0.29～2.00），喹硫平為1.28（95%CI 1.01～1.62），利培酮為1.09（95%CI 0.70～1.70），奧氮平為1.61（95%CI 1.13～2.29）。研究者認為，與在妊娠前停止使用非典型抗精神病藥的女性相比，繼續使用奧氮平或喹硫平治療的女性患妊娠糖尿病的風險增加，這可能是這兩種藥物相關的代謝作用所致[14]。

2019年一項研究回顧分析了妊娠期間使用抗精神病藥與妊娠糖尿病之間的潛在關系，共檢查了10項符合審查標準的相關研究。這些研究數據表明，使用抗精神病藥的孕婦和非藥物治療組的妊娠糖尿病患病率分別為2.6%～22%和0.95%～10.7%。已有的證據表明，抗精神病藥（包括第一代和第二代抗精神病藥）與患妊娠糖尿病風險之間沒有顯著關系[15]。

（5）對早產的影響：

2013年一項研究回顧和分析了禮來公司的全球安全數據庫中所有關于妊娠和/或哺乳期間使用奧氮平的自發報告數據。有610例使用奧氮平的妊娠結果數據可用，其大多數婦女正常生育（66%），有9.8%的孕婦報告早產，這與一般人群中報告的胎兒結局發生率沒有顯著差異[7]。

Micromedex妊娠評級：胎兒風險不排除。

【哺乳期用藥研究】

2003年一項研究[11]報道了7名女性乳汁中的奧氮平濃度，發現6名女性乳汁中藥物峰濃度中位數為8.8μg/L（范圍1.2～22.7μg/L），達峰時間為服藥后5.2小時（范圍0.7～13.2小時），M/P比值（以AUC計）為0.38，嬰兒血漿奧氮平濃度低于檢測限（1～5μg/L），未見乳兒不良反應，計算出相對嬰兒劑量為1.02%。第7名女性服藥后6小時M/P比為0.75。所有嬰兒均健康，未觀察到不良反應[16]。

2008年一項包含1950—2008年的系統性綜述研究未能得出關于抗精神病藥治療期間母乳喂養的風險/益處的結論，但明確指出，母乳喂養期間不應使用氯氮平（可能在嬰兒體內誘發潛在的危及生命的事件）和奧氮平（似乎與母乳喂養嬰兒誘發錐體外系反應的風險增加有關）[17]。

2009年一項研究通過搜索Medline（1967—2008年）、Embase（1975—2008年）和PsycINFO（1967—2008年）數據庫對母乳喂養期間使用抗精神病藥進行了一項系統性評價。作者推薦氯丙嗪和奧氮平作為治療母乳喂養母親精神病的首選藥物，因為這些抗精神病藥經母乳排泄程度最低。由于氯氮平和舒必利的嬰兒相對劑量較高，因此在母乳喂養期間被列為禁忌[18]。

2013年為了確定在哺乳期間使用抗精神病藥的安全性，一項研究通過搜索更新至2012年3月的Medline、LactMed和Reprotox數據庫，對臨床中使用的21種抗精神病藥的哺乳期使用安全性進行評估。發現64例暴露于奧氮平母乳喂養（母體劑量為5～20mg/d）的嬰兒中，3例出現嗜睡，1例體質量增速減慢，1例發育延遲。該研究將奧氮平歸為母乳喂養可接受的類別[19]。

同年，一項研究回顧和分析了禮來公司的全球安全數據庫中所有關于妊娠和/或哺乳期間使用奧氮平的自發報告數據。共有102例孕婦報告在母乳喂養期間接受奧氮平治療。在這些嬰兒中，最常見的不良事件是嗜睡（3.9%）、易怒（2%）、震顫（2%）和失眠（2%）[7]。

2015年一項關于使用SGAs對新生兒睡眠和發育標志進行監測的系統性評價指出，尤其是與其他抗精神病藥同時使用時，奧氮平似乎是母乳喂養期間的一線藥物[20]。

2016年對SGAs在母乳喂養嬰兒中的安全性進行的審查，確定了206例暴露嬰兒中的37項研究（其中170例暴露于奧氮平），沒有嚴重不良反應的報道。但接觸抗精神病藥后可能出現嗜睡、煩躁、運動異常和喂養不良，應適當監測嬰兒，尤其是在高風險嬰兒（例如早產或低體質量兒）中[21]。

2018年一項個例病案研究報道了一例婦女在妊娠期和哺乳期間接受非典型抗精神病藥奧氮平帕莫酸鹽（ZypAdhera?）儲庫制劑通過肌內注射治療。報告表明，奧氮平在母乳中排泄，但母乳喂養嬰兒的奧氮平濃度非常低，未導致任何不良反應[22]。

2021年一項研究介紹了一種新的哺乳期使用精神藥物的安全評分系統，基于報告的總樣本、報告的最大相對嬰兒劑量、報告的相對嬰兒劑量樣本量、嬰兒血漿藥物水平、報告的任何不良反應的發生率和報告的嚴重不良反應等6個安全性參數。得出奧氮平被認定為“具有良好的安全性”[23]。

同時，制造商匯編了母親服用奧氮平的母乳喂養嬰兒的不良反應報告，報告匯編自醫師和母親的自發性報告、臨床試驗和發表的文章?？偟膩碚f，102名母乳喂養嬰兒的母親正在服用奧氮平。其中有62例報告在妊娠期間服用，平均每天口服7.4mg。據報道，30名哺乳期母親接觸奧氮平的時間中位數為30天，平均為74天。在通過母乳接觸奧氮平的嬰兒中，據報道有15.6%的嬰兒出現了不良反應，主要是嗜睡、易怒、震顫和失眠[7]。至少有部分不良反應似乎是產前接觸奧氮平所致。

Micromedex哺乳評級：嬰兒風險不排除。

【男性用藥研究】

2013年一項研究采用成年雄性大鼠通過腹腔給藥暴露于奧氮平[1～10mg/（kg·d）]45天，結果顯示血漿睪酮水平降低，睪丸、附睪和前列腺質量減少。生精組織病理學和組織形態計量學分析表明睪丸變性。此外，還觀察到生殖細胞脫落、合胞體多核細胞、支持細胞空泡化以及壞死和凋亡生殖細胞的存在。說明奧氮平對大鼠的治療促進了睪丸的內分泌變化和損傷，導致精子產生障礙[24]。

2021年一項研究通過雄性大鼠口服2.5mg/kg、5mg/kg或10mg/kg奧氮平28天來評估其生殖毒性作用。研究對大鼠的精子濃度、活力和形態以及DNA損傷進行了測定，并對睪丸組織進行了病理學檢查。結果顯示，與對照組相比，5～10mg/kg奧氮平給藥組的正常精子形態降低，并且奧氮平給藥組的睪丸結構中的病理學結構改變明顯。確定奧氮平給藥組的血清黃體生成素、血清促卵泡激素和睪酮水平降低。此外，還測定和評估了睪丸組織中還原型谷胱甘肽水平，以其降低作為奧氮平在睪丸中誘導氧化應激的標志。結論顯示，奧氮平給藥對大鼠產生生殖毒性作用。這種病理變化伴隨著激素水平和睪丸氧化應激的改變而改變[25]。

【藥師建議】

基于目前的多項研究結果，提示宮內暴露于奧氮平幾乎不會對胎兒造成先天性畸形，但妊娠晚期暴露于奧氮平的新生兒可能會出現錐體外系和/或戒斷癥狀，需要加強監護。妊娠期間使用奧氮平可能與葡萄糖代謝異常相關，建議做糖耐量試驗。在疾病需要的前提下，孕婦可首選使用奧氮平治療急性或慢性精神疾病，不建議在治療中更換藥物，建議補充葉酸以降低神經管畸形的風險。

奧氮平可分泌入乳汁，基于有限的數據，奧氮平的RID低，未報告母乳喂養兒童有出現嚴重不良反應。哺乳期使用奧氮平進行母乳喂養，被認為是相對安全的，可權衡利弊繼續母乳喂養。