第三章　補體介導的腎臟損害

補體系統是人體天然免疫的重要組成部分。在防御病原微生物感染，清除免疫復合物和凋亡物質以維持內環境穩定中發揮重要作用。但是補體系統活化也與諸多腎臟病的發生和發展密切相關[1]。近年研究發現，補體異常活化在部分血栓性微血管病以及新發現的C3腎小球病的發病機制中發揮了重要作用，且補體抑制劑治療獲得成功[2-6]。本章重點介紹補體系統及其介導的腎臟損害。

第一節　補體系統簡介

補體系統由一系列可溶性和細胞表面的蛋白質成分組成。在防御病原微生物感染、清除免疫復合物和凋亡物質以維持內環境穩定方面發揮著重要作用。在病原微生物感染時，補體成分可以通過對入侵的微生物進行調理（opsonizing）以促進細胞吞噬，也可以通過趨化免疫細胞、直接裂解病原微生物等措施來抵御感染。然而，補體活化同樣在一系列非感染性疾病的發病機制中發揮了重要作用。

補體活化可以經過3條途徑，分別是經典途徑（classical）、甘露糖凝集素（mannose-binding lectin，MBL）途徑和旁路途徑（alternative）。補體活化的觸發因素包括病原微生物、自身細胞膜表面和細胞膜上分子的變異（如損傷、缺氧、病毒感染或者惡變所致）、凋亡的細胞和組織成分等。其中的關鍵分子包括C1q、MBL和備解素（properdin）。

C1q可以識別含IgG和IgM的免疫復合物、病原微生物的表面分子，從而啟動經典途徑；MBL可以識別病原微生物表面的甘露糖分子而啟動MBL途徑；備解素則是旁路途徑的正性調節因子，從而加速旁路途徑活化。上述3條活化途徑分別形成C3轉換酶，造成C3的活化，產生具有調理功能的C3b，隨后在C3轉化酶基礎上又形成C5轉換酶，從而最終形成補體活化的終末產物——膜攻復合物（C5b-9，MAC）[5]（圖2-3-1-1）。C5b-9既可以穿破細胞膜的雙磷脂層結構引起細胞損傷和壞死，也能激活中性粒細胞、內皮細胞和上皮細胞。

補體活化的3條通路包括經典途徑、甘露糖凝集素途徑和旁路途徑。3條途徑均可形成C3轉換酶，經典途徑和甘露糖凝集素途徑形成的C3轉換酶為C4b2a，而旁路途徑形成的C3轉換酶主要為C3bBb。C3轉化酶可以把C3裂解產生C3b，而C3b可迅速通過一個正反饋環而產生更多的C3b，其中備解素properdin（CFP）是正性調節因子，從而加速旁路途徑活化。C3b及其進一步的裂解產物可以與細胞膜表面上相應的受體相結合而介導多種生物學功能。C3b再次與C3轉換酶結合可進一步形成C5轉換酶。C5轉換酶裂解C5產生的趨化因子C5a比C3a具有更強的對炎癥細胞的趨化能力；而形成的C5b則可以進一步組裝成補體活化的終末產物C5b-9，也稱為膜攻復合物（MAC），從而具有穿透細胞膜的細胞溶解能力。機體為了避免補體活化傷及自身，補體系統在多個環節利用自身的調節蛋白來調解或者控制補體活化的程度。CFH和CFI是旁路途徑和C3b正反饋環路的關鍵調節蛋白。圖2-3-1-1左下角展示了自身細胞膜上的調節蛋白。其中CD59是MAC僅有的調節蛋白。

補體活化過程可以產生C3a和C5a過敏毒素，它們是強效的炎癥介質，可以趨化一系列免疫和非免疫細胞，包括巨噬細胞、中性粒細胞、活化的T和B淋巴細胞、嗜堿細胞和肥大細胞。過敏毒素可以調節血管擴張，增加小血管的滲透性；誘導平滑肌細胞收縮；誘發巨噬細胞、中性粒細胞和嗜酸細胞的呼吸爆發，釋放超氧離子；誘導嗜堿細胞和肥大細胞釋放組胺。C3a和C5a還可以調解組織的再生和纖維化。

事實上在生理條件下，由于C3分子內的硫酯鍵可以被持續緩慢地水解而形成具有活性的C3b樣的分子C3(H₂O)，C3(H₂O)在功能上相當于初始C3轉換酶的一個亞單位，其持續產生則是旁路途徑持續低水平活化（tick over）現象的基礎[7]。經C3轉換酶催化產生的C3b則可以形成C3轉換酶復合物，從而形成旁路途徑的正反饋環路。

不論在循環中，還是在細胞表面，補體活化均受到嚴格調控以避免自身受損。實現這一目標的是循環和細胞表面的多種補體調節蛋白。在循環的調節蛋白中，C1抑制因子（C1-INH）可抑制經典途徑活化；C4b結合蛋白可滅活經典途徑形成的C3轉換酶并作為I因子（CFI）的輔助因子（cofactor）協助裂解C4b；補體H因子（CFH）則可滅活旁路途徑形成的C3轉換酶，并作為輔助因子協助CFI滅活C3b；蛋白S（又稱vitronectin）和大分子的血漿糖蛋白聚集素（clusterin）主要用于阻止補體終末產物插入細胞膜；此外，羥肽酶N（carboxypeptidase N）作為過敏毒素滅活因子可以抑制所有三條補體活化途徑（表2-3-1-1）。

細胞表面上也有眾多的補體調節蛋白。其中補體受體1（CR1，CD35）即C3b的受體，膜輔蛋白（MCP，CD46），和衰變加速因子（DAF，CD55）均可有效減少結合到細胞膜上的C3和C5轉換酶的半衰期。需要注意的是循環中的CFH也可通過其C末端結合到細胞膜上并通過其N末端與C3b結合而滅活結合到細胞膜上的C3和C5轉換酶（表2-3-1-2）。如果補體活化程度超過了調節功能的能力則可引起細胞和組織損傷。

第二節　補體活化與腎損傷

補體活化參與了多數腎臟疾病的發病機制。包括自身抗體介導的腎小球腎炎、C3腎小球病、不典型溶血尿毒綜合征（aHUS）、移植腎缺血再灌注和抗體介導的移植腎排斥反應。不同的補體調節蛋白的缺陷或者功能異常可導致不同的臨床表現和不同的腎臟結局，甚至是同一個調節蛋白（例如CFH）的不同部位的基因突變或者存在針對不同部位的自身抗體也可能導致不同的臨床和病理表型，乃至不同的疾病[2-6]。

血清補體成分主要源于肝臟。然而在特殊條件下，部分非實質臟器的組織也可以產生和活化補體。事實上多數激活補體經典途徑和旁路途徑所需的補體成分可以在腎組織表達[8]。腎臟局部產生的補體既可作為腎臟發生炎癥反應的信號，也可作為損傷修復的信號。例如在缺血再灌注引起的腎損傷過程中，腎臟局部的補體成分在病理損傷和維持內環境穩定方面均發揮了重要作用[9]。

腎小球腎炎是引起慢性腎臟病和終末期腎衰竭（ESRD）最為重要的原因之一，在我國則是ESRD的第一位原因。腎小球腎炎主要表現為血尿、蛋白尿和腎小球濾過率下降。一般認為自身抗體及其免疫復合物介導的腎小球腎炎可能涉及補體的經典途徑，例如系統性疾病包括狼瘡性腎炎、抗腎小球基底膜（GBM）病、ANCA相關小血管炎和過敏性紫癜；而局限于腎臟的疾病包括膜性腎病、膜增殖性腎炎和IgA腎病。另一方面C3腎小球病的病理生理背景則主要是補體旁路途徑過度活化或者活化失控所致。下面介紹幾類與補體相關的腎臟病。

（一）補體異常活化作為主要發病機制的腎臟病

1.膜增生性腎炎和C3腎病

膜增生性腎炎（MPGN）并不常見。臨床上表現為慢性腎炎綜合征和腎病綜合征。病理上表現為腎小球系膜細胞和內皮細胞增生，基底膜增厚和系膜插入造成雙軌征。既往根據免疫病理和腎小球的超微結構把MPGN分為Ⅰ、Ⅱ（致密物沉積病）和Ⅲ型。新近的MPGN分型則更加注重免疫損傷的病理生理發病機制[10,11]。而新近命名的C3腎小球病則表現為MPGN樣病變，但是免疫病理上以C3沉積為主，其中包括致密物質疾病。按照新的分型方法，Ⅰ型MPGN表現為腎小球系膜區和內皮下免疫復合物沉積，Ⅲ型還包括上皮下免疫復合物沉積，兩者均可有C1q沉積，主要涉及補體的經典途徑活化。

C3腎小球病的病理生理基礎主要是補體旁路途徑活化失控。多數患者血清中存在針對補體旁路途徑C3轉換酶（C3bBb）的IgG型自身抗體，又稱為C3腎炎因子（C3NeF）。該自身抗體與C3轉換酶結合以后就不易被補體調節蛋白CFH所滅活，造成C3持續裂解而引起獲得性C3不足。此外，有研究報道針對C3b和B因子的自身抗體也具有穩定C3轉換酶的能力[12]。在補體旁路途徑的調節蛋白環節，CFH基因突變和CFH的自身抗體也可以影響CFH的調節功能，導致補體旁路途徑活化失控而參與發病機制[13]。

2.不典型溶血尿毒綜合征

溶血尿毒綜合征（HUS）屬于血栓性微血管病（TMA），病因多樣，典型者臨床上表現為微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎損傷三聯征。典型的HUS主要累及兒童，多為產志賀毒素的大腸桿菌所致；約10%的患者為不典型HUS（aHUS），可累及任何年齡且多無明顯細菌感染和腹瀉的證據，aHUS常有較為嚴重的腎臟受累，預后差。aHUS可與硬皮病、自身免疫病、妊娠、惡性腫瘤、器官移植、病毒感染和藥物等諸多因素相關[14]。

補體旁路調節的缺陷是誘發aHUS的關鍵。超過60%的患者存在基因突變，既包括編碼補體調節蛋白CFH、CFI、MCP和血栓調節素（thrombomodulin，THBD）的基因突變，也包括編碼補體C3轉換酶的主要成分C3和B因子的基因突變，甚至多種基因突變并存。血管內皮上補體活化失控則可能造成血栓性微血管病[15]。CFH是最為重要的補體旁路途徑活化的調節蛋白，也是C3b滅活酶CFI的輔助因子。在CFH的20個短一致重復片段（SCRs）中，羧基端的SCR19和20具有結合到內皮細胞上的能力從而使循環中的CFH能結合到內皮細胞表面而在局部發揮補體活化的調節作用。約1/3的aHUS患者存在CFH突變，且主要發生于SCR19和20[16]。此外，約10%的aHUS患者，特別是兒童，可以檢測到血清抗CFH抗體，抗CFH抗體多識別SCR19和SCR20，從而影響CFH與內皮細胞膜的結合。表達于內皮細胞表面的MCP（CD46）也是CFI的輔助因子，可裂解C3b和C4b。MCP的基因突變可見于15%的aHUS患者，多可造成MCP表達量下降[15,17]。少數患者也可見CFI、C3、CFB和THBD的基因突變。其中C3和CFB基因突變可增強相應的功能（gain of function），延長了C3轉換酶的半衰期。需要重視的是，部分患者往往不止一個補體成分發生突變，例如CFH與MCP或CFI[18]。

補體成分基因突變主要是增加了aHUS的易感性，而不是直接的因果關系，往往需要二次打擊而致病。約50%攜帶CFH、CFI和/或MCP的人群最終會發生aHUS，常見的二次打擊包括感染、藥物和妊娠等因素。目前認為CFH、CHI和C3基因突變較MCP基因突變的預后差[16]。

（二）補體異常活化與自身免疫性腎臟病

1.系統性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎

系統性紅斑狼瘡（SLE）是系統性自身免疫病，而狼瘡腎炎是我國最為常見的繼發性腎小球疾病。其特征為針對細胞核抗原的自身免疫和循環免疫復合物[19]。免疫復合物沉積在腎臟則可導致狼瘡性腎炎。研究證實SLE患者不能有效清除凋亡物質，長期暴露于免疫系統而產生針對細胞核成分的自身免疫[20]。生理情況下，經過補體調理后的自身抗原與補體受體1（CR1，CD35）和補體受體2（CR2，CD21）結合后，機體可有效剔除自身反應性B細胞；但是在SLE，因補體缺陷而不能有效清除自身反應性B細胞和自身抗體，從而形成大量循環免疫復合物而誘發SLE。當疾病復發時，C1q和C4消耗的增加與紅細胞表面CR1的減少相關。近期研究又發現補體受體3（CR3，CD18/CD11b）在補體介導的免疫復合物相關的腎小球腎炎中發揮了保護性的作用[3]，其是否在狼瘡腎炎中發揮作用尚有待研究。

眾所周知，補體的早期成分和紅細胞表面的CR1在清除循環免疫復合物上均發揮著重要作用，所以，SLE患者紅細胞表面CR1表達的下調導致循環免疫復合物的增加，而75%～90%的純合子C1復合物成分或C4基因缺失可發生SLE[21]。約20%～30%的SLE患者存在血清抗C1q抗體，不但與患者血清C3和C4的下降密切相關，更與病情活動和發生狼瘡腎炎密切相關[22-24]。體外研究發現源自狼瘡腎炎患者的抗C1q抗體可有效抑制C1q介導的凋亡物質的清除和補體經典途徑的活化[25]。

C1q抑制因子可以調節補體經典途徑的活化。SLE患者血清中存在抗C1抑制因子的自身抗體，但是與狼瘡性腎炎的發生無關[26]。MBL途徑的啟動分子MBL在結構和功能上與C1q相似，有研究發現SLE患者血清中存在抗MBL自身抗體，但是未能證明其與疾病發生和病情活動相關[27]，也未能證明其與狼瘡腎炎的發生相關[28]。

2.ANCA相關小血管炎

根據2012年Chapel Hill新的命名體系，ANCA相關小血管炎包括肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下型多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）[29]。其特點是小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死，血清中存在抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA），其靶抗原主要為髓過氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）。腎臟是主要受累臟器之一，腎臟免疫病理特點是缺乏免疫球蛋白和補體沉積。北京大學第一醫院針對112例ANCA相關小血管炎患者的腎活檢組織的研究發現約1/3患者有少量補體C3c沉積，臨床上有補體沉積者蛋白尿多且腎功能差[30]。隨后對7例腎活檢無免疫沉積者進行的研究發現患者腎組織血管炎活動病變處有補體C3的裂解產物C3d、B因子和MAC共定位沉積，說明患者腎臟補體旁路途徑活化[31]。進一步研究發現患者存在補體旁路途徑的系統活化，患者血循環和尿液中均發現了補體旁路活化的證據[32,33]。除此以外，補體活化產物C5a在ANCA相關小血管炎的發病機制中也可能發揮了重要作用，ANCA可誘導中性粒細胞釋放C5a，而C5a又可以趨化中性粒細胞回流從而加重免疫炎癥反應[34-36]。在動物實驗中證實了小分子的口服C5a抑制劑CCX168可有效減輕小鼠MPO-ANCA誘導的血管炎病變[37]，目前歐洲正在開展一項臨床研究以證實CCX168是否有可能成為治療ANCA相關小血管炎的手段之一。

3.抗腎小球基底膜病

抗腎小球基底膜（GBM）病，又稱為Goodpasture病。屬于少見但是最為嚴重的腎小球腎炎，也是經典的累及腎臟的自身免疫病。該病主要由IgG型抗GBM抗體所致，可發生急進性腎炎（病理上表現為新月體腎炎）和肺出血而危及生命。抗GBM病的特點是循環中存在抗GBM抗體，并在腎小球毛細血管袢呈線樣沉積。其靶抗原主要是GBM內的Ⅳ型膠原alpha3鏈。自身抗體可以激活補體、吸引中性粒細胞和巨噬細胞而導致腎小球損傷，腎活檢通常可見補體C3c沉積。補體活化參與該病的機制既包括補體活化的終末產物膜攻復合物（C5b-9）的細胞溶解，也包括補體活化產物C5a的細胞趨化作用[38-40]。近年針對抗GBM病患者補體活化途徑的研究又認為其并非經過經典途徑[41]而是旁路途徑[42]，但是仍有待進一步研究。

（三）補體異常活化參與了發病機制的其他腎臟病

1.特發性膜性腎病

既往對特發性膜性腎病發病機制的研究集中在循環免疫復合物或者原位免疫復合物在腎小球上皮下沉積。經典的Heymann腎炎是公認的膜性腎病的大鼠動物模型，針對腎小管上皮細胞刷狀緣蛋白GP330（又稱為megalin）的抗體與足細胞的相同抗原在腎小球上皮下形成免疫復合物并吸引和活化補體而致病[43]。近年研究發現人類特發性膜性腎病的自身抗原主要是足細胞表達的M型磷脂酶A2受體（PLA2R）。其自身抗體多為IgG4亞型，理論上活化補體經典途徑的能力較弱，因此可能涉及MBL途徑或者旁路途徑。已有少數研究發現特發性膜性腎病患者腎小球存在MBL和C4b的沉積[44,45]。但是有待進一步的研究證實。

2.IgA腎病

IgA腎病是我國最為常見的原發性腎小球疾病，臨床和腎臟病理上與過敏性紫癜類似，是我國造成終末期腎衰竭的重要原因之一。其特點是IgA在腎小球沉積，往往伴有補體C3c的沉積。目前認為補體的旁路途徑和/或MBL途徑可能參與了IgA腎病的發病機制[46]。因為部分IgA腎病患者腎組織可見IgA和C3c沉積，而另一部分患者則還可見C4，MBL和MASP-1沉積[47]。進一步研究發現，腎組織有提示MBL途徑的C4d沉積的患者其腎臟預后差。而尿補體H因子（CFH）的水平與IgA腎病患者的腎臟病變輕重密切相關[48]。針對IgA腎病開展的全基因組掃描（GWAS）發現存在CFH相關蛋白1（CFHR1）和3（CFHR3）缺失基因是IgA腎病發病的保護因素[49]。進一步研究發現CFH，CFHR3和CFHR1的基因變異均可以影響補體的活化，從而影響了疾病易感性[50]。

3.子癇前期

妊娠期可以發生一系列以血栓性微血管病為病理特點的臨床病理綜合征，如抗磷脂綜合征發生的病理產科合并癥、子癇前期、HELLP綜合征和產后HUS等。其中抗磷脂綜合征與凝血系統的自身免疫相關，產后HUS則與aHUS類似，而子癇前期和HELLP綜合征則具有相對獨特的病理生理機制，補體異常活化也同樣發揮了重要作用。

為了適應胎兒的存在，母體的免疫系統在妊娠期間需要做出一系列調整，如需要耐受胎兒體內源于父親的抗原、足月時誘發分娩[51]。人群中，子癇前期可發生于5%～8%的妊娠，是妊娠期間的重要合并癥，也是產婦和胎兒死亡的主要原因之一[51-53]。臨床上子癇前期主要表現為妊娠20周以后發生的血管內皮功能紊亂，臨床上表現為高血壓和蛋白尿，病理上早期就可能存在胎盤發育不良。嚴重的子癇前期可發展到子癇和HELLP綜合征（臨床上出現溶血、肝酶升高和血小板減少）。

目前子癇前期的病因和發病機制尚未完全闡明。研究證實炎癥、凝血和血管生成異常等均可能參與了子癇前期的發病機制。近年研究發現補體系統活化可能在子癇前期的病理生理過程中發揮了重要作用[54,55]。事實上，補體活化是正常妊娠所必需的，因此正常和病理妊娠均可發生補體活化，但是其活化程度被細胞膜上的調節蛋白（DAF，MCP和CD59）嚴格控制以免以及自身。如果不能有效控制補體活化可造成一系列妊娠合并癥，包括子癇前期和反復流產。與健康未妊娠婦女相比，正常妊娠時循環C4d、C3、C3a、C9、sC5b-9和CFH均顯著升高[56]，而子癇前期時循環C4d、C3a、C5a和C5b-9更高，但是C3則下降[54,56]。既往有人認為補體活化產物沉積在子宮與胎盤界面有助于避免感染[57]。但是子癇前期患者補體成分在胎盤沉積的非常顯著，同時DAF（CD55）和CD59的表達上調，有可能提示胎兒反饋來抑制母體補體的過度活化[55]。正常妊娠婦女循環中存在免疫復合物，病理情況下，因為產生和清除失衡而增加。滋養層細胞凋亡本身可以活化補體，子癇前期造成的胎盤缺氧和氧化應激均可增加滋養層細胞凋亡[56]。研究發現，妊娠早期代表補體旁路途徑活化的循環標志物Bb水平升高與后期發生子癇前期相關[58]。

此外，部分子癇前期患者也發現了補體調節蛋白MCP和CFI的基因突變。進一步說明補體活化異常參與了子癇前期的發病機制[59]。

4.腎移植

移植腎可經歷缺血再灌注、體液和細胞免疫排斥以及移植后感染。缺血再灌注損傷、超急期排斥和感染的短期效應主要源于天然免疫，而細胞或抗體介導的同種異型免疫則與天然免疫和適應性免疫均相關。

缺血再灌注可引起移植相關的血管和實質細胞損傷，源于局部釋放的C3導致補體旁路活化[60]。也有研究認為該型損傷涉及MBL和缺血導致的內皮細胞暴露了模式識別分子，從而活化了MBL途徑[61]。

移植腎的長期預后主要取決于供腎的質量。一般而言，尸體供腎不如活體供腎。研究發現補體活化參與尸體供腎的早期損傷，早期移植腎活檢發現C3的基因表達上調、C3d沉積增加[62,63]。目前正在研究應用可溶性CR1作為潛在的尸體供腎的保護措施以延長的移植腎的存活期[64]。早在2002年Pratt等就發現不論是移植物自身產生的C3還是免疫細胞產生的C3，均不僅可誘發早期的再灌注后損傷，也可誘發晚期的排斥相關的移植物損傷[65]。在移植物排斥反應中C3的作用存在以下幾種學說：① C3及其裂解產物。沉積于抗原遞呈細胞的C3b和C3d可以增強抗原的攝取和遞呈給T細胞的能力，從而有助于產生同種異型的反應性克隆[66]；② C3陽性的抗原遞呈細胞（樹突狀細胞、巨噬細胞和上皮細胞）在體外可增強T細胞反應[65]；而缺乏C3的巨噬細胞刺激T細胞的能力受損[67]；③ C3a和C5a結合到T細胞受體可直接刺激其同種異型反應性；被補體活化的T細胞通過限制抗原誘導的細胞凋亡而加強了效應T細胞增生[4]；近年研究發現通過C3a和C5a受體介導的信號傳導可以增加人抑制性Treg介導的對同種異型抗原的免疫耐受[4,68]。

抗體介導的腎移植排斥反應與供者特異性抗體相關，涉及補體經典途徑活化。補體活化過程中，C4被裂解成C4b并在抗體沉積部位結合到細胞膜上，隨后迅速被蛋白水解酶降解，形成的C4d則以共價鍵的形式緊密結合到細胞膜上[67]。根據抗體介導排斥反應的2009年Ban ff標準，C4d在小管周圍毛細血管彌漫線樣沉積（PTC-C4d）和伴隨的組織病理改變被視為急性體液排斥的標志物[69]。為了避免創傷性的移植腎活檢，近年有人發現以共價鍵集合到紅細胞表面的C4d比PTC-C4d更好地反映腎組織的排異反應[70]，但是有待進一步研究證實。

第三節　拮抗補體活化的研究進展

針對補體的治療在相關疾病中有望成為新的有效治療手段。考慮到補體活化的瀑布體系，有可能在不同的水平上抑制補體的活化。既可以是循環補體成分的抑制劑，也可直接作用于細胞膜以避免補體介導的損傷；既可在補體活化體系的早期，也可在晚期來抑制補體活化。在C3水平可以阻斷或抑制補體因子的免疫刺激功能；而在終末期可抑制或者預防膜損傷[67]。

率先注冊的抗補體藥物當屬衣庫單抗（eculizumab），其為人源化的單克隆抗體，開始用于治療夜間陣發性血紅蛋白尿，后用于治療aHUS，近期又成功用于C3腎小球病[71,72]、抗體介導的免疫排斥[73-75]和子癇前期[76]。目前正在進行的應用衣庫單抗的臨床研究包括ANCA相關小血管炎和腎移植。其他在腎臟疾病有應用前景的抗補體制劑包括compstatin[77]、重組人C1抑制劑[78]、補體C5a受體抑制劑CCX168（clinical trial NCT 01363388）和可溶性補體受體CR1[64]。

（趙明輝）

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