第二章　腎臟疾病的免疫學發(fā)病機制

人類多數(shù)腎小球疾病、部分腎間質疾病和腎小管疾病為免疫介導疾病[1,2]。近年來對腎臟疾病免疫炎癥發(fā)病機制的認識有了長足的進步，部分研究結果已經在臨床上得以成功應用[2]。動物模型和腎臟病理學的研究揭示了免疫炎癥在疾病發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。免疫反應分為天然免疫（innate immunity）和獲得性或適應性免疫（adaptive immunity）。腎臟既是全身免疫系統(tǒng)的一個效應器官，又具有免疫器官的部分功能。本節(jié)重點介紹免疫因素介導的腎臟疾病，包括腎臟損傷的天然免疫機制、細胞免疫、補體和抗體介導的腎臟疾病，感染與自身免疫以及腎臟疾病和腎功能受損對全身免疫反應的影響。

第一節(jié)　腎臟內的免疫細胞

腎臟既是代謝器官，也是分泌器官。腎臟產生的幾種激素可直接或間接影響免疫反應。例如維生素D既可以調節(jié)骨代謝，也可調節(jié)吞噬細胞（phagocyte）功能。正常生理情況下，腎臟內的免疫細胞包括樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）、巨噬細胞和少數(shù)淋巴細胞[3,4]。DCs主要限于腎小管間質而非腎小球。研究小鼠發(fā)現(xiàn)，腎臟的DCs與其他非淋巴組織的DCs一樣，細胞表面標記為CD11c+CD11b+F4/80+CX₃CR1+CD8-CD205-，且具有轉錄組[5,6]。腎臟的DCs源于單核細胞（monocyte）和共同的樹突狀細胞前體細胞（common DC precursors，CDPs），與其他器官不同的是，部分源于CDPs的腎臟DCs可以表達CD64（也稱為FcγRI）[7]。腎臟內的DCs在生理情況下主要執(zhí)行“警戒”任務，隨時識別腎臟局部損傷和感染等異常的信號。例如細菌感染引起腎盂腎炎時，它們可以迅速產生趨化因子以快速招募中性粒細胞。事實上腎小管上皮細胞被感染也可以招募中性粒細胞，但是遠不如DCs來得迅速。來自小鼠的動物實驗發(fā)現(xiàn)，缺乏CX₃C-趨化因子受體1（CX₃CR1）的小鼠，其腎臟DCs選擇性減少[8]，而高表達CX₃C-趨化因子配體1（CX₃CL1）[9]，該研究提示CX₃CR1-CX₃CL1趨化因子軸對于DCs在腎臟的募集能力至關重要，該趨化因子軸也可能成為治療靶點，用于調節(jié)腎臟內DCs的細胞數(shù)目。腎缺血和輸尿管梗阻時，腎臟DCs通過產生促炎因子造成組織損傷[10,11]。腎臟的巨噬細胞主要見于腎髓質和腎包膜[1]，生理情況下具有維持內環(huán)境穩(wěn)定和修復功能[12]。腎小管間質也可見肥大細胞（mast cell），但其功能有待進一步研究[13-15]。此外，生理狀態(tài)下腎臟內存在的少數(shù)淋巴細胞的作用尚不清楚。腎臟的引流淋巴結（draining lymphoid nodes）可能與腎臟免疫炎癥損傷時致腎炎T細胞有關[16,17]。

部分經腎小球濾過的小分子蛋白質可以在數(shù)秒內被腎臟DCs捕獲或到達腎臟的引流淋巴結[18]。由于濾過的小分子蛋白在近端腎小管被濃縮且超過85%被腎小管重吸收，因此，與其他器官相比較，腎臟DCs和淋巴結接收的循環(huán)中的小分子量蛋白質抗原的濃度可以超過10倍以上。例如一種功能尚未完全闡明的BATF3（basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 3）依賴的、表達CD103+的腎臟DCs就可以在腎臟淋巴結中捕獲這些蛋白質抗原，并可以交叉遞呈（cross presentation）給CD8+T細胞，這樣就可以通過啟動細胞凋亡程序而清除這些T細胞[19]。因此，在針對循環(huán)中如食物和激素等低分子蛋白質的免疫耐受方面，腎臟淋巴結發(fā)揮著重要作用。

第二節(jié)　免疫介導的腎臟疾病

腎臟是免疫性疾病最常見的受累器官，包括系統(tǒng)性自身免疫性疾病、免疫復合物介導的和補體異?；罨閷У哪I臟疾病。免疫介導的腎臟病的發(fā)生往往與腎小球濾過膜的分子屏障和電荷屏障密切相關，其決定了免疫復合物能否在腎臟沉積。此外，源于腎臟的自身抗原也可以誘發(fā)自身免疫性腎臟病。

根據(jù)我國最新的流行病學調查，我國成人慢性腎臟?。–KD）的患病率與國外發(fā)達國家類似，高達10.8%[20]，成為重要的公共衛(wèi)生問題。造成CKD的腎臟損傷也往往直接或者間接為免疫系統(tǒng)異常所致（表2-2-2-1）。

直接免疫介導的腎損害往往首先累及腎小球，引起各種形式的腎小球腎炎，當炎癥反應擴展到腎小管間質則可造成不可逆的腎損害[21]。可能的擴散機制有以下幾種假設：足細胞損傷后腎小球濾過功能受損、腎小管上皮細胞與其基底膜分離脫落[22]；腎小球毛細血管袢的破壞有可能導致下游腎小球管間質毛細血管網缺血；受損腎小球分泌或產生的促炎性的細胞因子可以引起腎小管間質部位的毛細血管網的炎癥；腎小管上皮細胞從腎小球濾過液中大量重吸收濾過的蛋白后引起自身的應激（stress）反應；源于腎小球的抗原被腎小管間質附近的DCs捕獲，從而刺激浸潤的淋巴細胞分泌促炎性細胞因子；腎小管間質浸潤的單個核細胞參與免疫病理和組織重建過程，募集纖維細胞并最終導致腎小管萎縮和腎間質纖維化[23,24]。

免疫介導的CKD既可源于免疫復合物的沉積，也可由天然免疫和T細胞與腎臟局部免疫細胞相互作用引起。值得一提的是，免疫炎癥促進CKD進展的機制不僅適用于免疫介導的腎臟疾病，部分機制也適用非免疫因素介導的腎臟疾病，因此，這些免疫炎癥發(fā)病機制可成為治療和干預的靶點。

1.天然免疫與慢性腎臟病

臨床上部分非免疫因素誘發(fā)的CKD，如腎缺血和急性中毒性腎損傷后遺留的CKD、糖尿病和高血壓腎損害、各種結晶（如尿酸和含鈣結石）在腎臟沉積等涉及了無菌性炎癥反應。與其他臟器一樣，腎臟的無菌性炎癥反應通過內源性的損傷相關模式分子（damage-associated molecular patterns，DAMPs）來介導，該模式分子或者由即將死亡的腎實質細胞釋放，或者由細胞外基質重塑過程中產生[25-28]。腎小管上皮細胞和內皮細胞均可以表達部分Toll樣受體（如TLR1或TLR6）和炎癥小體（in flammasome）的成分，說明這些細胞可以識別DAMPs，誘發(fā)天然免疫，從而導致腎臟炎癥反應[29]。但是腎臟中NLRP3（NOD-，LRR- and pyrin domain-containing 3）炎癥小體的活化僅限于腎臟中單個核的吞噬細胞。天然免疫引起的炎癥取決于損傷因素的性質（如一過性、反復或持續(xù)性）以及累及腎臟的部位。例如抗體或者免疫復合物沉積在腎小球，激活補體和Fc受體的信號轉導通路可誘發(fā)多種類型的免疫復合物性腎小球腎炎（表2-2-2-1）。

相比較而言，缺血、毒素、結晶沉積和尿道梗阻等主要影響腎小管間質，是由無菌性炎癥介導的。腎小管上皮細胞具有強大的重吸收和分泌的能力，又處于腎小球毛細血管內血液循環(huán)的下游，因此對內在性氧化應激高度敏感，特別是腎髓質的間質小管對缺氧更為敏感。發(fā)生敗血癥和缺血再灌注時，壞死的腎小管上皮細胞和中性粒細胞可釋放出高遷移率族1（HMGB1）蛋白、組蛋白、熱休克蛋白、透明質酸（hyaluronan）、纖聯(lián)蛋白、雙糖（biglycan）和其他DAMPs分子，這些DAMPs可以激活腎實質細胞表面的TLR2和TLR4，以及腎臟DCs。激活的腎實質細胞和腎臟DCs又可以分泌趨化因子，從而促進中性粒細胞依賴的急性炎癥反應[30-32]。另一個重要的DAMP分子是ATP，可以經過NLRP3炎癥小體激活腎臟的無菌性炎癥[33]，而腺苷受體A2a信號轉導通路的活化則可使DCs失活，從而減輕腎損傷[34]。表達在腎小管上皮細胞的DAMP分子如腎損傷分子1（Kim-1）可以與髓系上的CD300b（CLM7）分子相結合，從而為缺血后的腎臟募集中性粒細胞[26]；因此，起始的炎癥反應被浸潤的中性粒細胞放大，隨后又有巨噬細胞加入，從而造成急性腎損傷[35]。

腎小管上皮細胞對重吸收的小分子毒素極其敏感。毒素蓄積可造成腎小管上皮細胞壞死，從而繼發(fā)TLR-4介導的腎小管間質炎癥反應[36]。腎小管中的高滲透壓和pH的變化可促進小分子濾過物形成晶體，如尿酸、草酸鈣、磷酸鈣、肌紅蛋白和免疫球蛋白輕鏈。晶體形成可阻塞腎小管、直接損傷腎小管上皮，從而間接導致無菌性炎癥。該機制導致的腎臟病包括腎石癥、草酸鹽腎病、急性尿酸鹽腎病、腺苷腎病、胱氨酸腎病、橫紋肌溶解誘發(fā)的急性腎損傷和骨髓瘤相關的管型腎病。近年新發(fā)現(xiàn)結晶體可在腎小管間質通過激活腎臟DCs的NLRP3炎癥小體而直接誘發(fā)炎癥反應[29]。尿流出道梗阻引起的無菌性炎癥涉及多種機制。持續(xù)的腎臟炎癥反應可導致腎小管上皮細胞萎縮和間充質細胞修復異常，最終造成腎小球硬化和腎間質纖維化。然而，目前尚不知如果阻斷上述天然免疫途徑后哪些腎臟病患者會受益。事實上，天然免疫直接導致纖維化進展仍存在爭議[28,37]。此外，在腎小管上皮細胞，NLRP3還具有炎癥小體非依賴的效應，例如NLRP3及其適配體（adaptor）分子ASC，在對TGF-β受體1信號發(fā)生反應時需要Smad2和Smad3磷酸化[38-40]。鑒于TGF-β受體1信號是上皮間充質細胞轉分化（EMT）和腎纖維化的關鍵途徑，NLRP3的這個非經典的效應有可能與腎臟硬化相關。該過程是否參與了其他類型的CKD有待進一步研究證實。

尿調蛋白（uromodulin）又稱為Tamm-Horsfall蛋白，是一種腎臟特異表達的分子。由遠曲小管上皮細胞合成并選擇性分泌到腎小管腔。尿調蛋白是具有黏附能力的多聚體，可以與尿中多種微粒、致病原、晶體和細胞因子相結合而促進其清除。尿調蛋白缺乏可加重泌尿系感染、結晶聚集和細胞因子介導的腎小管腔內的炎癥反應[41]。腎小管損傷后尿調蛋白可以滲透進入腎小管間質，通過TLR4和NLRP3炎癥小體活化腎臟DCs和血液中的單核細胞，也可將其視為一種DAMP分子[42,43]。這說明內源性分子脫離其正常生理環(huán)境后有可能成為免疫刺激的危險信號；尿調蛋白也有可能參與了CKD相關的系統(tǒng)性炎癥反應，有待進一步研究。

總之，上述研究說明無菌性致病因素可以在腎臟誘發(fā)天然免疫反應，并導致異常免疫病理學改變。不同的免疫途徑參與了部分腎臟無菌性炎癥病變，例如NLRP3炎癥小體與晶體相關的腎臟病。研究確定每一種腎臟疾病所涉及的主要免疫炎癥反應的途徑有助于發(fā)現(xiàn)潛在治療和干預的靶點。

2.補體異常調節(jié)與慢性腎臟病的發(fā)生和發(fā)展

近年來在補體生物學研究的進展促使一部分僅表現(xiàn)為補體成分沉積為主的腎小球腎炎進行了重新分類[44,45]。C3腎小球?。–3 glomerulopathies）是因為補體旁路途徑自發(fā)活化或活化失控所致，活化失控的原因可以是補體成分本身基因發(fā)生了突變，或者是補體活化的調節(jié)蛋白如B因子、H因子、I因子、膜輔蛋白（MCP，又稱CD46）和H因子相關蛋白的基因發(fā)生了突變[46-49]。C3腎小球病也可以為自身抗體所致，例如C3腎炎因子就是針對C3轉換酶的自身抗體。該抗體可以穩(wěn)定C3轉換酶從而造成補體持續(xù)活化、C3持續(xù)降解并沉積在腎臟。C3的代謝產物在腎臟的沉積可有不同的腎臟病理表型，多表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎樣改變。近年的病例報道發(fā)現(xiàn)C5抑制性單克隆抗體eculizumab可有效治療該病[50-52]。

血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）的特點是微血管內皮細胞損傷和血栓形成，可導致微血管病性溶血乃至貧血、血小板減少和器官功能異常。腎臟和大腦是最易受累的臟器，這些器官功能的損傷程度是決定患者預后的關鍵。雖然TMA的分類、發(fā)病機制和治療策略仍存爭議，臨床上主要有三大類：①產志賀毒素大腸桿菌感染引起的溶血尿毒綜合征（STECHUS）；②不典型溶血尿毒綜合征（aHUS）；③血栓性血小板減少性紫癜（TTP）。

STEC-HUS最常見于兒童HUS，可以發(fā)生出血性腸炎，又稱為（D+HUS）。發(fā)生了出血性腸炎就意味著志賀毒素已經從腸道上皮細胞進入了血循環(huán)并最終到達受累器官的毛細血管網。志賀毒素可以與腎小球內皮細胞高表達的糖脂受體——?；拾按既禾牵╣lobotriaosylceramide，Gb3）結合，從而導致腎臟的微血管損傷。志賀毒素直接誘導人內皮細胞表達P-選擇素，而P-選擇素則可以經過旁路途徑激活補體C3從而引起微血管內血栓形成[53]。應用小鼠STEC-HUS動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，應用C3a受體拮抗劑可以防止微血管內血栓形成[53]。兒童STEC-HUS患者也存在補體的高度活化[54]。早期報道證實少數(shù)患者應用C5單抗eculizumab治療有顯效[55]。2011年德國北部STECHUS的暴發(fā)也有部分患者應用eculizumab有效。說明補體旁路活化在D+HUS的發(fā)病機制中也發(fā)揮了重要作用并可能成治療靶點。

補體異?；罨莂HUS發(fā)病機制的關鍵。該病罕見，可分為散發(fā)性和家族性。發(fā)病機制的關鍵在于補體活化失控，主要為補體調節(jié)系統(tǒng)先天或者獲得性缺陷所致。值得一提的是，編碼H因子、I因子、膜輔蛋白（MCP，CD46）和血栓調節(jié)素（thrombomodulin）的基因突變在aHUS的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用[56]。目前C5單抗eculizumab已經開始用于aHUS的治療[57]。令人不解的是引起aHUS的基因突變與C3腎小球病的基因突變類似。相同補體調節(jié)蛋白發(fā)生基因突變卻表現(xiàn)為不同的臨床和腎臟病理表型值得進一步研究。

TTP則為一類金屬蛋白酶ADAMTS13缺乏或者活性下降所致，既可為基因突變，也可為自身抗體所致。該酶活性下降導致vWF多聚大分子的降解失常，從而造成微血管內血栓形成和微血管內皮損傷[58]。

在C3腎小球病和血栓性微血管病領域的最大進展是能夠基于發(fā)病機制進行分類和有針對性的治療。目前C5單抗eculizumab已成為aHUS的一線治療手段，也可能由于其他類型的HUS。值得注意的是，C5a及其受體活性升高也見于其他疾病，例如ANCA相關性小血管炎[59]。

ANCA相關小血管炎是引起新月體腎炎的最重要的系統(tǒng)性自身免疫病，血清中多可見識別中性粒細胞成分蛋白酶3（PR3）或者髓過氧化物酶（MPO）的自身抗體，我國主要以抗MPO抗體陽性為主[60]。其腎臟病理特點為少免疫沉積（pauci-immune），意即腎活檢標本無或者僅有較少免疫球蛋白和C3c沉積。然而在MPO自身抗體誘發(fā)的小鼠模型中證實補體旁路活化在發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的致病作用[61]。北京大學第一醫(yī)院在腎臟病理[62]水平上證實補體旁路途徑參與了人類ANCA相關小血管炎的發(fā)病。隨后又在患者循環(huán)[63]和尿液標本[64]的研究中證實補體旁路途徑活化參與了小血管炎的發(fā)病機制。C5a及其受體活化后的信號傳導通路的研究有可能成為潛在的治療靶點[65]。

第三節(jié)　T淋巴細胞免疫與腎臟疾病

1.新月體腎炎與延遲性T細胞免疫

新月體腎炎是最為嚴重的腎小球腎炎，可短期內進展至終末期腎衰竭。新月體由腎小球壁層上皮細胞和浸潤的白細胞等構成。雖然100年前就已經建立了腎毒腎炎（nephrotoxic nephritis）小鼠動物模型，至今仍是廣泛應用的新月體腎炎的動物模型。該小鼠模型通過注射特異性針對腎小球基底膜（GBM）的異種抗體獲得。腎損傷開始僅為抗體所致，隨后又涉及了抗原特異性的T細胞[66-68]。Holdsworth等[69]發(fā)現(xiàn)該模型中針對沉積于腎臟的異種抗體發(fā)生了T細胞依賴的延遲性過敏反應。

近年來的系列研究部分闡明了腎毒腎炎模型中T細胞的作用。抗體注射的第一天，天然免疫細胞包括中性粒細胞、肥大細胞[13]和產IL-17的γδT細胞[70]介導了腎損害。針對異種抗體的特異性T細胞同時在淋巴組織中得以預激活（priming）并開始進入腎臟。誘導腎炎的第4天，第一波T細胞就包括致病性的Th17細胞，可表達CC趨化因子受體6（CCR6）和視黃酸受體相關的孤兒受體γt（RORγt）[71-74]。其活性由表達CXC趨化因子受體6（CXCR6）、具有調節(jié)功能的不分型（invariant）的天然殺傷T（iNKT）細胞來調控，而iNKT細胞則是由未成熟的、能分泌CXC趨化因子配體16（CXCL16）的腎臟DCs募集的[75]。如果炎癥不能消退，腎臟DCs則轉變?yōu)槌墒煨停⑼ㄟ^產生CXCL9來募集CXCR3+Th1細胞[76,77]。在共刺激因子和IL-12存在的條件下，DCs則將抗原遞呈給Th1細胞；而活化的Th1細胞可以募集更多的促炎細胞，包括單核細胞和纖維細胞[23]，還可刺激甘露糖受體依賴的巨噬細胞[78]產生損傷性介質如腫瘤壞死因子（TNF）和一氧化氮[69,72]。由于腎臟DCs主要位于腎間質而不在腎小球內，Th1細胞的激活發(fā)生在腎小球周圍，緊鄰腎小球的壁層上皮細胞；腎小球壁層上皮細胞和免疫細胞的增生反應造成新月體的形成。但是這個階段CCR6+和CCR7+的調節(jié)T細胞（TReg）仍有可能控制炎癥反應[79-81]。開始時損傷的嚴重程度影響著促炎和抗炎之間的平衡、腎組織中抗炎T細胞的多少，以及腎臟病走向緩解還是走向纖維化。注射抗體14天以后，宿主產生了針對異種抗體的自身抗體，更加重了腎損傷。

與人類新月體腎炎相比較，雖然腎毒腎炎模型的免疫反應是針對不同的抗原，該模型對闡明針對腎小球抗原的免疫反應機制仍然具有重要價值，也有利于發(fā)現(xiàn)治療靶點。延遲性過敏反應在人類新月體腎炎所起的作用，以及這種細胞免疫機制是否適用于其他腎小球腎炎仍有待研究。

2.T細胞介導腎小球損傷的機制

T細胞在腎損傷中的作用一直存在爭議[65-67]。近期研究利用轉基因小鼠發(fā)現(xiàn)被動過繼的CD4+Th細胞和腎小球抗原特異性的細胞毒性CD8+T細胞可引起腎損傷[17]；隨后釋放的腎小球抗原則啟動了一個惡性循環(huán)，腎臟DCs捕獲抗原并遞呈給Th細胞，產生的趨化因子和細胞因子可募集更多CD8+T細胞和巨噬細胞，從而加重腎損傷。

上述研究結合腎毒腎炎模型的發(fā)現(xiàn)，強調了成熟型DCs與Th細胞交互作用的重要性。通過阻斷CX₃CR1[17,82]或者基因敲除[8,83]清除小鼠腎臟DCs，可以快速減少單個核細胞的浸潤并終止疾病進展。腎間質的DCs接觸腎小球抗原的途徑尚不清楚，它們遞呈腎小球抗原給Th細胞有可能將腎小球的損傷帶到腎間質[68]，這可能是腎臟疾病進展的重要機制。但是這種免疫致病機制在人類腎小球腎炎中是否如此尚未證實，特別是細胞毒性T淋巴細胞在（CTLs）人腎小球腎炎中的作用有待進一步研究。此外，遞呈給Th細胞的腎小球自身抗原也有待闡明。最后，腎臟固有細胞如足細胞[84,85]、腎小管上皮細胞[86]均可遞呈抗原給T細胞，但是其在疾病中的作用有待進一步研究和證實。

3.蛋白尿與細胞免疫

腎小球濾過屏障破壞后血清蛋白可進入腎小球濾過液，造成尿液中蛋白濃度過高稱之為蛋白尿。蛋白尿本身可以引起腎損傷，既可源于特殊蛋白的理化性質，也可僅因為大量的濾過蛋白。例如，纖維蛋白可以誘導腎小球壁層上細胞增生而加重新月體腎炎[86]。腎小管液中蛋白濃度增加也增加了腎小管上皮細胞重吸收的負擔，如果超出其代謝的能力則可能導致細胞內溶酶體破裂并在細胞質中釋放組蛋白酶。濾過的補體成分，特別是備解素（P因子）與腎小管上皮細胞結合后可激活補體的旁路途徑，從而損傷腎小管上皮細胞[87,88]。腎小管間質的DCs可直接捕獲濾過的蛋白或者從腎小管上皮細胞捕獲蛋白質抗原，并在局部遞呈給浸潤的CTLs或者Th細胞[82,89]，這種局部的抗原遞呈在正常生理條件下可忽略不計，但是在病理條件下可能促進了免疫細胞向腎間質浸潤和腎臟疾病進展。但是人類腎臟病中是否存在此機制有待證實。不論涉及哪種機制，利用腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑或者受體拮抗劑非特異性地減少腎小球濾過壓，從而減少蛋白尿在臨床上是非常重要的治療手段，不僅可以減少蛋白尿，還可以延緩腎臟病的進展。

第四節(jié)　B淋巴細胞與腎臟疾病

動物模型的系列研究增加了我們對腎臟疾病免疫炎癥機制的了解。通過研究免疫球蛋白和補體成分在腎臟沉積的模式，以及對發(fā)病機制的深入探索，最終成功地在抗GBM病和特發(fā)性膜性腎病中先后發(fā)現(xiàn)了相關的自身抗體及其靶抗原。本節(jié)通過近年來針對幾個經典的腎臟病的研究進展來闡述抗體致病的免疫炎癥發(fā)病機制。

1.抗GBM病及其自身抗體

抗GBM病又稱為Goodpasture病，可引起新月體腎炎和肺出血。其特點是循環(huán)中存在識別肺和腎基底膜的自身抗體，其主要靶抗原位基底膜Ⅳ型膠原α3鏈非膠原區(qū)1[α3(Ⅳ)NC1][90]。GBM的Ⅳ型膠原由5條不同的α鏈組成，其中α3，α4和α5鏈形成三螺旋結構，其氨基端頭頭相連又形成六聚體結構且由新近發(fā)現(xiàn)的硫亞胺鍵來固定[91]。致病性的自身抗體可以結合到α3(Ⅳ)NC1分子上的兩個構象性的抗原決定簇E_A和E_B，以及α5(Ⅳ)NC1分子相當于E_A的部位[90,91]。在完整的GBM中，這3個抗原決定簇隱藏在六聚體中不能與抗體結合。當六聚體發(fā)生構象改變時暴露出的抗原決定簇才可以與自身抗體相結合，一旦抗體結合則可造成構象進一步改變并暴露更多隱藏的抗原決定簇，從而加重抗原抗體反應。當正常人的腎臟移植到α5鏈缺失的Alport綜合征患者后，也可以誘發(fā)針對正常人α5鏈E_A的異種抗體，但是這種抗原抗體的結合則不需要抗原決定簇的改變[92]。

抗GBM病具有較強的基因易感性，特別是HLA-Ⅱ類分子的某些單倍型。針對白人和亞洲人種的研究均發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者攜帶HLA-DRB1*15:01等位基因[93,94]。該等位基因參與抗GBM病的直接證據(jù)來自體外的T細胞增殖實驗[95,96]和人源化轉基因小鼠的研究[97]。雖然體外研究利用抗原遞呈細胞發(fā)現(xiàn)，部分源于α3(Ⅳ)NC1分子上的抗原肽可以與HLA-DRB1*15:01相結合[98]，但是它們在體外不能被患者T細胞識別，且可以有效抵抗抗原遞呈酶（antigen-processing enzymes）。而能被T細胞識別的4個抗原決定簇則可被迅速消化降解[95,96]。這可能是患者體內識別α3(Ⅳ)NC1的特異性T細胞能夠逃脫胸腺清除，打破免疫耐受的解釋之一。自身免疫性抗GBM病的動物模型與人抗GBM病類似，均是由針對α3(Ⅳ)NC1上的抗原決定簇介導的[90,97]。但是，至少在小鼠，造成疾病輕重的主要原因主要是延遲型過敏反應的T細胞而非自身抗體[81]。在人抗GBM病中延遲型過敏反應的T細胞是否發(fā)揮了類似的關鍵作用有待進一步研究。事實上，在人類抗GBM病的急性期，α3(Ⅳ)NC1特異性的Th1細胞占據(jù)主導地位，但是隨后被抗原特異性的產生IL-10的TReg細胞取代，并伴隨抗GBM抗體水平下降和疾病減輕[95]。這也提示T細胞可能發(fā)揮了重要作用。

人類抗GBM病臨床表型的比較研究說明血清抗GBM抗體在該病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用[90]。正常人血清中存在天然抗GBM抗體[99,100]，在轉變?yōu)橹虏⌒宰陨砜贵w的過程中經歷了一系列抗體免疫學特性的轉換[90]，如分子內[101]和分子間抗原決定簇的擴展[102]、IgG亞型的轉換[90]。鑒于抗體免疫學特性的轉換由T細胞調控，再次說明T細胞可能發(fā)揮了重要作用。

2.特發(fā)性膜性腎病及其自身抗體

膜性腎病是成人腎病綜合征最常見的原因。其病理特點是GBM增厚和免疫復合物在腎小球上皮下呈顆粒樣沉積。約75%為特發(fā)性，其余可繼發(fā)于腫瘤、感染、藥物、重金屬和系統(tǒng)性自身免疫病。早在1983年，利用膜性腎病經典的Heymann腎炎模型證實大鼠血循環(huán)中存在針對足細胞表面的megalin（GP330）的自身抗體[103]。但是人類足細胞沒有megalin，直到2009年，人類特發(fā)性膜性腎病的自身抗原才確定為足細胞上的分泌型磷脂酶A2受體（PLA2R，也稱為CLEC13C）[104]。該抗體主要為IgG4亞型，見于50%～70%的特發(fā)性膜性腎病。隨后又發(fā)現(xiàn)血清抗體水平與蛋白尿相關，可預測臨床預后[105]和腎移植后的復發(fā)[106]。雖然至今不能證實抗PLA2R抗體具有直接的致病性，但是一項近年完成的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，HLA-DQA1等位基因是特發(fā)性膜性腎病的易感遺傳背景，而編碼PLA2R1基因的多態(tài)性也可以影響易感性[107]，隨后的研究提示PLA2R1和HLA-DQA1基因之間的相互作用可以影響抗PLA2R抗體的產生[108]。這些研究說明HLA-Ⅱ類分子有可能決定了針對PLA2R的自身免疫反應。但是只有50%～70%的特發(fā)性膜性腎病患者血清PLA2R自身抗體陽性，該抗體的病理生理學意義尚有待進一步研究。目前發(fā)現(xiàn)的其他足細胞自身抗原還有醛糖還原酶（aldose reductase）、錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，SOD2）和陽離子化牛血清白蛋白（BSA）[109]。然而，仍有約30%的特發(fā)性膜性腎病患者的血清不能識別上述任何一種足細胞的自身抗原。說明仍有未明確的自身抗原。

近年來，應用人α3(Ⅳ)NC1免疫小鼠后可造成典型的膜性腎病動物模型[110]。提示α3(Ⅳ)NC1有可能在足細胞表面表達成為足細胞的自身抗原，或者α3(Ⅳ)NC1誘發(fā)的免疫反應也可能通過抗原決定簇擴散產生了針對其他未知的足細胞抗原而導致膜性腎病。具體機制有待進一步闡明。

3.IgA腎病與自身抗體

IgA腎病是最為常見的原發(fā)性腎小球腎炎，也是引起我國ESRD的主要原因之一。該病的免疫炎癥發(fā)病機制涉及多個環(huán)節(jié)。黏膜異常的B細胞通過某種未知的機制返回或影響骨髓，并分泌鉸鏈區(qū)半乳糖缺失或不足的IgA1分子[111]，機體產生針對糖基化異常IgA1分子的IgG型自身抗體。這些IgG型的抗糖抗體也可能與黏膜的微生物抗原發(fā)生交叉反應有關。糖基化異常的IgA1分子不能被肝臟的受體有效清除，并與自身抗體在循環(huán)中形成免疫復合物而沉積在腎小球系膜區(qū)[112]。腎小球系膜區(qū)沉積的免疫復合物刺激局部表達促炎介質和生長因子而活化腎小球系膜細胞，分泌細胞外基質，從而導致腎小球纖維化。在大宗患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，IgG型抗糖基化異常IgA1分子的抗體與患者的病情進展密切相關[113-115]，提示這些糖基特異性的自身抗體可能具有致病性。但是糖基化異常IgA1分子產生的機制、自身抗體的抗原決定簇、含IgA1分子免疫復合物在腎小球系膜細胞上的沉積機制，補體活化及其調節(jié)異常在免疫炎癥中的作用[116]；以及腎小球病變如何影響腎小管間質的免疫炎癥反應均有待進一步研究和闡明。

4.狼瘡腎炎與自身抗體

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病機制涉及基因和遺傳變異、免疫復合物和凋亡物質清除障礙等，導致對細胞核內的自身抗原如核小體的免疫耐受被打破[117]。核小體中的核酸成分本身就屬于TLR依賴的自身免疫佐劑[118]。因此，內源性的核小體或者核顆粒（nuclear particles）往往被視為病毒顆粒（viral particles），從而活化干擾素-α的信號轉導體系[119]，干擾素-α的產生則與SLE的病理生理機制相關。發(fā)生狼瘡腎炎的可能機制既往認為主要與循環(huán)免疫復合物在腎小球沉積相關，近年發(fā)現(xiàn)也可能與自身抗體與腎小球固有細胞的自身抗原結合形成原位免疫復合物有關[120-122]。例如狼瘡腎炎患者血清中的抗雙鏈DNA抗體與腎小球系膜細胞和腎小球毛細血管袢內皮細胞的annexin-Ⅱ存在交叉反應[123]。腎小球免疫病理的嚴重程度和進展速度取決于免疫復合物在腎小球沉積的部位，不同部位形成的免疫復合物決定了腎小球內受累的細胞類型，也可能決定了不同的免疫炎癥發(fā)病機制。

5.ANCA相關小血管炎

ANCA相關小血管炎是系統(tǒng)性自身免疫性疾病，是導致新月體腎炎的主要原因。病理學表現(xiàn)為少免疫沉積性局灶壞死性腎炎。ANCA的兩個主要靶抗原是髓過氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）。我國人群主要為MPO-ANCA陽性為主的顯微鏡下型多血管炎（MPA）[60]。動物實驗證實MPO-ANCA具有直接的致病性，可以導致類似人類的血管炎病變[124]。近年研究也發(fā)現(xiàn)多數(shù)血管炎患者血清存在針對溶酶體相關膜糖蛋白2（LAMP2）的抗體，并認為系分子模擬機制將細菌感染與自身免疫聯(lián)系起來的典范[125]，但是有待進一步研究證實。浸潤的中性粒細胞通過脫顆?；蛘呓涍^外羅網方式（NETosis）[126]將上述抗原釋放到受損的腎小球，LAMP2本身就可以在腎小球內皮細胞表達，因此認為自身抗體可以直接致病。但是該病的特征是少免疫（pauci-immune），說明病變局部沉積的免疫球蛋白和補體并不顯著。但是研究發(fā)現(xiàn)血管炎病變部位有確切的補體旁路活化的證據(jù)[62]。患者血循環(huán)[63]和尿液的研究[64]也說明患者存在補體旁路途徑高度活化。阻斷C5a受體可防止小鼠MPO-ANCA模型發(fā)生腎炎[127]。此外，細胞免疫也參與了免疫炎癥發(fā)病機制[128]，腎小球和腎間質可見淋巴細胞浸潤，研究證實患者存在MPO和PR3特異性的Th1和Th17細胞[128]。需要引起重視的是，CD8+T細胞升高并表達轉錄組信號可以預測患者復發(fā)[129]?；诖笞贏NCA相關血管炎的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)MPO-ANCA和PR3-ANCA陽性的血管炎的基因易感背景迥異，因此認為兩者可能屬于兩種不同的疾病[130]。

小鼠免疫MPO可以產生抗MPO自身抗體，也可以產生延遲型過敏反應表現(xiàn)為抗原特異性Th1和Th17細胞，但是小鼠一直保持健康，甚至缺乏自身免疫調節(jié)因子（AIRE）和胸腺髓系細胞存在大量MPO的情況下也能維持免疫耐受。AIRE可以在胸腺髓質上皮細胞表達，可以促進組織特異性抗原的表達（包括MPO）從而調節(jié)對這些自身組織抗原的中心耐受[131,132]。當小鼠注射了小劑量抗GBM抗體（低于引起抗GBM病的劑量）后則可以發(fā)生嚴重的少免疫局灶壞死性腎炎。然而B細胞缺乏的小鼠也可以出現(xiàn)腎損傷，說明并非由自身抗體所致[131]，通過T細胞轉移試驗和IL-17A缺乏小鼠的研究證實為延遲型過敏反應導致的腎損害[133,134]，而且疾病的炎癥程度由分泌IL-10的肥大細胞所介導的FOXP3+的TReg細胞來調控。研究發(fā)現(xiàn)這些肥大細胞是經由小鼠免疫MPO后招募至局部淋巴結的。因此，腎臟內局部的免疫因素在血管炎的腎損害中發(fā)揮著重要作用。

血管炎患者可以產生細胞外羅網（NET）并可能與抗MPO自身抗體的產生相關[126]。直接注射或者轉繼NET和DCs均可導致針對MPO和DNA的自身免疫反應[135]。

ANCA產生的確切原因不清，但一直懷疑與感染相關。臨床上，鼻部金黃色葡萄球菌攜帶者與疾病復發(fā)相關[136]。源于該細菌的蛋白質可以刺激患者B細胞產生抗PR3的特異性抗體[137]。部分抗PR3抗體陽性血管炎患者血清中存在其抗獨特性抗體（anti-idiotypic antibodies），該抗體可以識別PR3互補鏈（complementary）的氨基酸序列[138]。而PR3互補鏈的部分氨基酸序列與金黃色葡萄球菌和其他微生物蛋白類似，因此抗PR3抗體的產生可能與分子模擬機制有關。但是該研究尚待證實。近年來，研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞和內皮細胞的LAMP2分子與細菌黏附蛋白FimH可能存在分子模擬[125]。針對LAMP2的自身抗體與FimH存在交叉反應。應用FimH免疫WKY大鼠可產生識別人和大鼠LAMP2的抗體，并誘發(fā)大鼠少免疫局灶壞死性腎炎。說明兩個分子之間存在分子模擬，而且誘導的抗LAMP2抗體具有致病性。

第五節(jié)　感染、自身免疫與腎臟疾病

多年的系列研究闡明了許多腎臟疾病下游的免疫炎癥損傷機制，例如免疫復合物和自身抗體如何在腎臟沉積，如何活化補體以及腎臟本身如何做出反應等等。但是目前常見的多數(shù)腎臟疾病的病因并未闡明。最近Couser和Johnson根據(jù)目前已有的研究證據(jù)提出了一個大膽假設：多數(shù)腎小球腎炎的可能病因為感染，而且在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中可能觸發(fā)了自身免疫[139]。一些針對感染源的免疫反應經過遺傳因素和表觀遺傳因素的介導和調控有可能發(fā)展為自身免疫而導致腎小球腎炎（表2-2-5-1）。

事實上很多慢性感染性疾病與自身抗體的產生有關，例如丙型肝炎病毒感染與冷球蛋白血癥（抗IgG的IgM型自身抗體），抗核抗體和ANCA等。感染免疫發(fā)展到自身免疫可能涉及的機制如下：致病微生物誘發(fā)機體的免疫反應，經過病原相關模式分子（pathogen-associated molecular patterns）與模式識別分子如TLR相結合激活固有免疫；在抗原的持續(xù)刺激下可進一步誘發(fā)獲得性免疫，源于致病微生物的抗原肽經各種抗原遞呈細胞分別或逐步活化T/B淋巴細胞，從而誘發(fā)抗原特異性免疫反應。正常情況下，免疫系統(tǒng)僅能對外來的致病微生物發(fā)生免疫反應而不能誘發(fā)自身免疫，因為在胸腺發(fā)育過程中自身反應性T細胞被剔除（中心耐受），部分逃脫的自身反應性T細胞即使進入循環(huán)中也可以被各種機制剔除或者抑制（外周耐受）。然而打破免疫耐受則可能發(fā)生自身免疫。

罹患自身免疫性疾病的患者往往存在遺傳易感因素，例如HLA-DRB1*1501等位基因攜帶者易發(fā)生抗GBM病[140]。分子模擬理論可以將感染與自身免疫聯(lián)系起來。針對致病微生物的特異性免疫在T細胞和B細胞水平上均可能繼發(fā)自身免疫，源于致病微生物的抗原決定簇與自身抗原之間發(fā)生了交叉反應。該現(xiàn)象既可能發(fā)生于免疫反應初期也可發(fā)生于抗原決定簇擴展期間；既可能發(fā)生于致病微生物和自身抗原的原有抗原決定簇之間的交叉反應，也可能因為免疫炎癥反應導致自身抗原的構象發(fā)生變化從而發(fā)生交叉反應。如前所述，正常生理條件下，人體的天然免疫系統(tǒng)如免疫調節(jié)機制往往可以清除自身免疫的T/B淋巴細胞。因此，感染誘發(fā)自身免疫也可能與免疫調節(jié)機制缺陷或者感染本身抑制了免疫調節(jié)有關。

第六節(jié)　慢性腎臟病對免疫系統(tǒng)的影響

腎功能下降和CKD持續(xù)狀態(tài)可以影響免疫系統(tǒng)。包括持續(xù)的系統(tǒng)性炎癥和獲得性免疫抑制[141]。典型的變化包括促炎因子和急性期反應蛋白的濃度增加，如五聚體蛋白CRP，以及功能異常的吞噬細胞、B細胞和T細胞均可發(fā)生變化[142]。持續(xù)的系統(tǒng)性炎癥造成骨量丟失，加速了動脈粥樣硬化和身體的消耗；免疫抑制狀態(tài)則易發(fā)感染合并癥。這些反應加重了CKD患者的病情和死亡率。既往認為免疫失調源于透析，目前認為貫穿于整個CKD的進展過程[143]。下面介紹幾個CKD狀態(tài)下影響免疫反應的因素。

1.尿毒癥

慢性腎臟病可導致小分子物質的潴留，例如苯乙酸、同型半胱氨酸、各類硫酸鹽、胍類復合物等等。這些小分子物質可以抑制免疫細胞的活化、促進白細胞凋亡、誘發(fā)吞噬細胞活性氧產物的呼吸爆發(fā)[144]。長期氧化應激增加了蛋白質的氧化，可降低酶類、細胞因子和抗體活性，造成CKD患者的全身炎癥反應和免疫功能失調。氧化的低密度脂蛋白可以吸引并活化粒細胞，而具有抗粥樣斑塊形成作用的高密度脂蛋白也可改變?yōu)榇僦鄻影邏K形成的脂蛋白[145]。尿毒癥可造成腸道菌群失調和腸道黏膜屏障受損，從而影響系統(tǒng)免疫反應[141,146]。尿毒癥的代謝環(huán)境利于某些致病菌的生長，可在腸道內增加尿毒癥的毒素水平，減少具有免疫調節(jié)功能的短鏈脂肪酸[147]。就像心力衰竭和肝硬化一樣，尿毒癥的高容量負荷可導致腸壁充血水腫，從而損傷腸壁的黏膜屏障并利于致病微生物相關模式識別分子（PAMPs）滲透進入血循環(huán)[141]。CKD患者的脂多糖（LPS）水平可以升高并在透析時達到最高[148]。但是矛盾的是，腸道內的PAMPs滲透入血不僅可以活化固有免疫系統(tǒng)引起炎癥反應，也可以同時抑制免疫反應[149-151]。

2.腎臟蛋白質代謝

生理情況下，分子量小于50kDa的蛋白和多肽經腎小球濾過，在腎小管重吸收并被腎小管上皮細胞代謝成為氨基酸而重新利用。CKD情況下這些蛋白和多肽在患者血液中蓄積，嚴重者可高達正常水平的10倍以上，可顯著影響免疫功能[144]。例如蓄積的IgG輕鏈（25kDa）可以抑制B細胞和粒細胞功能；MHC的Ⅰ類分子的組成成分β2微球（45kDa）濃度升高可以凝集變性成為淀粉樣纖維；蓄積的瘦素（leptin，16kDa）和粒細胞蛋白抗素（resistin，12kDa）可以滅活吞噬細胞的功能；升高的補體D因子（27kDa）上調了補體旁路的活化，產生了更多具有免疫抑制功能的B因子片段Ba（33kDa）[152]。蓄積的視黃醇結合蛋白（21kDa）可以影響TReg和Th17細胞的比例，提高細胞因子（10～40kDa）濃度從而導致系統(tǒng)炎癥。

在發(fā)生蛋白尿的情況下，大于50kDa的蛋白從尿液排出。丟失的免疫球蛋白、補體成分、鋅結合蛋白和鐵蛋白使患者處于獲得性細胞和體液免疫缺陷狀態(tài)從而使大量蛋白尿如腎病綜合征的患者易患繼發(fā)感染合并癥。此外，大量蛋白尿患者的也存在功能性T細胞和巨噬細胞缺陷[144]。

3.源于腎臟的激素和高血壓

維生素D在腎臟經過羥化而成為活性維生素D，CKD時維生素D水平下降可繼發(fā)腎性骨病。由于維生素D本身具有免疫抑制功能，濃度下降則易患風濕性疾病[153]。事實上CKD患者中風濕性疾病較常見，但尚不知與維生素D的關系。此外，腎功能下降則不能產生足夠的促紅細胞生成素，可繼發(fā)腎性貧血，并加重尿毒癥毒素誘發(fā)的氧化應激[154]。特別是貧血時應用鐵劑本身也加重氧化應激。

CKD時受損的腎單位因低灌注壓而分泌腎素，引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活化而導致高血壓。腎臟DCs的醛固酮受體被激活后可促進Th17細胞的極化[155]。醛固酮增加鈉水潴留，小鼠動物實驗發(fā)現(xiàn)高鹽濃度本身也可以保持Th17細胞的極性并加重Th17細胞驅動的自身免疫[156,157]。IL-17本身還可以通過促進血管內皮炎癥而升高血壓[158]。鈉潴留還可以促使巨噬細胞釋放血管內皮生長因子C（VEGF-C），導致皮膚新淋巴血管的增生用于儲存鹽[159]。這樣反過來又增加了細胞外容量和高血壓。高血壓可以促進組織炎癥，而腎小管間質性腎炎又可以加重高血壓形成惡性循環(huán)[160]?？傊琑AAS系統(tǒng)、鹽穩(wěn)態(tài)、Th17細胞和單核巨噬細胞系統(tǒng)存在著復雜的反饋環(huán)路，失衡則可引起高血壓和炎癥，并誘發(fā)自身免疫。

第七節(jié)　小結

近年來在腎臟免疫領域進展迅速。對以往病因和發(fā)病機制未明的疾病有了深入了解。例如，闡明了腎臟特有的損傷相關模式分子DAMPs，如尿調蛋白可以驅動腎臟的非感染性炎癥；發(fā)現(xiàn)了足細胞的PLA2R是特發(fā)性膜性腎病的自身抗原，建立了非創(chuàng)傷性診斷方法。系列研究揭示了為什么腎臟易于成為自身免疫的靶器官，特別是抗體、免疫復合物和補體成分對腎臟的損傷機制。這些研究有利于尋找潛在的治療和干預靶點。對腎臟解剖和生理特點的了解使我們理解了腎臟為什么易患某些特殊類型的免疫介導的損傷，例如腎髓質的高滲性特點就易于發(fā)生結晶體的沉積并誘發(fā)炎癥組的活化；腎小管上皮細胞特異的蛋白質代謝能力也使它們易于暴露給細胞毒性T細胞。與其他組織相比，細胞免疫損傷腎臟可能需要更多的時間，使腎臟成為研究免疫細胞相互作用的理想器官。

基于腎臟免疫炎癥機制的研究結果也可能用于其他器官的疾病。例如腎臟參與了免疫耐受，腎臟清除毒素和維持水電平衡的能力可影響到免疫細胞的功能以及腸道菌群的微生態(tài)。作為維持穩(wěn)態(tài)的重要器官，腎臟的維穩(wěn)功能顯然已經延伸到了免疫系統(tǒng)。

近年的腎臟免疫學研究有較大進展，但是仍在諸多科學問題需要進一步研究。雖然對很多腎臟疾病的進展機制有了長足的了解，但是IgA腎病、新月體腎炎和膜性腎病等多種腎臟疾病的病因仍未闡明。源于免疫炎癥發(fā)病機制的新治療手段已經開始用于臨床。因此，針對腎臟免疫炎癥機制的更深入研究有望不斷解決腎臟病學領域面臨的臨床科學問題。

（趙明輝）

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