第一部分
癌癥是過度增長
（癌癥范式1.0）

第一章
陣地戰

我曾經參加過一次醫院的會議，在會上，一個新項目的主任介紹了過去一年所取得的成就。社區為這個新項目籌集了100多萬美元，人們對此寄予厚望。會場上，有些人被這些自吹自擂的成果所打動，而我卻保持著沉默——因為這事與我無關，也因為我記得媽媽的教導：如果你沒有想好什么贊美之詞，那么最好免開尊口。實際上，我始終認為，這個項目浪費了寶貴的時間和資源。

我周圍的其他與會者大都表示了贊美和支持。祝賀！了不起的成果！干得好！盡管大家都心知肚明，過去一年的工作幾乎沒有什么值得炫耀的，實在是乏善可陳，但大多數醫療專業人員都隨聲附和：“一切都很好，就是好。”沒有人，包括我自己，站起來大聲喊出：“皇帝沒穿衣服！”

這個現象并非我工作的醫院所獨有，而是普遍存在于整個公共衛生領域。這是官僚機構運作的方式之一。雖然避免發表批評意見在人際關系中通常行之有效，但這無益于科學的發展和進步。要想解決問題，首先要承認問題的存在，只有這樣，我們才能認識到當前解決方案中的不足之處，并加以修正、改進。畢竟，醫學關乎生命。在醫學研究中，若與主流的觀點和論述有不同的意見，一般并不受歡迎。這一問題遍及整個學科，例如對肥胖癥、2型糖尿病的研究，當然，也包括對癌癥的研究。

肥胖癥

我們正在見證世界歷史上最嚴重的肥胖癥流行現象。看看全球有關肥胖癥的統計數據，真令人沮喪。1985年，美國沒有一個州的肥胖率超過10%。而2016年，根據美國疾病控制和預防中心（CDC）的報告，美國沒有一個州的肥胖率低于20%，僅有三個州的肥胖率低于25%[1][2]。這變化太大了！我們無法簡單地把這種情況歸咎于不良的遺傳，因為這些數據變化發生在過去的31年中——僅僅一代人而已。顯然，我們需要采取一定的干預措施和可持續性的解決方案，以幫助人們減輕體重，并將健康的體重保持下去。

幾十年來，我們自欺欺人地相信有治療肥胖癥的妙方：計算卡路里。美國疾病控制和預防中心建議：“要減肥，消耗的卡路里必須比攝入的更多。”由于1磅人體脂肪含有大約3500卡路里，因此你需要每天減少500 ～ 1000卡路里的熱量攝入，每周才能減掉1 ～ 2磅的體重。這是相當標準的建議，你可以從世界上很多醫生和營養師那里得到同樣的建議。在雜志、教科書和報紙上看到的指南也如出一轍，我從醫學院學到的飲食建議同樣如此。任何說可以通過其他方法減肥的醫生大多會被認為是江湖騙子。然而，醫學界對卡路里的癡迷并沒有轉化為抗擊肥胖癥的碩果。如果不承認目前的減肥方案遠未完善，我們就無力遏止日益上升的肥胖浪潮。

很少會有人認為“少吃多動”的建議行不通。可是，解決肥胖癥流行的關鍵第一步是承認我們的不足之處。斤斤計較于卡路里，對于減肥收效甚微。相反，正如我所爭辯的那樣，我們必須承認肥胖是激素失衡的結果，而不是熱量失衡所致。只有接受真相，跨步向前，才能制定出真正行之有效的干預措施。這樣，我們才有可能扭轉這一公共衛生危機的不良趨勢。就像杰出的經濟學家約翰·梅納德·凱恩斯（John Maynard Keynes）所說的，“推出新觀念倒不很難，難的是掙脫那些舊觀念”。

2型糖尿病

2型糖尿病可怕的流行性與肥胖癥的情況極為相似。根據美國疾病控制和預防中心的數據，約有十分之一的美國人患有2型糖尿病。更為糟糕的是，在過去的幾十年中，這個數字一直在穩步上升，至今沒有找到解決的辦法（見圖1.1）。

服用降低血糖的藥物如胰島素，是2型糖尿病的標準治療方法。隨著時間的推移，患者對這些藥物劑量的需求通常會越來越高。如果使用了更多的胰島素，那么顯而易見，你的2型糖尿病已變得更為嚴重。然而，我們的醫務人員卻不以為然，他們認為2型糖尿病是一種慢性和漸進性疾病，其病情發展本應如此。

事實上并非如此。當患者的體重減輕時，他們的2型糖尿病幾乎總會得到緩解。我們要做的不是為糖尿病患者開更大劑量的藥物，而是調整他們的飲食結構。但我們一直不愿面對現實，不愿承認所采用的治療方法有嚴重的不足，因為那將意味著偏離業界廣泛認同的說法，即研究人員和醫生在應對這種可怕疾病上已取得了顯著進展。承認有問題？沒門兒。其結果就是2型糖尿病持續流行，有增無減。肥胖問題也是如此，如果不能承認現行的治療方案還有很多不足之處，即遠未達到可以接受的治療效果，那么，我們仍將無力幫助那些正在遭受病痛折磨的患者。

癌癥

終于，可以講到癌癥了。你會說我們肯定在抗擊癌癥方面取得了重大進展，對吧？幾乎每天我們都會聽到這樣的報道：先驅科學家們在癌癥的某些方面取得了突破，或創造了醫學奇跡。不幸的是，如果對現有的可用數據做清醒的觀察，就會發現：癌癥研究的進展落后于醫學界幾乎所有其他領域。

在20世紀初期，癌癥尚未引起太多關注。那時公眾健康的最大威脅是傳染性疾病，如肺炎、胃腸道感染和肺結核等。1928年，英國研究員亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）因發現青霉素而改變了世界。青霉素運用于醫學后，公共衛生狀況獲得了很大改善。美國人的預期壽命也開始攀升，隨之對健康造成威脅的重要原因轉移到了心臟病和癌癥等慢性病上。

20世紀40年代，美國癌癥控制協會（ASCC，后來成為美國癌癥協會）開始強調癌癥早期發現和積極治療的重要性。該協會提倡推廣宮頸巴氏涂片檢測，這是一種預防宮頸癌的婦科例行篩查。這一舉措取得了驚人的成績：隨著對宮頸癌的較早發現，該病導致的死亡率急劇下降。這無疑是癌癥診療上的一個良好開端，可惜其他類型癌癥的死亡率仍在繼續攀升。

到1971年，情況發展到了令人無法容忍的程度，時任美國總統的理查德·尼克松在年度國情咨文中向癌癥正式宣戰，提出“進行一場深入的抗癌運動，尋找治愈癌癥的方法”。他簽署了《美國國家癌癥法案》，并為癌癥研究注入了近16億美元的資金。于是群情振奮，社會普遍樂觀。當時美國憑借曼哈頓計劃開啟了原子時代，又剛剛通過阿波羅計劃把人送上了月球。那么面對癌癥，無疑也可以戰而勝之。一些科學家熱情地預言，在1976年慶祝美國建國200周年之前，一定可以找到治愈癌癥的方法。

美國建國200周年大慶如期而至，又一晃而過，但治愈癌癥這一目標卻遠遠沒有實現。1981年，也就是“抗癌戰爭”10周年之際，《紐約時報》對這場被大張旗鼓地宣傳了10年之久的戰爭提出了質疑：“是為抗擊這一可怕疾病帶來了真正的進展呢，還是一場耗資75億美元的奢侈的敗局？”[3]癌癥死亡率繼續無情地攀升，過去10年的努力甚至未能減緩其上升的速度。到目前為止，抗癌戰爭已經徹底潰敗。

對業內知情人士來說，這算不上什么新聞。比如像約翰·拜拉爾三世（John Bailar Ⅲ）博士，他在美國國家癌癥研究所（NCI）工作，同時也是《新英格蘭醫學雜志》的顧問和哈佛公共衛生學院的講師。1986年，在《新英格蘭醫學雜志》的一篇文章中，拜拉爾博士對整個癌癥研究項目的有效性提出了質疑[4]。他指出，從1962年到1982年，美國死于癌癥的人數增加了56%（見圖1.2）。根據人口增長情況進行調整后，癌癥死亡率仍然上升了25%，而同期其他疾病的死亡率幾乎都在迅速下降；癌癥以外的其他原因造成的粗死亡率下降了24%。拜拉爾博士表示：“35年來，為改善癌癥治療而進行的持續不懈的努力，對癌癥死亡率——臨床使用的最基本的衡量數據，并未產生很大的整體影響。事實上，就抗癌整體而言，我們已經慢慢喪失了陣地。”他大聲問道，“哪怕去除年齡因素，癌癥仍是導致持續上升的死亡率的主要病因，這是為什么？”

作為一名在世界最著名的醫學雜志上發表文章的高級研究人員，作為了解抗癌戰爭內情的人士，拜拉爾博士大聲疾呼：“皇帝沒穿衣服！”他認識到，只有激發新的思維，才能走出阻礙發展的泥沼，而一味重復已被證明失敗的治療模式，只會使癌癥研究進一步僵化，停滯不前。既然認識到抗癌戰役的失敗，拜拉爾博士就重整旗鼓，勇敢地對癌癥發起了新的沖鋒。

不幸的是，癌癥研究機構的其他成員并不打算承認問題的存在。拜拉爾博士的文章受到了嚴厲批評，輕者稱之為“錯誤”，重者稱他“應該受到譴責”。在一般習慣于彬彬有禮的學術界，這種評價被視為最嚴重的褻瀆[5]。在他曾經領導過的醫學領域里，拜拉爾博士受到普遍的斥責，甚至連他的動機和智商也經常遭到質疑。

當時擔任美國國家癌癥研究所主任的小文森特·德維塔（Vincent DeVita Jr.）指責拜拉爾博士的文章不負責任、誤導大眾，同時暗示博士本人“脫離了現實”[6]。美國臨床腫瘤學會主席稱拜拉爾博士為“我們時代的大反對派”。對拜拉爾博士的人身攻擊也源源不斷。然而，統計數據是無法否認的。癌癥越來越嚴重，但沒人愿意承認這件事。研究機構的應對之法是把信使殺掉，然后說，一切都很好，哪怕癌癥患者的尸體堆積如山。

11年之后，當拜拉爾博士發表了一篇題為《癌癥不敗》[7]的后續論文時，情況依然如故，幾乎沒有什么改變。從1982年到1994年，癌癥死亡率又增加了2.7%。抗癌戰爭不僅僅是潰敗，簡直可以說無異于一場屠殺。然而，癌癥研究機構仍然不能面對現實，不肯承認存在的問題。事實上，在癌癥研究的某些方面，確實取得了一些顯著的成績。自20世紀70年代以來，兒童癌癥死亡率下降了大約50%。但癌癥是典型的老年疾病，兒童癌癥死亡率的下降不過是一局小勝而已。在1993年因癌癥死亡的529904人中，只有1699名兒童，僅占0.3%。癌癥將懲罰性的一拳揮到了我們的臉上，而我們只是弄亂了它漂亮的發型。

從20世紀80年代到90年代，遺傳學研究上不斷的創新發現，使抗癌戰爭重新煥發了生機。我們認為癌癥是一種遺傳病。在抗癌戰爭中，我們開啟了新的戰線，把工作重點集中在尋找癌癥的遺傳弱點上。一項耗資數百萬美元的大規模國際合作，促使人類基因組計劃于2003年完成。這一計劃繪制出了人類基因組圖譜，并且辨識其載有的基因及其序列。研究界確信，這張完整的人類基因組圖譜提供了一條戰勝癌癥的成功之路。但出乎意料的是，它并沒有引導我們更加接近擊敗癌癥這個目標。2005年，另一個更加雄心勃勃的項目被發起，即癌癥基因組圖譜（TCGA）。為了找出癌癥的弱點，成百上千個人類基因組被繪圖定位。這項大規模的研究工作，也是來而復去，可是癌癥患者的人數卻繼續不受干擾地增長，波瀾不驚。

我們發揮聰明才智，投入大量的研究預算，進行各種各樣的籌款努力，以期創造出新的武器來穿透癌癥那堅固的外殼。我們相信，抗擊癌癥應該是一場使用智能武器的高科技戰爭。然而相反，它更像是第一次世界大戰中的陣地戰。戰線并未向前推移，戰爭沒有明顯進展地拉鋸著，尸體卻越堆越高。

抗癌戰爭的僵局與醫學領域中其他令人眼花繚亂的進展形成了鮮明對比。從1969年到2014年，盡管人口不斷增加，但美國死于心臟病的總人數下降了約17%。然而癌癥呢？在同一時期，癌癥死亡人數上升了84%，令人不寒而栗（見圖1.3）。

2009年，《紐約時報》刊登了一篇題為《治愈癌癥的進展遙遙無期》[8]的文章，反映了這一現實。文章指出，從1950年到2005年，調整后的癌癥死亡率僅下降了5%，而心臟病死亡率下降了64%，流感和肺炎死亡率下降了58%。又一位美國總統，這次是巴拉克·奧巴馬（Barack Obama），再次做出承諾：“將做出新的努力，在我們這個時代，找出一種治愈癌癥的方法，戰勝這一觸及包括我在內的幾乎每個美國人生活的疾病。”[9]諾貝爾生理學或醫學獎獲得者詹姆斯·沃森（James Watson），DNA雙螺旋結構的共同發現者之一，2009年在《紐約時報》上發表的評論文章中遺憾地指出，2006年癌癥奪去了56萬美國人的生命，比“抗癌戰爭”開始的前一年（1970年）多了20萬人[10]。

抗癌戰爭停滯不前，并不是由于資金缺乏。美國國家癌癥研究所2019年的預算為57.4億美元，全部來自納稅人[11]。非營利組織的各類癌癥機構如雨后春筍般激增。一項統計顯示，致力于癌癥治療的非營利組織，比心臟病、艾滋病、阿爾茨海默病和腦卒中的同類組織加起來的總和還要多。美國癌癥協會每年得到的捐款超過8億美元，用于資助“這一事業”。

說到這里，也許你會想，那我們在新聞中不時聽到的癌癥研究有所突破是怎么回事呢？所有那些花掉的資金肯定挽救了一些生命吧？的確，癌癥治療方面已經取得了一些進展，有些治療方法確實卓有成效。然而，它們拯救的生命遠不如你想象的那樣多。

如果處于試驗階段的抗癌藥物顯示出一定的療效，其副作用又在可接受的范圍內，就會獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準。但是，療效可以用許多不同的方式來定義，并非所有這些定義都包括拯救生命。不幸的是，從1990年到2002年[12]，美國食品藥品監督管理局批準的抗癌藥物中，68%都不一定具有延長預期壽命的療效。如果這些藥物不能延長生存期，那它們有何作用呢？最常見的批準理由被稱為“部分腫瘤反應率”，這意味著藥物可將原發腫瘤體積縮小50%以上。這聽起來相當不錯，但如果考慮到這種測量幾乎與生存期限完全無關，就另當別論了。

癌癥之所以致命，是因為它具有擴散或轉移的習性。癌癥的擴散和轉移奪去了無數人的生命，這和腫瘤的大小并沒有直接關系。不轉移的腫瘤被稱為“良性”，因為它們很少引起重大疾病。而轉移的腫瘤被稱為“惡性”，因為它們的傾向是殺人奪命。

例如，脂肪瘤是一種很常見的良性脂肪細胞癌，在50多歲的人群中大約有2%的人患有此病，它可能會長到50磅重。盡管體積巨大，但是這種良性腫瘤不會危及生命。然而，惡性黑色素瘤（一種皮膚癌）哪怕只有0.1磅重，致死率卻可能高于前者數千倍，就是由于它易擴散。許多癌癥一旦失去控制，就會變得肆無忌憚。

由于這個原因，許多癌癥一旦開始轉移，局部治療如手術或放射療法的效果就很有限了。外科醫生不遺余力地“搞掉一切”，不惜從癌癥患者身上切除大量的正常組織，其目的就是消除癌細胞哪怕是絲毫擴散的可能性。手術的實施并不是由于癌組織太大，而是為了防止癌細胞轉移。因此，癌癥藥物縮小腫瘤的功效對患者的總體生存狀況并不那么緊要。一種能摧毀一半腫瘤的藥物，并不比切除一半還留一半腫瘤的手術更好。換句話說，去除腫瘤的一半并沒有比不去除好到哪兒去。

然而，大多數新的癌癥藥物僅僅是基于這種可疑的“療效”而被批準的。從1990年到2002年，有71種癌癥新藥的申請獲得了批準，其中45種是真正的新藥。在這45種真正的癌癥新藥中，只有12種藥物被證明能夠挽救生命。而在這12種藥物中，大多數藥物只能延長幾個星期或幾個月的壽命。與此同時，“癌癥研究突破”一詞出現在691篇公開發表的文章中。這是一種奇怪的數學等式：691個突破=71項癌癥藥物批準=45種新藥=12種可以勉強延長患者生命的藥物。

在抗癌戰爭中，所有這些閃亮的“新式武器”，不過相當于一把鑲有寶石的斷劍手柄，華而不實。在21世紀第一個10年的中期，眼看著抗癌戰爭取勝的希望正在迅速消退，一件奇異的事情發生了，我們看到了轉機和新的希望。

新的曙光

在厄運和陰郁中終于出現了希望的跡象。根據年齡和人口增長進行調整后的癌癥死亡人數，在20世紀90年代初達到頂峰后，現在一直在穩步下降。是什么引起了這一變化呢？自20世紀60年代以來，公共衛生部門一直積極倡導戒煙，癌癥死亡率的下降在一定程度上應歸功于戒煙運動。另外，我們對癌癥的認識模式也正在緩慢地經歷著一場革命，這促進了新療法的產生，新療法推動了近期的研究進展并有望繼續下去。

癌癥研究中最緊迫也最難以捉摸的問題是：什么是癌癥？在長達數十年的抗癌戰爭中，我們根本不了解我們的宿敵。曼哈頓計劃有一個明確的目標：核裂變。第二次世界大戰有一個公開的敵人：阿道夫·希特勒。阿波羅計劃有一個具體的任務：送人登上月球，再把他活著帶回來，當然這要靠點運氣。但什么是癌癥呢？它是一個模糊的對手，需要辨別數百種不同的變體。通常，概念模糊的戰爭，諸如對貧困、毒品和恐怖主義的戰爭，往往以挫敗而告終。

如果你從錯誤的角度切入一個問題，那么你能解決它的機會就很渺茫。正如你沒有朝著正確的方向奔跑的話，無論你跑得有多快，都永遠不會到達目的地。這本書記述了人類探索癌癥的歷程和故事，而不是要提供治愈癌癥的具體方法。到目前為止，治愈癌癥在很大程度上仍然是不大可能的。癌癥是人類疾病史上最大的奧秘，我的目標是記錄下我們探索這一奧秘的充滿驚奇的旅程：什么是癌癥？它是如何發展而來的？

在過去的一百多年里，我們對癌癥的認識經歷了三個重大的范式轉變。最初，我們認為癌癥是一種過度生長的疾病。這當然是正確的，但這并不能解釋為什么癌細胞會過度生長。接下來，我們認為癌癥是一種累積的基因突變導致的過度生長的疾病。當然，這也是正確的，但這并不能解釋為什么這些基因突變會不斷積累。最近，人們對癌癥有了全新的認識。

有些令人難以置信，癌癥是一種不同于我們曾經面對過的其他任何病癥的疾病。它不是感染，不是自身免疫性疾病，不是血管疾病，也不是中毒性疾病。癌癥最初來源于我們自身的細胞，而后逐漸發展成為異體。基于這種理解模式，新的癌癥治療藥物已經被研發出來，人類首次有可能將對抗癌癥的戰爭結束于戰壕之中。