第一部分
癌癥是過度增長
（癌癥范式1.0）

第一章
陣地戰(zhàn)

我曾經(jīng)參加過一次醫(yī)院的會議，在會上，一個新項目的主任介紹了過去一年所取得的成就。社區(qū)為這個新項目籌集了100多萬美元，人們對此寄予厚望。會場上，有些人被這些自吹自擂的成果所打動，而我卻保持著沉默——因為這事與我無關(guān)，也因為我記得媽媽的教導(dǎo)：如果你沒有想好什么贊美之詞，那么最好免開尊口。實際上，我始終認(rèn)為，這個項目浪費了寶貴的時間和資源。

我周圍的其他與會者大都表示了贊美和支持。祝賀！了不起的成果！干得好！盡管大家都心知肚明，過去一年的工作幾乎沒有什么值得炫耀的，實在是乏善可陳，但大多數(shù)醫(yī)療專業(yè)人員都隨聲附和：“一切都很好，就是好。”沒有人，包括我自己，站起來大聲喊出：“皇帝沒穿衣服！”

這個現(xiàn)象并非我工作的醫(yī)院所獨有，而是普遍存在于整個公共衛(wèi)生領(lǐng)域。這是官僚機(jī)構(gòu)運作的方式之一。雖然避免發(fā)表批評意見在人際關(guān)系中通常行之有效，但這無益于科學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步。要想解決問題，首先要承認(rèn)問題的存在，只有這樣，我們才能認(rèn)識到當(dāng)前解決方案中的不足之處，并加以修正、改進(jìn)。畢竟，醫(yī)學(xué)關(guān)乎生命。在醫(yī)學(xué)研究中，若與主流的觀點和論述有不同的意見，一般并不受歡迎。這一問題遍及整個學(xué)科，例如對肥胖癥、2型糖尿病的研究，當(dāng)然，也包括對癌癥的研究。

肥胖癥

我們正在見證世界歷史上最嚴(yán)重的肥胖癥流行現(xiàn)象。看看全球有關(guān)肥胖癥的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，真令人沮喪。1985年，美國沒有一個州的肥胖率超過10%。而2016年，根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）的報告，美國沒有一個州的肥胖率低于20%，僅有三個州的肥胖率低于25%[1][2]。這變化太大了！我們無法簡單地把這種情況歸咎于不良的遺傳，因為這些數(shù)據(jù)變化發(fā)生在過去的31年中——僅僅一代人而已。顯然，我們需要采取一定的干預(yù)措施和可持續(xù)性的解決方案，以幫助人們減輕體重，并將健康的體重保持下去。

幾十年來，我們自欺欺人地相信有治療肥胖癥的妙方：計算卡路里。美國疾病控制和預(yù)防中心建議：“要減肥，消耗的卡路里必須比攝入的更多。”由于1磅人體脂肪含有大約3500卡路里，因此你需要每天減少500 ～ 1000卡路里的熱量攝入，每周才能減掉1 ～ 2磅的體重。這是相當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)的建議，你可以從世界上很多醫(yī)生和營養(yǎng)師那里得到同樣的建議。在雜志、教科書和報紙上看到的指南也如出一轍，我從醫(yī)學(xué)院學(xué)到的飲食建議同樣如此。任何說可以通過其他方法減肥的醫(yī)生大多會被認(rèn)為是江湖騙子。然而，醫(yī)學(xué)界對卡路里的癡迷并沒有轉(zhuǎn)化為抗擊肥胖癥的碩果。如果不承認(rèn)目前的減肥方案遠(yuǎn)未完善，我們就無力遏止日益上升的肥胖浪潮。

很少會有人認(rèn)為“少吃多動”的建議行不通。可是，解決肥胖癥流行的關(guān)鍵第一步是承認(rèn)我們的不足之處。斤斤計較于卡路里，對于減肥收效甚微。相反，正如我所爭辯的那樣，我們必須承認(rèn)肥胖是激素失衡的結(jié)果，而不是熱量失衡所致。只有接受真相，跨步向前，才能制定出真正行之有效的干預(yù)措施。這樣，我們才有可能扭轉(zhuǎn)這一公共衛(wèi)生危機(jī)的不良趨勢。就像杰出的經(jīng)濟(jì)學(xué)家約翰·梅納德·凱恩斯（John Maynard Keynes）所說的，“推出新觀念倒不很難，難的是掙脫那些舊觀念”。

2型糖尿病

2型糖尿病可怕的流行性與肥胖癥的情況極為相似。根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，約有十分之一的美國人患有2型糖尿病。更為糟糕的是，在過去的幾十年中，這個數(shù)字一直在穩(wěn)步上升，至今沒有找到解決的辦法（見圖1.1）。

服用降低血糖的藥物如胰島素，是2型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。隨著時間的推移，患者對這些藥物劑量的需求通常會越來越高。如果使用了更多的胰島素，那么顯而易見，你的2型糖尿病已變得更為嚴(yán)重。然而，我們的醫(yī)務(wù)人員卻不以為然，他們認(rèn)為2型糖尿病是一種慢性和漸進(jìn)性疾病，其病情發(fā)展本應(yīng)如此。

事實上并非如此。當(dāng)患者的體重減輕時，他們的2型糖尿病幾乎總會得到緩解。我們要做的不是為糖尿病患者開更大劑量的藥物，而是調(diào)整他們的飲食結(jié)構(gòu)。但我們一直不愿面對現(xiàn)實，不愿承認(rèn)所采用的治療方法有嚴(yán)重的不足，因為那將意味著偏離業(yè)界廣泛認(rèn)同的說法，即研究人員和醫(yī)生在應(yīng)對這種可怕疾病上已取得了顯著進(jìn)展。承認(rèn)有問題？沒門兒。其結(jié)果就是2型糖尿病持續(xù)流行，有增無減。肥胖問題也是如此，如果不能承認(rèn)現(xiàn)行的治療方案還有很多不足之處，即遠(yuǎn)未達(dá)到可以接受的治療效果，那么，我們?nèi)詫o力幫助那些正在遭受病痛折磨的患者。

癌癥

終于，可以講到癌癥了。你會說我們肯定在抗擊癌癥方面取得了重大進(jìn)展，對吧？幾乎每天我們都會聽到這樣的報道：先驅(qū)科學(xué)家們在癌癥的某些方面取得了突破，或創(chuàng)造了醫(yī)學(xué)奇跡。不幸的是，如果對現(xiàn)有的可用數(shù)據(jù)做清醒的觀察，就會發(fā)現(xiàn)：癌癥研究的進(jìn)展落后于醫(yī)學(xué)界幾乎所有其他領(lǐng)域。

在20世紀(jì)初期，癌癥尚未引起太多關(guān)注。那時公眾健康的最大威脅是傳染性疾病，如肺炎、胃腸道感染和肺結(jié)核等。1928年，英國研究員亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）因發(fā)現(xiàn)青霉素而改變了世界。青霉素運用于醫(yī)學(xué)后，公共衛(wèi)生狀況獲得了很大改善。美國人的預(yù)期壽命也開始攀升，隨之對健康造成威脅的重要原因轉(zhuǎn)移到了心臟病和癌癥等慢性病上。

20世紀(jì)40年代，美國癌癥控制協(xié)會（ASCC，后來成為美國癌癥協(xié)會）開始強(qiáng)調(diào)癌癥早期發(fā)現(xiàn)和積極治療的重要性。該協(xié)會提倡推廣宮頸巴氏涂片檢測，這是一種預(yù)防宮頸癌的婦科例行篩查。這一舉措取得了驚人的成績：隨著對宮頸癌的較早發(fā)現(xiàn)，該病導(dǎo)致的死亡率急劇下降。這無疑是癌癥診療上的一個良好開端，可惜其他類型癌癥的死亡率仍在繼續(xù)攀升。

到1971年，情況發(fā)展到了令人無法容忍的程度，時任美國總統(tǒng)的理查德·尼克松在年度國情咨文中向癌癥正式宣戰(zhàn)，提出“進(jìn)行一場深入的抗癌運動，尋找治愈癌癥的方法”。他簽署了《美國國家癌癥法案》，并為癌癥研究注入了近16億美元的資金。于是群情振奮，社會普遍樂觀。當(dāng)時美國憑借曼哈頓計劃開啟了原子時代，又剛剛通過阿波羅計劃把人送上了月球。那么面對癌癥，無疑也可以戰(zhàn)而勝之。一些科學(xué)家熱情地預(yù)言，在1976年慶祝美國建國200周年之前，一定可以找到治愈癌癥的方法。

美國建國200周年大慶如期而至，又一晃而過，但治愈癌癥這一目標(biāo)卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有實現(xiàn)。1981年，也就是“抗癌戰(zhàn)爭”10周年之際，《紐約時報》對這場被大張旗鼓地宣傳了10年之久的戰(zhàn)爭提出了質(zhì)疑：“是為抗擊這一可怕疾病帶來了真正的進(jìn)展呢，還是一場耗資75億美元的奢侈的敗局？”[3]癌癥死亡率繼續(xù)無情地攀升，過去10年的努力甚至未能減緩其上升的速度。到目前為止，抗癌戰(zhàn)爭已經(jīng)徹底潰敗。

對業(yè)內(nèi)知情人士來說，這算不上什么新聞。比如像約翰·拜拉爾三世（John Bailar Ⅲ）博士，他在美國國家癌癥研究所（NCI）工作，同時也是《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的顧問和哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院的講師。1986年，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇文章中，拜拉爾博士對整個癌癥研究項目的有效性提出了質(zhì)疑[4]。他指出，從1962年到1982年，美國死于癌癥的人數(shù)增加了56%（見圖1.2）。根據(jù)人口增長情況進(jìn)行調(diào)整后，癌癥死亡率仍然上升了25%，而同期其他疾病的死亡率幾乎都在迅速下降；癌癥以外的其他原因造成的粗死亡率下降了24%。拜拉爾博士表示：“35年來，為改善癌癥治療而進(jìn)行的持續(xù)不懈的努力，對癌癥死亡率——臨床使用的最基本的衡量數(shù)據(jù)，并未產(chǎn)生很大的整體影響。事實上，就抗癌整體而言，我們已經(jīng)慢慢喪失了陣地。”他大聲問道，“哪怕去除年齡因素，癌癥仍是導(dǎo)致持續(xù)上升的死亡率的主要病因，這是為什么？”

作為一名在世界最著名的醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表文章的高級研究人員，作為了解抗癌戰(zhàn)爭內(nèi)情的人士，拜拉爾博士大聲疾呼：“皇帝沒穿衣服！”他認(rèn)識到，只有激發(fā)新的思維，才能走出阻礙發(fā)展的泥沼，而一味重復(fù)已被證明失敗的治療模式，只會使癌癥研究進(jìn)一步僵化，停滯不前。既然認(rèn)識到抗癌戰(zhàn)役的失敗，拜拉爾博士就重整旗鼓，勇敢地對癌癥發(fā)起了新的沖鋒。

不幸的是，癌癥研究機(jī)構(gòu)的其他成員并不打算承認(rèn)問題的存在。拜拉爾博士的文章受到了嚴(yán)厲批評，輕者稱之為“錯誤”，重者稱他“應(yīng)該受到譴責(zé)”。在一般習(xí)慣于彬彬有禮的學(xué)術(shù)界，這種評價被視為最嚴(yán)重的褻瀆[5]。在他曾經(jīng)領(lǐng)導(dǎo)過的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里，拜拉爾博士受到普遍的斥責(zé)，甚至連他的動機(jī)和智商也經(jīng)常遭到質(zhì)疑。

當(dāng)時擔(dān)任美國國家癌癥研究所主任的小文森特·德維塔（Vincent DeVita Jr.）指責(zé)拜拉爾博士的文章不負(fù)責(zé)任、誤導(dǎo)大眾，同時暗示博士本人“脫離了現(xiàn)實”[6]。美國臨床腫瘤學(xué)會主席稱拜拉爾博士為“我們時代的大反對派”。對拜拉爾博士的人身攻擊也源源不斷。然而，統(tǒng)計數(shù)據(jù)是無法否認(rèn)的。癌癥越來越嚴(yán)重，但沒人愿意承認(rèn)這件事。研究機(jī)構(gòu)的應(yīng)對之法是把信使殺掉，然后說，一切都很好，哪怕癌癥患者的尸體堆積如山。

11年之后，當(dāng)拜拉爾博士發(fā)表了一篇題為《癌癥不敗》[7]的后續(xù)論文時，情況依然如故，幾乎沒有什么改變。從1982年到1994年，癌癥死亡率又增加了2.7%。抗癌戰(zhàn)爭不僅僅是潰敗，簡直可以說無異于一場屠殺。然而，癌癥研究機(jī)構(gòu)仍然不能面對現(xiàn)實，不肯承認(rèn)存在的問題。事實上，在癌癥研究的某些方面，確實取得了一些顯著的成績。自20世紀(jì)70年代以來，兒童癌癥死亡率下降了大約50%。但癌癥是典型的老年疾病，兒童癌癥死亡率的下降不過是一局小勝而已。在1993年因癌癥死亡的529904人中，只有1699名兒童，僅占0.3%。癌癥將懲罰性的一拳揮到了我們的臉上，而我們只是弄亂了它漂亮的發(fā)型。

從20世紀(jì)80年代到90年代，遺傳學(xué)研究上不斷的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，使抗癌戰(zhàn)爭重新煥發(fā)了生機(jī)。我們認(rèn)為癌癥是一種遺傳病。在抗癌戰(zhàn)爭中，我們開啟了新的戰(zhàn)線，把工作重點集中在尋找癌癥的遺傳弱點上。一項耗資數(shù)百萬美元的大規(guī)模國際合作，促使人類基因組計劃于2003年完成。這一計劃繪制出了人類基因組圖譜，并且辨識其載有的基因及其序列。研究界確信，這張完整的人類基因組圖譜提供了一條戰(zhàn)勝癌癥的成功之路。但出乎意料的是，它并沒有引導(dǎo)我們更加接近擊敗癌癥這個目標(biāo)。2005年，另一個更加雄心勃勃的項目被發(fā)起，即癌癥基因組圖譜（TCGA）。為了找出癌癥的弱點，成百上千個人類基因組被繪圖定位。這項大規(guī)模的研究工作，也是來而復(fù)去，可是癌癥患者的人數(shù)卻繼續(xù)不受干擾地增長，波瀾不驚。

我們發(fā)揮聰明才智，投入大量的研究預(yù)算，進(jìn)行各種各樣的籌款努力，以期創(chuàng)造出新的武器來穿透癌癥那堅固的外殼。我們相信，抗擊癌癥應(yīng)該是一場使用智能武器的高科技戰(zhàn)爭。然而相反，它更像是第一次世界大戰(zhàn)中的陣地戰(zhàn)。戰(zhàn)線并未向前推移，戰(zhàn)爭沒有明顯進(jìn)展地拉鋸著，尸體卻越堆越高。

抗癌戰(zhàn)爭的僵局與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中其他令人眼花繚亂的進(jìn)展形成了鮮明對比。從1969年到2014年，盡管人口不斷增加，但美國死于心臟病的總?cè)藬?shù)下降了約17%。然而癌癥呢？在同一時期，癌癥死亡人數(shù)上升了84%，令人不寒而栗（見圖1.3）。

2009年，《紐約時報》刊登了一篇題為《治愈癌癥的進(jìn)展遙遙無期》[8]的文章，反映了這一現(xiàn)實。文章指出，從1950年到2005年，調(diào)整后的癌癥死亡率僅下降了5%，而心臟病死亡率下降了64%，流感和肺炎死亡率下降了58%。又一位美國總統(tǒng)，這次是巴拉克·奧巴馬（Barack Obama），再次做出承諾：“將做出新的努力，在我們這個時代，找出一種治愈癌癥的方法，戰(zhàn)勝這一觸及包括我在內(nèi)的幾乎每個美國人生活的疾病。”[9]諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者詹姆斯·沃森（James Watson），DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的共同發(fā)現(xiàn)者之一，2009年在《紐約時報》上發(fā)表的評論文章中遺憾地指出，2006年癌癥奪去了56萬美國人的生命，比“抗癌戰(zhàn)爭”開始的前一年（1970年）多了20萬人[10]。

抗癌戰(zhàn)爭停滯不前，并不是由于資金缺乏。美國國家癌癥研究所2019年的預(yù)算為57.4億美元，全部來自納稅人[11]。非營利組織的各類癌癥機(jī)構(gòu)如雨后春筍般激增。一項統(tǒng)計顯示，致力于癌癥治療的非營利組織，比心臟病、艾滋病、阿爾茨海默病和腦卒中的同類組織加起來的總和還要多。美國癌癥協(xié)會每年得到的捐款超過8億美元，用于資助“這一事業(yè)”。

說到這里，也許你會想，那我們在新聞中不時聽到的癌癥研究有所突破是怎么回事呢？所有那些花掉的資金肯定挽救了一些生命吧？的確，癌癥治療方面已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，有些治療方法確實卓有成效。然而，它們拯救的生命遠(yuǎn)不如你想象的那樣多。

如果處于試驗階段的抗癌藥物顯示出一定的療效，其副作用又在可接受的范圍內(nèi)，就會獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)。但是，療效可以用許多不同的方式來定義，并非所有這些定義都包括拯救生命。不幸的是，從1990年到2002年[12]，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的抗癌藥物中，68%都不一定具有延長預(yù)期壽命的療效。如果這些藥物不能延長生存期，那它們有何作用呢？最常見的批準(zhǔn)理由被稱為“部分腫瘤反應(yīng)率”，這意味著藥物可將原發(fā)腫瘤體積縮小50%以上。這聽起來相當(dāng)不錯，但如果考慮到這種測量幾乎與生存期限完全無關(guān)，就另當(dāng)別論了。

癌癥之所以致命，是因為它具有擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移的習(xí)性。癌癥的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移奪去了無數(shù)人的生命，這和腫瘤的大小并沒有直接關(guān)系。不轉(zhuǎn)移的腫瘤被稱為“良性”，因為它們很少引起重大疾病。而轉(zhuǎn)移的腫瘤被稱為“惡性”，因為它們的傾向是殺人奪命。

例如，脂肪瘤是一種很常見的良性脂肪細(xì)胞癌，在50多歲的人群中大約有2%的人患有此病，它可能會長到50磅重。盡管體積巨大，但是這種良性腫瘤不會危及生命。然而，惡性黑色素瘤（一種皮膚癌）哪怕只有0.1磅重，致死率卻可能高于前者數(shù)千倍，就是由于它易擴(kuò)散。許多癌癥一旦失去控制，就會變得肆無忌憚。

由于這個原因，許多癌癥一旦開始轉(zhuǎn)移，局部治療如手術(shù)或放射療法的效果就很有限了。外科醫(yī)生不遺余力地“搞掉一切”，不惜從癌癥患者身上切除大量的正常組織，其目的就是消除癌細(xì)胞哪怕是絲毫擴(kuò)散的可能性。手術(shù)的實施并不是由于癌組織太大，而是為了防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。因此，癌癥藥物縮小腫瘤的功效對患者的總體生存狀況并不那么緊要。一種能摧毀一半腫瘤的藥物，并不比切除一半還留一半腫瘤的手術(shù)更好。換句話說，去除腫瘤的一半并沒有比不去除好到哪兒去。

然而，大多數(shù)新的癌癥藥物僅僅是基于這種可疑的“療效”而被批準(zhǔn)的。從1990年到2002年，有71種癌癥新藥的申請獲得了批準(zhǔn)，其中45種是真正的新藥。在這45種真正的癌癥新藥中，只有12種藥物被證明能夠挽救生命。而在這12種藥物中，大多數(shù)藥物只能延長幾個星期或幾個月的壽命。與此同時，“癌癥研究突破”一詞出現(xiàn)在691篇公開發(fā)表的文章中。這是一種奇怪的數(shù)學(xué)等式：691個突破=71項癌癥藥物批準(zhǔn)=45種新藥=12種可以勉強(qiáng)延長患者生命的藥物。

在抗癌戰(zhàn)爭中，所有這些閃亮的“新式武器”，不過相當(dāng)于一把鑲有寶石的斷劍手柄，華而不實。在21世紀(jì)第一個10年的中期，眼看著抗癌戰(zhàn)爭取勝的希望正在迅速消退，一件奇異的事情發(fā)生了，我們看到了轉(zhuǎn)機(jī)和新的希望。

新的曙光

在厄運和陰郁中終于出現(xiàn)了希望的跡象。根據(jù)年齡和人口增長進(jìn)行調(diào)整后的癌癥死亡人數(shù)，在20世紀(jì)90年代初達(dá)到頂峰后，現(xiàn)在一直在穩(wěn)步下降。是什么引起了這一變化呢？自20世紀(jì)60年代以來，公共衛(wèi)生部門一直積極倡導(dǎo)戒煙，癌癥死亡率的下降在一定程度上應(yīng)歸功于戒煙運動。另外，我們對癌癥的認(rèn)識模式也正在緩慢地經(jīng)歷著一場革命，這促進(jìn)了新療法的產(chǎn)生，新療法推動了近期的研究進(jìn)展并有望繼續(xù)下去。

癌癥研究中最緊迫也最難以捉摸的問題是：什么是癌癥？在長達(dá)數(shù)十年的抗癌戰(zhàn)爭中，我們根本不了解我們的宿敵。曼哈頓計劃有一個明確的目標(biāo)：核裂變。第二次世界大戰(zhàn)有一個公開的敵人：阿道夫·希特勒。阿波羅計劃有一個具體的任務(wù)：送人登上月球，再把他活著帶回來，當(dāng)然這要靠點運氣。但什么是癌癥呢？它是一個模糊的對手，需要辨別數(shù)百種不同的變體。通常，概念模糊的戰(zhàn)爭，諸如對貧困、毒品和恐怖主義的戰(zhàn)爭，往往以挫敗而告終。

如果你從錯誤的角度切入一個問題，那么你能解決它的機(jī)會就很渺茫。正如你沒有朝著正確的方向奔跑的話，無論你跑得有多快，都永遠(yuǎn)不會到達(dá)目的地。這本書記述了人類探索癌癥的歷程和故事，而不是要提供治愈癌癥的具體方法。到目前為止，治愈癌癥在很大程度上仍然是不大可能的。癌癥是人類疾病史上最大的奧秘，我的目標(biāo)是記錄下我們探索這一奧秘的充滿驚奇的旅程：什么是癌癥？它是如何發(fā)展而來的？

在過去的一百多年里，我們對癌癥的認(rèn)識經(jīng)歷了三個重大的范式轉(zhuǎn)變。最初，我們認(rèn)為癌癥是一種過度生長的疾病。這當(dāng)然是正確的，但這并不能解釋為什么癌細(xì)胞會過度生長。接下來，我們認(rèn)為癌癥是一種累積的基因突變導(dǎo)致的過度生長的疾病。當(dāng)然，這也是正確的，但這并不能解釋為什么這些基因突變會不斷積累。最近，人們對癌癥有了全新的認(rèn)識。

有些令人難以置信，癌癥是一種不同于我們曾經(jīng)面對過的其他任何病癥的疾病。它不是感染，不是自身免疫性疾病，不是血管疾病，也不是中毒性疾病。癌癥最初來源于我們自身的細(xì)胞，而后逐漸發(fā)展成為異體。基于這種理解模式，新的癌癥治療藥物已經(jīng)被研發(fā)出來，人類首次有可能將對抗癌癥的戰(zhàn)爭結(jié)束于戰(zhàn)壕之中。