看見原本看不見的微觀世界

20世紀(jì)初，電子顯微鏡的發(fā)展促成了許多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的范式轉(zhuǎn)變。這在很大程度上得益于電磁透鏡的出現(xiàn)。這些顯微鏡的放大倍率高達(dá)1000萬倍，人們可以使用電磁透鏡對波長的1/100000的電子束進(jìn)行聚焦和定向。它們能幫助人類看到普通顯微鏡看不見的東西，例如細(xì)菌、病毒和微小的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。1955年，比利時天主教魯汶大學(xué)的科學(xué)家克里斯蒂安·德杜夫和佛蒙特大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家亞歷克斯·諾維科夫，首次使用電子顯微鏡觀測到細(xì)胞內(nèi)的膜狀屏障，該屏障可以隔離和消化化合物。德杜夫?qū)⒃摷?xì)胞器命名為溶酶體，意為“使物質(zhì)解體”，以描述其消化特性，并于1974年因這一發(fā)現(xiàn)而獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

1961年，紐約洛克菲勒研究所電子顯微鏡的先驅(qū)基思·波特博士和他的博士后學(xué)生托馬斯·阿什福德，用電子顯微鏡觀測了充滿胰高血糖素的大鼠肝細(xì)胞。胰高血糖素是由胰腺分泌的一種激素，會促使肝臟產(chǎn)生葡萄糖并釋放到血液中。波特和阿什福德被譽(yù)為最早觀察到自噬的科學(xué)家，盡管科學(xué)界花費(fèi)了幾十年時間才得以了解自噬。

一旦進(jìn)入血液中，胰腺產(chǎn)生的另一種激素，即胰島素，會提醒細(xì)胞血液中存在葡萄糖，因此胰島素依賴型細(xì)胞可以將葡萄糖帶入細(xì)胞內(nèi)，分解葡萄糖為其供能。這一過程發(fā)生在細(xì)胞的線粒體中。（線粒體是產(chǎn)生能量的重要細(xì)胞器，我稍后將詳述。）胰島素和胰高血糖素緊密相連，但其作用相反，血流中的葡萄糖含量是開啟反應(yīng)的決定性因素：葡萄糖含量太低，胰臟就會釋放胰高血糖素以促進(jìn)生成更多的葡萄糖；當(dāng)血液中的葡萄糖含量達(dá)到足夠高的水平時，胰臟就會釋放胰島素。阿什福德和波特借助電子顯微鏡觀察到細(xì)胞降解或分解各個階段的生物膜。他們還指出，當(dāng)時的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)記載，胰高血糖素分解蛋白質(zhì)的過程與之相同。次年，德杜夫在閱讀了德國科學(xué)家的相關(guān)論文后（論文記載了其觀察到細(xì)胞在受損或營養(yǎng)不足時，細(xì)胞器內(nèi)含有細(xì)小的、專門的膜降解結(jié)構(gòu)），創(chuàng)造了“自噬”一詞來描述形成生物膜、隔離化合物并消化目標(biāo)化合物的過程。

直到10年后，科學(xué)家才通過另一項發(fā)現(xiàn)闡明了涉及關(guān)閉細(xì)胞自噬的關(guān)鍵機(jī)制之一，即雷帕霉素機(jī)制靶蛋白，這是在一個只有14英里長、7英里寬的偏僻島嶼上偶然發(fā)現(xiàn)的。