第二節　特發性肺纖維化

一、特發性肺纖維化的概述與臨床表現

特發性肺纖維化（IPF）是一種病因不明的慢性、進行性、纖維化性間質性肺炎，病變局限在肺臟，好發于中老年男性人群，75%有吸煙史。

IPF多于50歲以后發病，呈隱匿起病，主要表現為干咳、進行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導致低氧血癥甚至呼吸衰竭，預后差，其肺組織學和胸部高分辨率CT（HRCT）表現為普通型間質性肺炎（UIP）。全身癥狀不明顯，可有不適、乏力和體重減輕等，但很少發熱。約半數患者可見杵狀指（趾），90%患者可在雙肺基底部聞及吸氣末細小的velcro啰音，晚期可出現明顯發紺、肺動脈高壓和右心功能不全征象。

二、特發性肺纖維化的診斷要點與治療原則

（一）診斷要點

1.IPF診斷遵循如下標準：①排除其他已知病因的間質性肺疾病（ILD）（例如家庭或職業環境暴露、結締組織疾病或藥物毒性）；②HRCT表現為UIP型（此類患者不建議行外科肺活檢）；③已進行外科肺活檢的患者，根據HRCT和外科肺活檢特定的組合進行診斷。

2.IPF急性加重是指IPF患者出現無已知原因可以解釋的病情加重或急性呼吸衰竭。診斷標準為：①過去或現在診斷IPF；②1個月內發生無法解釋的呼吸困難加重；③低氧血癥加重或氣體交換功能嚴重受損；④新出現的肺泡浸潤影；⑤排除肺感染、肺栓塞、氣胸或心力衰竭等。

（二）治療原則

目前除肺移植外，尚無有效治療IPF的藥物，需要建立醫師與患者的良好合作關系，對疾病進行監測與評估，并視病情變化和患者意愿調整治療措施，幫助患者減輕痛苦，提高生活質量。

1.藥物治療

循證醫學證據證明抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布可延緩IPF患者肺功能的下降，已開始在臨床用于IPF的治療。N-乙酰半胱氨酸作為一種祛痰劑，高劑量（1 800mg/d）時具有抗氧化作用，進而抗纖維化作用，對部分IPF患者可能有效。對病理確診的典型IPF以及HRCT顯示以蜂窩樣改變為主要病變的典型IPF，糖皮質激素類藥物治療基本無效，不主張使用。對IPF炎性滲出早期（胸部CT顯示磨玻璃樣病變）患者可考慮糖皮質激素類藥物聯合免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）治療。IPF急性加重期國際和國內IPF治療指南建議酌情使用糖皮質激素類藥物治療，但是無明確的證據支持。

2.非藥物治療

IPF患者盡可能進行肺康復訓練，靜息狀態下，存在明顯的低氧血癥（PaO₂<55mmHg）患者還應實行長程氧療，但是一般不推薦使用有創機械通氣治療IPF所致的呼吸衰竭。

3.肺移植

是目前IPF最有效的治療方法，合適的患者應該積極推薦肺移植。

此外，應積極治療并發癥及對癥治療，提高患者生活質量。

關于IPF的治療指南：

根據2015年ATS/ERS/JRS/ALAT特發性肺纖維化診治循證指南［4］，推薦針對并發癥和伴發疾病的治療：IPF患者的常見并發癥和伴發疾病越來越受到人們的關注，主要包括IPF急性加重、肺動脈高壓、胃食管反流、肥胖、肺氣腫和阻塞性睡眠呼吸暫停。針對IPF急性加重時是否應該接受糖皮質激素類藥物治療，指南推薦意見為多數IPF急性加重時應該接受糖皮質激素類藥物治療，但對少數患者來說，糖皮質激素類藥物治療可能是不合理的選擇（有條件推薦，很低質量證據）。

關于IPF診斷和治療中國專家共識［5］：

酌情使用的藥物：IPF尚無肯定顯著有效的治療藥物。根據近年來隨機對照臨床試驗的結果，結合我國臨床實際情況，可酌情使用下列藥物。

（1）吡非尼酮：

吡非尼酮是一種多效性的吡啶類化合物，具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特性。推薦輕度到中度肺功能障礙的IPF患者應用吡非尼酮治療。重度肺功能受損的IPF患者，服用吡非尼酮治療能否獲益以及藥物服用的療程，需要進一步研究。

（2）尼達尼布：

尼達尼布是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板衍化生長因子受體、血管內皮生長因子受體及成纖維細胞生長因子受體。推薦輕度到中度肺功能障礙的IPF患者應用尼達尼布治療。重度肺功能障礙的IPF患者，服用尼達尼布治療能否獲益，以及藥物服用的療程需要進一步探討。

（3）抗酸藥物：

慢性微吸入包括胃食管反流是繼發氣道和肺臟炎癥的危險因素，可能引起或加重IPF。鑒于慢性微吸入包括胃食管反流可能的肺損傷作用，IPF患者可以規律應用抗酸藥物治療。

（4）N-乙酰半胱氨酸：

N-乙酰半胱氨酸能夠打破黏蛋白的二硫鍵，降低黏液的黏稠度；高劑量（1 800mg/d）時，N-乙酰半胱氨酸在IPF患者體內可以轉化為谷胱甘肽前體，間接提高肺臟上皮細胞襯液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用。N-乙酰半胱氨酸單藥治療可以改善IPF患者的咳痰癥狀，長期服用安全性好。

不推薦使用的藥物或治療方案：下列藥物或治療方案對于大多數IPF患者不推薦使用，醫師應根據臨床情況酌情掌握。

（1）潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸聯合治療：糖皮質激素類藥物聯合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸曾經被認為是IPF的“標準治療”。IPF以肺纖維化改變為主，激素聯合免疫抑制劑治療缺乏理論依據。三藥聯合治療IPF患者不能延緩疾病進展，卻伴有諸多的副作用，或使原有合并癥如糖尿病、心腦血管疾病和骨質疏松等惡化。不推薦應用潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸聯合治療穩定期的IPF。

（2）抗凝藥物：肺纖維化形成中伴隨著血管內皮的損傷，凝血系統激活、纖維蛋白沉積和纖溶異常。口服華法林治療IPF有可能增加病死率、出血等副作用。對于沒有合并靜脈血栓栓塞癥或心房顫動的IPF患者，不推薦長期應用抗凝藥物治療。

（3）西地那非：西地那非是一種磷酸二酯酶抑制劑，能夠改善IPF患者的生活質量，但是不能延緩IPF疾病進展，也不能降低IPF急性加重頻率或病死率，可能帶來副作用和高昂的醫療花費。因此，不推薦IPF患者應用西地那非治療。

（4）波生坦和馬西替坦：波生坦和馬西替坦是雙重內皮素-A、內皮素-B拮抗劑，用于肺動脈高壓的治療，均不能延緩IPF疾病進展或降低病死率。不管IPF患者是否合并肺動脈高壓，均不推薦波生坦或馬西替坦治療。

（5）伊馬替尼：伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFR），抑制肺成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化和增殖，抑制細胞外基質的產生，發揮抗肺纖維化作用。口服伊馬替尼不能延緩IPF疾病進展或降低病死率，可能帶來副作用和高昂的醫療花費。不推薦IPF患者應用伊馬替尼治療。

IPF急性加重的治療：由于IPF急性加重病情嚴重，病死率高，雖然缺乏隨機對照研究，臨床上仍然應用激素沖擊（甲潑尼龍500~1 000mg/d），或高劑量激素治療［潑尼松≥1mg/（kg·d）］。激素的劑量、使用途徑和療程尚沒有形成一致的意見，也可以聯用免疫抑制劑，如環磷酰胺、環孢素A等。氧療、機械通氣和對癥治療是IPF急性加重患者的主要治療手段。

三、糖皮質激素類藥物的合理應用

根據《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》的推薦，針對IPF的激素治療，已明確大劑量糖皮質激素類藥物［0.5~1mg/（kg·d）］治療，不能改善生存率而且伴有較高的病死率。對部分IPF患者可考慮較低劑量糖皮質激素類藥物［潑尼松0.5mg/（kg·d）］聯合N-乙酰半胱氨酸及硫唑嘌呤，治療4~8周評估療效，若無效或病情惡化，應停止治療；若有效，逐漸減至維持劑量7.5~10mg/d，治療至少維持6個月至1年。上述劑量與療程，尚無充足的循證醫學證據。