小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種惡性程度高、易擴散、療效差、生存時間短的腫瘤。所以手術、化療、放射治療、生物免疫及分子靶向治療等的多學科聯合治療模式非常重要。近年來多項臨床研究顯示，多學科綜合治療可以提高SCLC的療效，使其獲得較好的療效和較長的生存。現將SCLC各期的綜合治療現狀和研究進展進行綜述，以饗讀者。

20世紀60～70年代，手術曾作為各種類型肺癌的標準治療手段。但是，很快發現SCLC患者的手術效果欠佳。Fox等 ^［1］納入144例SCLC患者進行前瞻性隨機對照研究，結果顯示，手術組患者的生存期（overall Survival，OS）和2年生存率均短于放療組，分別為6.7個月 vs.10個月和4% vs.10%。此后手術治療被放棄。

而從1989年TNM分期系統引入SCLC的治療后，SCLC手術治療重新引起外科醫生的關注。多項研究顯示早期肺癌手術效果較好（表1），早期T _1～2N ₀ SCLC患者手術治療有明顯的生存獲益，自此手術在早期SCLC治療中的地位重新確立。2013年Zarogoulidis K ^［2］等對 764例SCLC患者進行了TNM臨床分期的回顧性分析后認為TNM分期更能反映患者的預后和治療評估。

術中病灶切除不徹底、術前已有潛在的轉移灶和微小轉移灶、術后患者機體免疫功能降低等是肺癌術后復發轉移的主要原因。因此，對早期SCLC手術后患者的綜合治療有其重要性。

Schreiber等 ^［6］回顧分析了美國1988—2002年SEER注冊數據庫中的14 179例LD-SCLC患者的治療情況，其中手術患者863例。結果顯示，手術患者與非手術患者的OS、5年生存率分別為28個月 vs. 13個月和34.6% vs. 9.9%。Badzio等 ^［7］對1984—1996年間的134例LD-SCLC進行分析結果顯示，在LD-SCLC 中接受手術治療和非手術治療患者的平均OS分別為22個月和11個月（P＜0.001），而局部復發率分別為15% 和55%（P＜0.001），手術組2年和5年生存率分別為43%和27%，而非手術組分別為17%和4%。結果表明手術能有效地控制局部病灶復發并延長患者生存期。

中國醫學科學院腫瘤醫院回顧分析了臨床早期（Ⅰ、Ⅱ期）SCLC治療模式對預后的影響，其中96例患者接受了手術+術后輔助化療±放療，46例患者接受了化療聯合胸部放療。結果顯示，Ⅰ期患者中，以手術治療為主的治療模式優于非手術治療模式（5年生存率分別為60.5%和30.7%，P=0.05），但是在Ⅱ期患者中，手術治療未顯示出優勢。蘇曉東等 ^［8］報道51例接受手術治療的SCLC患者（其中 IB 7例、ⅡA 5 例、ⅡB 15 例、ⅢA 20例和ⅢB 4 例）。13例僅行手術切除，38例術前或術后接受了化療。患者的MST為20.8個月。1、3、5年總的生存率分別為43.0%、25.9%和20.1%。ⅠB 期1、3和5年生存率分別為100.0%、80.0%和30.0%。Ⅱ期分別為79.7%，39.8%和34.5%。Ⅲ期分別為52.4%，21.8%和5.46%。手術聯合化療1、3、5年生存率分別為77.5%、38.5%和23.8%，而單純手術組分別為41.7%、16.7%和8.3%（P＜0.01）。結果說明，手術聯合化療能更有效地提高LD-SCLC存活率，綜合治療是其提高療效的重要原因。當然，作為綜合治療手段之一的外科手術，在LD-SCLC中的作用仍需要進一步研究 ^［3］。

2014 年NCCN建議，早期（T _1～2N ₀）的SCLC患者可以手術并行淋巴結清掃，淋巴結無轉移的患者，術后行化療。縱隔淋巴結轉移的患者，術后行同步放化療。因此、對于早期、體力狀況較好的SCLC患者，臨床應考慮手術+化療或手術+放化療的綜合治療模式。2012年第九屆中國肺癌高峰論壇專家建議 ^［3］：對于早期（T _1～2N ₀，T ₁N ₁）患者，手術生存獲益非常明顯；而局部晚期（T _1～3N _1-2）患者也可從手術中獲得一定益處；肺葉切除+淋巴結清掃是推薦的手術方式，術后行含鉑兩藥化療；術后N2的SCLC患者，在化療的基礎上，應考慮術后放療，N1的SCLC術后放療效果不清楚。所以未來仍需要進一步開展前瞻性隨機對照研究來比較手術與非手術的療效。

盡管化療對LD-SCLC有較高的緩解率，但局部復發相當常見。胸部放療（Thoracic radiation therapy，TRT）的介入可以改善局部控制率并延長總生存。兩項Meta分析 ^［9，10］結果確立了TRT在LD-SCLC治療中的地位。其中一項meta分析 ^［9］納入了11個隨機對照研究共1911例患者，結果顯示化療聯合常規分割放療，較單純化療患者的2年生存率增加了5.4%，胸內病灶控制率增加了25.3%。另一項IPD meta分析 ^［10］包括13個臨床試驗共2103例LD-SCLC患者，結果顯示聯合化放療使年齡小于55歲的LD-SCLC患者死亡率下降14%，3年OS增加5.4%（8.9% vs. 14.3%）。鑒于這些證據推薦LD-SCLC的治療以化療為基礎，配合TRT的綜合治療。

胸部放療可減少25%～30%的局部復發，增加5%～7%以上的2年生存率，所以放化療為LD-SCLC的標準治療模式，但是何時進行TRT存在爭議（表2） ^［11］。2004年一項研究 ^［12］系統回顧分析了7項隨機臨床研究，共1524例患者，評價了放療參與綜合治療的時間。結果顯示早期參與組（化療開始后9周內）與晚期參與組（9周之后）相比較2年生存率提高5%。另一項研究也顯示 ^［13］，早期同步放化療與晚期同步放化療的生存有明顯差異，化療開始30天內完成放療的早期同步放化療能明顯提高2年和5年生存率，但放射性食管炎、放射性肺炎以及血液學毒性發生率明顯高于晚放療組。Takada M等 ^［14］報道了LD-SCLC的Ⅲ期臨床試驗，231例LD-SCLC患者隨機分組為序貫或同步放療組，接受TRT Dt45Gy/3W。兩組患者均給予4個周期的EP方案化療方案。序貫組在化療4個周期后開始TRT，同步組在化療第一個周期的第二天開始TRT。結果發現同步放療組生存率明顯優于序貫放療組，平均OS序貫組為19.7個月，同步組為27.2個月。2、3、5年生存率序貫組分別為35.1%、20.2%和18.3%，而同步組分別為54.4%、29.8%和23.7%。該研究進一步顯示LD-SCLC EP方案與放療同步進行的療效明顯優于序貫治療。

頭顱是SCLC的最常見轉移部位，長期生存者2年腦轉移率達58%，腦轉移嚴重影響患者生存和生活質量。所以，預防和降低腦轉移發生率是提高生存的一個關鍵。

Sorensen等 ^［15］分析了17項SCLC研究中1202例患者，其腦轉移率為25%，從第一次發現腦轉移時的MST為3～5個月。在兩項隨機試驗中顯示，沒有接受PCI的260例患者腦轉移作為第一個轉移部位的患者，5年累計腦轉移發生率為37%，而245例接受過PCI的為 20%（P＜0.001）。Aupérin等 ^［16］對1977—1995年間發表的7項臨床隨機試驗進行了薈萃分析，納入的987例患者均為治療后達CR的LD-SCLC患者。分析顯示，PCI組3年腦轉移累積發生率為33.3%，對照組則為58.6%，PCI使3年腦轉移危險降低54%（P＜0.001），PCI也使3年生存率從15.3%提高到20.7%。該研究為LD-SCLC獲得CR后行PCI奠定了循證醫學基礎，具有劃時代的重要意義。而在剛剛結束的2014 ASCO會議上，一項來自日本的隨機Ⅲ期研究 ^［17］結果顯示，盡管接受PCI明顯降低了患者12個月內腦轉移的風險（32.4% vs. 58.0%，Gray檢驗，P＜0.001），但是PFS沒有明顯差異（中位PFS 2.2 vs. 2.4 月，HR=1.12，95%CI=0.82～1.54），中位OS明顯縮短，分別是（10.1和 15.1個月，HR=1.38，95%CI=0.95～2.01，P=0.091）。所以該研究因為接受PCI對ED-SCLC患者總體生存有害而停止。另外在質疑PCI療效的同時，因PCI對長期生存SCLC患者也可產生中樞神經系統損害和神經不良反應 ^［18］，故在2014年的NCCN指南中，雖PCI仍然作為一種推薦的治療手段，但已不再作為Ⅰ類推薦。2012年第九屆中國肺癌高峰論壇共識三指出（共識級別1B）：治療有效的SCLC，推薦PCI。對于LD-SCLC，PCI開始于確認的完全緩解后；對于ED-SCLC，PCI開始于化療結束后。共識四指出（共識級別2B）：年齡＞65歲，或有嚴重的合并癥，或PS＞2，或神經認知功能受損的SCLC，PCI應謹慎進行。

2012年第九屆中國肺癌高峰論壇專家認為 ^［3］：對于T _1～2N ₁期SCLC，手術似乎優于放療，但差異不具統計學意義，放化療綜合治療仍是標準的治療選擇，但值得開展隨機對照臨床研究以探討手術的價值。另外，對于LD-SCLC，同期放化療優于序貫放化療，早放療優于晚放療，超分割照射似乎優于常規分割照射。2014年的NCCN指南中建議對于一般狀況較好的LD-SCLC患者，臨床應考慮同步放化療的綜合治療模式。對于一般狀況欠佳的患者行個體化化療和/或放療。

大約60%～70%的SCLC患者初診時即為廣泛期，若不接受治療，其中位OS僅為6～8周。含鉑聯合化療方案仍是EDSCLC的主要治療手段，緩解率為40%～70%，其中位OS也僅8～10個月。所以目前越來越多的臨床試驗，或在臨床實踐中探討了局部治療在ED-SCLC治療中的作用及價值。

Jeremic等 ^［19］在一項單中心的臨床試驗中觀察了胸部放療在ED-SCLC中的作用，將ED-SCLC患者接受化療3周期后完全緩解或者部分緩解的患者隨機分為同步放化療組和單純化療組，TRT劑量Dt 45Gy/30次/3周，兩組的中位OS分別為17個月和11個月，5年生存率為9.1%和3.7%（P=0.041）。Yee等 ^［20］觀察了ED-SCLC化療后給予TRT對胸部復發的影響，入組33例ED-SCLC患者，PCI和TRT在化療完成后同步進行。PCI劑量25Gy/10次/2周，TRT劑量是40Gy/15次/3周。33例患者中可評估32例。除3例患者外，其余患者都按時完成了放療。1例患者接受了1個周期化療，3例接受了3個周期化療，28例接受了4個周期化療。4例患者獲得了完全緩解，28例患者獲得部分緩解。中位隨訪時間為7.8個月，中位疾病進展時間（TTP）為8.1個月。有11例患者出現胸部復發，其中6例出現在受照射區域內。13例患者只有遠處的轉移，6例患者出現了遠處/胸部的聯合復發。結果認為對化療有效的ED-SCLC患者化療后胸部鞏固放療其耐受性良好，有更低的胸部復發率。今年 ASCO會議上一項來自荷蘭的TRT在廣泛期小細胞肺癌的隨機研究 ^［21］對498例ED-SCLC患者的生存分析顯示，TRT組比對照組患者PFS顯著延長（HR=0.73，95%CI 0.61～0.87，P=0.001）；1年的生存沒有統計學差異（33% vs. 28%，HR=0.84，95%CI 0.69～1.01，P=0.066），而2年的生存有明顯的差異（13% vs. 3%，P=0.004）。該研究認為TRT可延長ED-SCLC的PFS、2年生存和提高胸部控制率。預測今后胸部放療在ED-SCLC中的作用和地位將會更加重要。

對于SCLC腦轉移瘤的治療，傳統的治療方案為化療+放療。臨床一般根據患者的體能狀態、腦轉移瘤的數量與大小、轉移灶的部位確定治療方法。針對腦轉移灶的主要治療手段包括手術、全腦放療、精確放療 ^［22］。2014年NCCN指南認為腦轉移患者更傾向于做全腦放療，而不是單純的立體定向放療，因為這部分患者容易發展為顱內多發轉移，推薦放射劑量為30Gy。

分子靶向治療在非小細胞肺癌治療中已廣泛應用，而在SCLC治療中至今沒有批準在臨床實踐中應用的藥物 ^［23］。目前的研究主要在 ^［24］：①信號轉導通路抑制劑；②血管生成抑制劑；③抗Bcl-2 及誘導凋亡治療；④免疫治療等方面進行更加早期的研究。

這類藥物在SCLC中僅進行了Ⅱ期臨床研究 ^［25］，如法尼基轉移酶抑制劑（R115777）；小分子酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼）；小分子酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼）；mTOR 抑制劑（CCI-779）。但是，研究結果都不理想。

腫瘤生長高度依賴血管發生，血管的發生發展主要受血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和其受體之間的相互作用。80%的SCLC中VEGF高表達，血管抑制劑藥物可能是治療SCLC有應用前景的藥物。

貝伐單抗（Bevacizumab，BV）是針對VEGF的重組人源化單克隆抗體，通過抑制VEGF的生物學活性而起作用。2006年，Patton等 ^［26］進行的一項LD-SCLC經前期誘導化療后接受BV維持治療的研究，57例患者入組，結果顯示完全緩解率為54%，MST為15個月，BV具有較好的安全性與有效率。在ASCO 2014會議上發表了一項既往未經治療的廣泛期小細胞肺癌患者中BV聯合化療的隨機Ⅱ～Ⅲ期臨床研究 ^［27］。研究者共納入了147例受試者。在最初2個療程的誘導化療之后，99例（67.3%）受試者對治療存在反應。在99例患者中，有74例受試者適合接受BV治療并接受隨機化分組，標準化療組37人，聯合治療組37人。中位化療療程在標準化療組和聯合治療組都為6次。在聯合治療組BV的治療療程為4次。在經過4個療程的治療之后，兩組之間對治療仍然存在反應的受試者所占的比例分別89.2%和91.9%，差異無統計學意義。結果認為標準化療聯合BV對SCLC患者療效欠佳。

舒尼替尼是一類新型的高選擇性多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，它可以抑制與其相關的參與SCLC發生及發展的部分酪氨酸激酶受體。Ready等 ^［28］進行了一項舒尼替尼聯合EP方案治療ED-SCLC的臨床試驗，因有較多的患者死亡及嚴重的骨髓抑制等不良事件發生而終止。韓國的Han JY等 ^［29］用舒尼替尼單藥治療復治的24例SCLC患者，其中2 例PR （8%），7例SD（29%），結果認為舒尼替尼治療SCLC有效，值得臨床進一步探索。

細胞凋亡的抑制是多種藥物耐藥的機制，所以誘導細胞凋亡是治療腫瘤的一個策略 ^［30］。Bcl-2是一種抗凋亡蛋白，在75%的SCLC中高表達。泛Bcl-2抑制劑Obatoclax是第一個進入臨床試驗的藥物，聯合EP方案一線治療ED-SCLC患者，客觀緩解率分別為65%和54%，P=0.107，沒有臨床獲益。PFS分別為6.0個月和5.4個月，P=0.084。但是，疾病控制率分別為83%和69%，P=0.033，有統計學差異。因此，Bcl-2抑制劑在SCLC中的作用仍需更多的臨床研究去證實。

腫瘤免疫治療是目前的一個臨床研究熱點 ^［31］。免疫治療可提高免疫系統識別和排除腫瘤細胞的能力。目前研發了許多SCLC免疫治療藥物，如單克隆抗體 BEC2/BCG；樹突細胞疫苗 P53疫苗；抗CD56 抗體聯合DM1 BB-10901。但是，結果皆為陰性。

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）是第一個被作為靶點的免疫checkpoint受體，僅在T細胞中表達，是特異性抗腫瘤反應的重要介質，可以阻止T細胞對腫瘤的免疫攻擊。Ipilimumab是抗CTLA-4的全人源單克隆抗體，是一種新型的T細胞增強劑和免疫系統激活劑，是首個被美國食品藥品管理局批準的能延長黑色素瘤患者生存期的靶向免疫治療藥物 ^［32］。早期臨床試驗結果顯示ipilimumab治療多種腫瘤中均可得到較好的緩解 ^［33］。一項隨機、雙盲、Ⅱ期臨床研究（CA184-041），評估了ipilimumab治療肺癌的安全性與有效性，采用紫杉醇/卡鉑聯合或不聯合ipilimumab治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC或EDSCLC患者 ^［34］。130例初治的ED-SCLC患者被隨機分為以下3組：使用ipilimumab 10mg/kg，前4周期同步聯合紫杉醇/卡鉑化療（同步方案組），在3-6周期的紫杉醇/卡鉑化療中使用ipilimumab 10mg/kg（分階段組）或單純的紫杉醇/卡鉑化療（對照組）。紫杉醇/卡鉑化療6個周期后，根據最初的分組，每12周接受ipilimumab或安慰劑治療。主要研究終點是免疫相關的PFS（immune-related PFS，irPFS）。結果顯示，ipilimumab組的irPFS明顯高于對照組（HR=0.64，P=0.03），但沒有改善PFS（HR=0.93，P=0.37）和OS（HR=0.75，P =0.13）。分階段組、同步方案組和對照組的中位irPFS分別為6.4、5.7 和5.3個月，中位PFS分別為5.2、3.9 和5.2個月，中位OS分別為12.9、9.1和9.9個月。分階段組顯示出較好的臨床活性。所以，ipilimumab是一種非常有希望提高SCLC生存的免疫靶向藥物，目前正在進行多項ipilimumab聯合/不聯合化療治療SCLC的臨床研究 ^［35］。

總體來講，SCLC的靶向治療藥物正處于研究階段。但是，其成為SCLC的一種理想治療方法或多學科治療的一個重要手段仍需待時日。

在腫瘤治療手段和治療藥物近乎日新月異，許多腫瘤患者生存期明顯延長的今日，SCLC的治療藥物及療效并非盡人意，進展相對遲緩和滯后。而現有的傳統治療手段在SCLC中的綜合應用也有許多問題和困難，以及治療結果的矛盾相悖。所以今后更需要我們將各種治療手段根據SCLC疾病的分期情況科學合理、綜合有序地進行應用，以最終提高SCLC的治療效果。同時期望新的化療藥物，分子靶向及免疫靶向藥物的問世給SCLC的治療帶來新的機會和希望。

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