2004年，Paez及Lynch分別在Science和N Engl J Med上報告EGFR基因突變可以預(yù)測EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療的敏感性。也許當(dāng)時這個科學(xué)發(fā)現(xiàn)的重大意義及后續(xù)效應(yīng)連作者本人都始料未及。回望十年，層見疊出的證據(jù)已然驗證了這一毫無爭議的結(jié)論，而最重要的是EGFR基因突變和EGFR-TKIs療效之間的關(guān)聯(lián)開創(chuàng)了肺癌個體化治療的先河，至今其貢獻(xiàn)度和影響力在該領(lǐng)域依然“經(jīng)典”，堪稱“里程碑”。

目前非小細(xì)胞肺癌依據(jù)驅(qū)動基因EGFR突變狀態(tài)分為EGFR突變型、EGFR野生型和EGFR狀態(tài)未知型，在個體化治療理念主導(dǎo)的當(dāng)今，臨床實踐必須依據(jù)其EGFR基因狀態(tài)選擇治療。

對于晚期NSCLC患者EGFR突變?nèi)巳海琁PASS、First-SIGNAL、OPTIMAL、EURTAC、NEJ002、WJTO3405、LUX-lung3和LUX-lung6這八項臨床研究的結(jié)果顯示，EGFR突變?nèi)巳阂痪€采用EGFR-TKI治療與化療相比，能夠提高患者的ORR，延長患者的PFS，改善患者生活質(zhì)量（表1）。INFORM、SATURN維持治療研究結(jié)果也顯示，在4～6個療程的化療后，疾病有效和穩(wěn)定的患者，采用EGFR-TKI維持治療，也可延長EGFR突變患者的PFS。鑒于此類證據(jù)，NCCN指南已做明確推薦。

IPASS研究對EGFR突變狀態(tài)患者的分層分析結(jié)果和多項二線研究（表2）中對于EGFR野生型患者的亞組分析結(jié)果一致認(rèn)為，明確為EGFR野生型患者，無論一線或二線治療均應(yīng)首選化療。

總之，依據(jù)當(dāng)前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，EGFR基因突變狀態(tài)明確的NSCLC患者，無論是突變或野生型，治療時機是一線抑或二線，其治療路徑基本清晰，治療選擇明朗，似乎已無懸念，且已達(dá)成共識并形成指南和規(guī)范，指導(dǎo)臨床實踐。

“理想很豐滿，現(xiàn)實很骨感”，現(xiàn)代人經(jīng)常調(diào)侃的一句話倒是形象、真實反映了我國目前肺癌臨床實踐中EGFR基因狀態(tài)檢測面臨的諸多問題。中山腫瘤醫(yī)院張力對全國NSCLC治療狀況的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，對于初診的NSCLC患者，2010年EGFR突變檢測率小于10%，到2012年EGFR突變檢測率也僅提高到大約20%，這就意味著在中國約80%的NSCLC患者EGFR基因突變狀態(tài)未知。這使臨床工作陷入徘徊、猶豫、不知所措的境地。那么對那些主客觀條件無法檢測EGFR基因突變狀態(tài)的NSCLC患者，如何取舍和選擇治療：化療或EGFR-TKI？

不妨我們先回顧下EGFR基因突變狀態(tài)未知的相關(guān)臨床研究：

TORCH（表3）是一項在西方國家進(jìn)行的也曾是2010年ASCO年會令人矚目的研究，該研究為非選擇人群：一組進(jìn)行厄洛替尼150mg/d，直至疾病進(jìn)展換吉西他/順鉑化療6周期（E-GP），一組進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的吉西他濱/順鉑化療6周期，直至疾病進(jìn)展后換厄洛替尼治療，主要終點為OS，次要終點為毒副作用、緩解率和PFS。在總體人群中，E-GP組中位OS為6.4個月，而GP-E組中位OS為8.9月，P=0.00004，具有統(tǒng)計學(xué)差異。該研究說明靶向治療的研究應(yīng)當(dāng)考慮入組人群的EGFR突變構(gòu)成比。由于TORCH研究主要納入了EGFR突變比率低的西方人群作為非選擇人群，可能對結(jié)果有影響。

IPASS（表4）是在亞洲進(jìn)行的一項多中心、隨機Ⅲ期臨床研究，總共隨機入組了1217例患者，均為亞裔、不吸煙或輕度吸煙的ⅢB/Ⅳ期初治的腺癌患者。該項研究比較了一線應(yīng)用吉非替尼和紫杉醇/卡鉑的臨床療效，主要觀察指標(biāo)為PFS。總體人群中，吉非替尼組和紫杉醇/卡鉑組的中位PFS分別為5.7個月和5.8個月，1年無進(jìn)展生存率吉非替尼組為24.9%，化療組為6.7%（HR=0.74，95%CI：0.65～0.85，P＜0.001）；吉非替尼組和紫杉醇/卡鉑組的中位OS分別為18.6個月和17.3個月，1年總生存率吉非替尼組為68%，化療組為64%（HR=0.91，95%CI：0.76～1.10）。客觀緩解率吉非替尼組43.0%，化療組32.2%（P=0.0001）。結(jié)果說明，在EGFR基因狀態(tài)未知人群中（但主要是EGFR基因突變優(yōu)勢人群），一線選擇吉非替尼比化療復(fù)發(fā)風(fēng)險降低，死亡風(fēng)險更低，且有更好的客觀緩解率。當(dāng)然由于該研究入組的主要為EGFR基因突變優(yōu)勢人群，故其結(jié)果并不能針對EGFR基因狀態(tài)未知的所有人。

FAST-ACTⅡ（表5）設(shè)計初衷是了解交替治療是否可以用于EGFR突變未知人群？其研究設(shè)計是既往未經(jīng)治療的ⅢB/Ⅳ期NSCLC，隨機分到試驗組吉西他濱（d1、d8）+順鉑/卡鉑（d1） +厄洛替尼（d15～d28），q4w，共6個周期，之后厄洛替尼150mg/d維持治療至疾病進(jìn)展；對照組是吉西他濱（d1、d8）+順鉑/卡鉑（d1） +安慰劑（d15～d28），q4w，共6個周期，之后安慰劑維持至疾病進(jìn)展。主要研究終點為PFS。研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合EGFR-TKI組的PFS長于化療聯(lián)合安慰劑組（HR=0.57，95%CI：0.47～0.69，P＜0.0001）；OS也延長（HR=0.79，95%CI：0.64～0.99，P=0.0420）。在入組研究的451例患者中，有210例是EGFR突變狀態(tài)未知的患者，其中104例入化療聯(lián)合EGFR-TKI組，106例為化療聯(lián)合安慰劑組。EGFR突變狀態(tài)未知患者的亞組分析顯示，化療聯(lián)合EGFRTKI組vs.化療聯(lián)合安慰劑組的PFS為7.1個月vs. 6.0個月（HR：0.61，P=0.0011）；OS為18.1個月vs. 16.2個月（HR：0.98，P=0.6431）。化療聯(lián)合EGFR-TKI組的毒副作用的發(fā)生率、嚴(yán)重程度均與化療聯(lián)合安慰劑組相當(dāng)，而化療聯(lián)合EGFR-TKI組中患者的生活質(zhì)量更好。從研究結(jié)果來看，交替模式具有很好的耐受性，且全組人和EGFR狀態(tài)未知人群PFS均能受益，此模式適用于EGFR狀態(tài)未知的患者。

對于EGFR基因狀態(tài)未知的一線NSCLC患者，這三項在不同地區(qū)非選擇人群中進(jìn)行的化療和TKI治療對決，似乎結(jié)論并非一致，究其原因應(yīng)是在選擇富含EGFR基因突變?nèi)巳罕壤矫娴牟町愃隆?

INTEREST研究是一項比較易瑞沙與多西他賽治療復(fù)治晚期NSCLC患者的全球多中心、前瞻性、隨機對照Ⅲ期臨床研究，全組共1466例患者，研究隨機分為易瑞沙250mg/d組和多西他賽75mg/m ²組，主要終點是總生存期。研究顯示對于總體人群而言，二線吉非替尼和多西紫杉醇的療效類似，1年生存率分別為32%和34%，MST分別為7.6個月和8.0個月。然而進(jìn)一步分析EGFR突變狀態(tài)與吉非替尼和多西紫杉醇療效的關(guān)系則發(fā)現(xiàn)：對于EGFR突變者，吉非替尼的有效率顯著高于多西紫杉醇，分別為42.1%和21.1%（P=0.04）。PFS也顯著長于多西紫杉醇，HR為0.16（P=0.001）；對于EGFR野生型患者，吉非替尼和多西紫杉醇無論療效還是PFS均無顯著差。

DELET（J Clin Oncol. 2014年5月14日在線）是一項開放性的試驗，301名Ⅲb期或Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌的患者，既往經(jīng)過1次或2次化療，有可評估或可測量的病灶，PS評分在1～2分之間，隨機分配到厄洛替尼和多西他賽組。未檢測EGFR狀態(tài)人群結(jié)果：中位PFS在厄洛替尼組2.0個月，在多西他賽組3.2個月（HR=1.22 P=0.09）。中位隨訪8.9個月以后，疾病進(jìn)展或死亡在厄洛替尼組和多西他賽組的發(fā)生率分別為94%和91.4%。中位OS為14.8月 vs 12.2月（HR=0.91 P=0.53）。有效率為17% vs 17.9%（P=0.88）。亞組分析PFS顯示在兩組之間無明顯差異性。除了組織學(xué)為腺癌的患者（HR=1.6 P=0.03）所有危險均有利于多西他賽組。依據(jù)EGFR突變狀況分層的結(jié)果顯示：在EGFR野生型的腫瘤患者中，厄洛替尼組的PFS是1.3個月，多西他賽組的PFS是2.9個月（HR=1.57 P＜0.01）。中位OS在厄洛替尼組是9.0個月，在多西他賽組是10.1個月（P=0.91）。有效率在厄洛替尼組是5.6%，在多西他賽組是20.0%（P＜0.01）。EGFR突變患者中，厄洛替尼組PFS為9.3個月，多西他賽組為7.0個月（HR=0.82 95%CI=0.43～1.53）。厄洛替尼組OS沒有得到，多西他賽組的OS為27.8個月（HR=0.38 95%CI=0.10～1.10）。研究者得出結(jié)論：本研究顯示在未行EGFR基因檢測的非小細(xì)胞肺癌患者中，對比多西他賽和厄洛替尼，在PFS和OS上無顯著差異。

其他幾項EGFR基因突變狀態(tài)未知NSCLC中進(jìn)行的TKI對照化療研究顯示，EGFR-TKI與化療療效相似，但安全性更好。而對于亞裔、腺癌患者，TKIs比化療獲益更明顯，為二線治療更優(yōu)的選擇（表6）。

在分子生物學(xué)指標(biāo)指導(dǎo)下的個體化治療時代，我們依然不能拋開患者的臨床病理特點而不顧，因為正是具備某些特點的患者實質(zhì)上蘊含了獨特的分子事件。

PIONEER是一項在亞洲新診斷晚期肺腺癌患者中評估EGFR突變發(fā)生率以及對EGFR突變發(fā)生率有影響的人口學(xué)和臨床因素的流行病學(xué)調(diào)查研究，是迄今最大的亞洲EGFR突變流行病學(xué)研究，共入組1482例患者，結(jié)果顯示：亞裔肺腺癌患者EGFR基因突變率可高達(dá)55%。其中中國大陸入組的747例患者（741例可評估）其EGFR突變率為50.2%，這就提示中國每2例晚期肺腺癌患者中就有1例攜帶EGFR基因敏感突變。如果是不吸煙、腺癌患者，EGFR突變率達(dá)到60.7%，提示臨床上存在大量潛在EGFR突變的復(fù)治腺癌患者，而他們正是TKIs治療的獲益人群。INTEREST研究和KCSGLU08-01研究即是最好的佐證。

INTEREST研究是一項比較吉非替尼（易瑞沙）與多西他賽治療復(fù)治晚期NSCLC患者的全球多中心、前瞻性、隨機對照Ⅲ期臨床研究，全組共1466例患者，其中亞裔亞組323例，中國亞組222例。研究隨機分為吉非替尼250mg/d組和多西他賽75mg/m ²組，主要終點是總生存期。研究顯示對于總體人群而言，二線吉非替尼和多西他賽的療效類似。在中國亞組中，腺癌患者共145例，在這些患者中，吉非替尼組23.29%的患者出現(xiàn)了客觀緩解，高于多西他賽組的8.33%，提高幅度達(dá)到180%（P＜0.0001）。吉非替尼組的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到5.4個月，長于多西他賽的3.9個月，絕對值延長1.5個月，提高幅度達(dá)到38%（P＜0.0001）。

KCSG-LU08-01是一項比較吉非替尼與培美曲塞二線治療腺癌不吸煙的韓國晚期NSCLC患者的隨機Ⅲ期臨床研究。研究總共入組133例患者，年齡≥18歲，ECOG PS 0-2，所有患者均為腺癌，不吸煙，既往接受過一種含鉑方案治療，并具有可測量病灶，隨機分為吉非替尼組與培美曲塞組，主要研究終點為無進(jìn)展生存期。結(jié)果顯示，吉非替尼組顯著提高客觀緩解率達(dá)到58.8%，是培美曲塞組22.4%的近3倍（P＜0.001）。吉非替尼組中位無進(jìn)展生存期9.4個月，顯著長于培美曲塞組的2.9個月（P=0.006）。

上述兩項研究說明，突變未知的亞裔腺癌患者，二線治療選擇EGFR-TKI較化療在療效、安全性、生活質(zhì)量上均有獲益。所以對于EGFR基因狀態(tài)未知人群，要依據(jù)種族、臨床病理特點進(jìn)行精細(xì)劃分，以篩選出TKIs治療獲益者，千萬不要讓這些潛在的突變患者喪失使用EGFR-TKI的機會。

分子生物學(xué)指標(biāo)指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療大勢所趨，未來首先要提高醫(yī)患送檢意識，盡可能創(chuàng)造條件，明確患者的EGFR基因狀態(tài)，依據(jù)突變結(jié)果給予其最恰當(dāng)、最有效的治療，實現(xiàn)對NSCLC患者的個體化治療。

對于EGFR基因狀態(tài)未知人群，不能等量齊觀、一概而論，建議對種族、臨床病理特點進(jìn)行精細(xì)劃分，以甄別高突變?nèi)巳夯騎KIs治療獲益人群；依據(jù)現(xiàn)有臨床研究結(jié)果，科學(xué)合理安排化療和TKIs治療順序，使之最大化從TKI治療中獲益。