第二章 免疫系統

守門員、保護人、叛徒和攻擊者

克里斯托弗是個17歲的學生，他的精彩人生才剛剛翻開篇章。他酷愛旅游，萬分期待在大學入學前去澳大利亞完成畢業旅行。但在最后一刻他改變了主意，選擇跟朋友一起去肯尼亞。而這個選擇永遠改變了他的朋友和家人的生活，也改變了我的生活。

克里斯托弗的爸爸對兒子突然改變行程一事始終很糾結，他不希望兒子去非洲。他在克里斯托弗的新背包上系了一縷紅色羊毛，還系了一縷在他們開往機場的汽車車頂。他對妻子說，只有在克里斯托弗平安歸來時，他才會親手把這些羊毛解開。

克里斯托弗希望能在非洲當地的貧民區為孩子們做志愿者。這些工作能讓他進入他人的日常生活，從一種和以往截然不同的視角來體驗生命。旅程開始兩周后，克里斯托弗接受朋友們的邀請，去攀登肯尼亞山山頂，他肺功能強健，四肢孔武有力，期間還幫助一位老奶奶攀登。他還和在志愿者工作中結識的幾個當地小朋友一起在山頂合影（見附錄圖4）。從這座被稱為“非洲之巔”的高山爬下來后，他們一起在酒店的水池里游了泳。那晚他睡下后，一群狒狒在他游過泳的水池里喝水，它們此前也無數次這般隨意取水喝。

第二天，克里斯托弗出現了感冒癥狀—發燒干咳。這些都是感染的早期癥狀，他可能是在昨天游泳時受了感染，那時他感覺還很不錯。^[21]人體屏障在一般情況下能將異物抵擋在外，但任何對屏障的破壞，比如一個小小的皮膚切口，都有可能讓微生物進入你的身體。病毒、細菌、真菌甚至單細胞生物都在此列。人類呼吸系統獨具特性，數以百萬計的肺泡既與外部的渾濁空氣接觸，也與人體內部的血液相連，由此，肺成了迄今為止人體最易被感染的器官。^[22]異物進入人體的其他途徑還包括進入泌尿系統，通過腸壁的破裂傷口，穿過腸壁本身，或通過充滿空氣的鼻腔等體腔。

朋友們當天想再去山區探險，克里斯托弗則決定休息一天。午后，他的呼吸開始急促，并咳出綠色的濃痰。到了晚上，他已經呼吸非常困難了，且開始嘔吐。朋友們將他送到當地一個診所，醫生診斷發現可能是胸腔感染。你可以現在摸摸自己的額頭，無論在寒冬還是酷暑，你可以感受到幾乎恒定的37℃體溫，可能僅有零點幾度的差別。你還可以數數自己每分鐘呼吸的次數，應該是10~15次。而當時的克里斯托弗，體溫已經升至39℃，心率高達每分鐘120次，呼吸頻率更是急促到每分鐘25次。他的肺泡里充滿了體液，由此造成右肺底側出現捻發音。在當地醫院，克里斯托弗的胸部X光片顯示出一片絮狀的白色區域，那里本應是黑色的空氣區域。這一病狀被稱作肺實變，在X光片上，感染便是以這種白色形式顯現的。克里斯托弗患的是肺炎。

任何生物體都有可能引發人類感染。從全球范圍來看，寄生蟲和蠕蟲是人類承受感染痛苦的重要來源。^[23]在西方，病毒、細菌和真菌是感染難題的三大禍首。^[24]一個針頭的表面可以棲居10萬個病毒，其中最小的僅有20納米大；換作細菌的話，即便最小的細菌，針頭表面也能夠棲居5 000個，真菌則僅有500個。這些微生物極其微小，但非常活躍，即便是對像人類這般復雜、進化適應性強的有機體，它們也能導致疼痛、痛苦乃至死亡。

能引起多器官衰竭的嚴重感染，最常見的是由細菌引起的。依據構成其細胞外壁的化學成分之不同，這些細菌可分為兩個有序的群類。1882年，丹麥科學家漢斯·克里斯蒂安·革蘭在一整群細菌中放入結晶紫染料。細菌將紫色染料吸入外壁，并由此呈現所謂的“革蘭氏陽性”。那些沒將染料吸入的細菌便是“革蘭氏陰性”。依據細菌是否吸收革蘭氏染料，在顯微鏡下顯現何種狀態，如何聚集在一起，這一簡單的分類系統讓科學家們得以為不同的微生物種類畫出譜系。^[25]舉個例子，那些呈串珠狀且吸收革蘭氏染料的細菌被稱為“鏈球菌”，那些簇擁在一起的細菌則被叫作“葡萄球菌”。知曉哪種類型的病菌引起了感染，可提供有關疾病可能源于何處的線索（例如來自肺部而非大腦），并指引我們選擇何種抗生素。克里斯托弗感染的是串珠狀的鏈球菌，很可能是在非洲那個水池里游泳時染上的。

醫生將抗生素注入克里斯托弗的血管中，對于嚴重感染患者來說，這種治療方式是最有效的，但克里斯托弗的情況反而惡化了。他的呼吸更加急促、短淺，人也越來越疲弱。一般情況下，空氣中21%的氧氣會穿過他肺泡壁的表層進入血液，這一表層的厚度是人的頭發直徑的兩百分之一。但如今這些肺泡里滿是受感染的廢物。這種情形首先影響了他的身體從空氣中吸取氧氣的能力，其次影響了其肺部排出二氧化碳廢物的能力。隨著血液中二氧化碳濃度增高，克里斯托弗逐漸變得嗜睡，隨即陷入昏迷。醫生將一個中指粗細的塑料管插入他的口中，穿過聲帶，深入氣管。通過塑料管向內注入藥物，以停止克里斯托弗的肌肉收縮，這一過程被稱作氣管插管術。這根管子的一頭裝有一個柔軟的可充氣球體，由此在克里斯托弗的上呼吸道和肺部之間形成防水性密封。醫生給他戴上呼吸機，機器將不斷增加的氧氣鼓入他的肺中，同時有效排出含有二氧化碳的呼出氣體。克里斯托弗患上了敗血癥，這是他的身體對感染產生的過度免疫反應，由此導致組織損傷和器官衰竭。^[26]

克里斯托弗隨后被空運回英國，入住我所在的重癥監護室。與克里斯托弗共處的時光，徹底改變了我的醫學職業道路，對此我心懷感激。我沒有繼續沿著成為重癥監護專家的道路走下去，而是暫停臨床訓練，完成了我的研究型博士學位，我的研究試圖回答我在治療克里斯托弗的過程中所發現的那些問題。^[27]在歷時三年的研究中，我從危重病人體內抽取血液樣本，這些病人往往處于敗血癥嚴重感染的早期階段，我使用激光、染劑、酶和顯微鏡來檢查他們免疫系統的各個組成部分。我很快便發現，敗血癥（拉丁名sepsis，意為“腐爛”）是一種令人絕望的復雜疾病，患上該病的病人只能期待他們的身體能以正確的方式應對感染，如此才能存活下來。如果免疫系統的反應過于迅猛，這些病人往往會像克里斯托弗那樣遭遇多器官衰竭。如果免疫系統反應不足，生命可能還沒來得及抗爭就匆匆消逝了。病人們要像童話故事里喝粥的金發小姑娘^[28]一樣：祈禱免疫反應既不能“太熱”，也不能“太涼”，必須剛剛好。

微生物一旦進入人體，馬上就面臨一場戰斗。從出生起，白細胞（最早由英國鄉村醫生威廉·休森于1774年發現）就不停地在我們體內游蕩，它們了解并記住構成我們身體的各個部分，希望能識別出不屬于這個身體的入侵者。舉個例子，細菌的某些部分是由人體內部通常不存在的物質構成的，免疫細胞能識別出這些“非我”的物質，例如感染了克里斯托弗肺部的那些細菌的外殼。

接下來發生的事情既證明了免疫系統的高效性，也說明了它的危險，這就是級聯（cascade）和擴增（ampli?cation）。這個過程有點像是在陡峭的山坡上滾雪球。免疫細胞被那些“非我”的物質激活，它們會釋放激素召集其他細胞涌入該區域，細胞通過血管猶如滾雪球般涌來，越滾越快，越滾越大，血管也因為分泌出的一氧化氮而變得松軟寬大。在其他疾病（包括嚴重肺衰竭）中，我們會在病人通過呼吸機吸入的氣體中加入一氧化氮，讓病人的血管變得松弛。這些新抵達的細胞包括可以完全吞噬入侵者并釋放出大量強力“漂白劑”的細胞，還有可以穿過細菌外壁的蛋白質子彈，甚至有能操縱入侵細菌的基因藍圖的物質，它們會讓細菌自我攻擊并就此分解。

又有一大波免疫細胞抵達戰場，它們被稱為T細胞，最初是在人體頸部的胸腺里生長。T細胞猶如經驗豐富的巡邏警官，可能之前就遇過同樣的入侵者了。如果情況確實如此，它們便會釋放出大量能破壞細菌機體的蛋白質抗體，并召集更多“警官”來助戰，從而像不斷變大的化學雪球般，繼續級聯和擴增的過程。

越來越多的細胞從淋巴系統里涌出，以超過0.5米/小時的速度行遍人體，它們像警犬一樣嗅探感染細胞釋放出的微小信號，沿著各個組織的內表面巡邏。當我們因激素分泌而發燒時，才意識到體內這一進程正在發生，留意到由于血管充血引起的感染部位腫脹，并且因這場“警匪追逐”大戲損耗了巨大能量而感到疲倦。我們希望免疫系統能解決身體出現的這些問題，清除感染，令我們康復，并準備好迎接新的一天。

不幸的是，這個心愿并不總能實現。就克里斯托弗而言，他的身體為了清除感染而做出的反應帶來了一系列多余且嚴重的副作用。嚴重的感染可能導致多種器官衰竭，微小的感染也可以。問題在于，為什么會發生這樣的事？關于感染引發器官衰竭，有這樣三個關鍵的決定因素：病菌、人和治療方式。我們可以回到克里斯托弗的病例上來，一一檢視這三個因素。

當時，克里斯托弗的心臟已經被疾病影響。引發其感染癥狀的數百萬鏈球菌正逐漸死去，因為強有力的抗生素正在這些細菌的細胞表面“鉆洞”。但已經開始的連鎖反應不會輕易結束，這說明治療來遲了。克里斯托弗的身體反應非常激烈，試圖消滅所有細菌，但這種反應影響了器官的健康運轉。他的血壓突降，血液無法有效進入大腦和雙腎。他的心臟受此影響，心率從健康者每分鐘60次左右飆升至每分鐘超過140次。他休克了。

克里斯托弗的凝血系統也對細菌產生了反應，他的血液變稠且易于結塊，由此堵塞了為他的手指、腳趾和腎臟供血的毛細血管。結果，他的雙手變冷，手指慘白，腎臟也不再能清理、排出體內垃圾。與此同時，他體內其他地方的血液變得太稀，接受插管的血管周圍開始出血。醫生往克里斯托弗的血管里注射藥物，本是為了升高他的血壓，但因為他體內對感染的反應破壞了不同隔層之間通常牢固的封閉層，血液現在正從血管內層中滲漏出來。由于敗血癥，克里斯托弗的多個器官衰竭。我們運用革蘭和科赫很早之前就使用的技術成功識別出導致此病的細菌，即肺炎鏈球菌。

140年前，德國科學家羅伯特·科赫提出了細菌理論。^[29]他首次強有力地證明了感染是由微小的、不可見的微生物引發的，而不是因為“瘴氣”等緣故。光學顯微鏡的發明對這一革新觀念大有助益，它讓人能夠透過目鏡觀察引發人體疾病的那些生命形式。令我驚訝的是，140年后我們確定癥狀、診斷感染類型的方法，與科赫當時研究出來的辦法大致相同。要了解克里斯托弗受的是何種類型的感染，我們必須先對他的血液、唾液和尿液取樣。然后用革蘭氏染料中的結晶紫染料為這些體液著色，并使用高倍顯微鏡觀察結果。整個檢測過程仍然存在一定困難和不確定性，而且十分耗時。許多嚴重感染的病人已經康復或故去后，醫生才確認感染他們的是何種細菌。目前有許多新方法可以改進檢測過程。其中一個是識別出遺傳物質（DNA或RNA）的微小片段，然后在龐雜的電子數據庫里進行搜索，以識別這些遺傳序列是否來自人類已知的病菌。另一個方法是將樣本中的微生物裂成幾片，然后用激光照射它們，并分析它們的相對質量和光反射，將之與人類已知的微生物進行匹配。

這些測試無論多么精準，其目標只是確定存在哪種微生物。測試無法辨別何者重要，又是何者引發疾病。但這一點相當重要，因為許多微生物與我們是偏利共生關系，這些細菌不僅在日常生活中與我們和平相處，而且實際上對我們健康的方方面面都有積極貢獻。我曾與來自卡迪夫大學的一個優秀團隊合作研究人類免疫系統之強大，600萬年來，人類的免疫系統會依據自身所受到的不同類型的感染，采取不同的應對策略。我們檢測了超過300種不同的免疫化學物，它們都是人類遭受不同類型的感染時身體產生的物質。而后，我們利用經濟學和人工智能等領域發展出的一些技術，來預測作為一個整體的人體究竟是在對何種微生物做出反應。

利用從經濟學體系和人類免疫系統兩個不同領域發現的尖端信息分析技術，我們如今獲得了新的感染診斷檢測方法，^[30]此時距我遇見克里斯托弗已經過去10年了。如果可以穿越時空，我或許能回答克里斯托弗的父母提出的那個問題：“到底是什么導致他生病？”我或許能告訴克里斯托弗的媽媽，他體內存在哪些微生物，還能告訴她究竟是哪些微生物要了她兒子的命。我能把克里斯托弗的故事講得清楚些。

5歲的薩姆被送進醫院時，身上穿著一件亮綠色T恤，胸前印有一只恐龍。她媽媽告訴我們，薩姆對恐龍非常著迷，他們不得不經常帶她去一家提供蠟筆和史前題材填色書的餐廳吃飯。自前天去這家餐廳吃飯后，薩姆開始腹瀉。薩姆的媽媽留意到她排出的糞便里有一條條鮮紅的血印，于是將她帶到醫院。這么做是正確的：12小時后，薩姆出現嚴重腎衰竭，嚴重到必須要做透析。

薩姆很可能是因為吃了雞肉而感染的。^[31]造成這種類型感染的細菌沒有吸收革蘭氏染色劑，所以我們知道這不是革蘭氏陽性感染。而革蘭氏陰性感染細菌的細胞壁則可使人體產生復雜的免疫反應，且反應會隨著感染的加重變得愈加強烈。薩姆所感染的這種革蘭氏陰性細菌被稱作“大腸桿菌O157”（這是一種特別危險的大腸桿菌子類）。人們有時能在家禽制品中發現這種可怕的微生物，它進入人體后會觸發一系列強烈的生理和化學反應，如不能得到有效控制，觸發將不斷強化和擴增，造成腎衰竭、心臟衰竭、肺漏氣、器官表面大出血，最終病人以超乎尋常的速度死去。這就是滾雪球的開始，不過數小時，薩姆就從一個熱愛恐龍的愛笑小姑娘變成了命懸一線的危重患者。我們遇見的每一種病菌都會引發以上反應，而阻止反應的唯一變量就是發生宿主反應的病人本身。

人體的免疫系統有一系列的反饋循環，就好比屋子里的恒溫器，通常這些循環會讓免疫反應的“溫度”恰到好處，足以殺死和抑制細菌，阻止它們繼續回來侵害人體。但并不總會如此。如果恒溫器的溫度被設置成“涼爽”，那細菌就能迅速增長，感染便會惡化。這種情況一般發生在，比如病人被注射類固醇等強勁的藥劑之后，此類藥劑會抑制免疫系統，由此控制類風濕性關節炎這樣的疾病。類似地，如果溫度被設置成“炎熱”，病人會出現多器官衰竭，這并非直接由細菌引起，而是由人體出現的免疫反應引發。在薩姆的病情中，由于大腸桿菌O157釋放出格外強勁的信號，她的免疫系統變得太熱。我們仍未充分理解這種現象發生的原因，但我們知道的是，有些人的免疫系統天生就“熱”一些，而有些人的天生就“冷”一些。^[32]

2001年，劃時代的人類基因組計劃繪制了人類基因組的所有基因。但早在那之前，我們就已經清楚認識到，人體內任何微小的基因變異都能徹底改變患病風險和患病后果。這一點在囊性纖維病變^[33]的情況中表現得特別明顯。遺傳密碼中的一個小小拼寫錯誤就可能引發極嚴重的絕癥。囊性纖維病變這個例子中的“拼寫錯誤”就導致囊性纖維病變患者的平均預期壽命只有40歲。多虧了治療方式和器官移植技術的發展，我最近一次接診的患有這種可怕疾病的患者，是一位堅強的、鼓舞人心而又獨立的45歲女性，她在接受了成功的肺移植手術后過上了健康的生活。

在這種戲劇性的基因擲骰游戲中，更多的是例外，而非規律。一般來說，人們以概率而非確定性來描述基因變異導致的不同水平的風險和后果。舉個例子，具有BRCA1基因變異的女性，其一生中罹患乳腺癌的風險會增加一倍，但其實，具有BRCA1基因變異的女性中約有一半不會發展為乳腺癌。^[34]

我們已經逐漸明確了基因影響感染的各種方式。首先，罹患某些特定的感染性疾病之風險，的確與明顯的基因變異有關聯。最能佐證這一觀點的例子就是，對擁有相對無害的鐮狀細胞特性的病人來說，罹患瘧疾的風險會降低。而鐮狀細胞疾病會引發嚴重的健康問題。西非人口中有25%都具有鐮狀細胞特性，其中只有一半的人會因為基因缺陷而發病，所以，這種特性在幾乎不引起癥狀的同時，大大減少了單細胞生物瘧原蟲進入人體紅細胞并引發瘧疾的概率。這個例子很清楚地告訴我們，若從人類進化的角度來看，一種從最嚴格意義上來講的“疾病”，也可能是一種適應性的或有所助益的變化。鐮狀細胞特性的缺陷完全被其減少瘧疾感染率的優勢所覆蓋。

這些適應性僅在特定情況下發生。故此，在瘧疾低發地區，比如西歐，鐮狀細胞特性的相對優勢就消失了，剩下的只有它帶來的微小劣勢。最能說明這種情況發生變化的例子是，來自印度次大陸的人群患糖尿病的概率大大增加。從人類進化史來看，在食物供應不足的情況下保持高血糖的能力其實是一項選擇性優勢。這是由人體對負責控制血糖的激素—胰島素—產生抵抗而實現的。如今，胰島素抵抗是造成2型糖尿病發病的主要原因。人種學意義上的印度人，其胰島素抵抗是全球人群平均水平的5倍，由此導致大量人口因患糖尿病而受苦甚至死亡。基因同樣影響人們感染常見細菌性疾病的概率，例如克里斯托弗所感染的肺炎。

不同人患上感染性疾病的風險差異很重要，但不同個體對疾病產生反應的差異更值得我們關注。人們對侵入人體的外來微生物的反應截然不同。在美國研究人員2014年進行的一系列充滿勇氣的實驗中，研究者在縝密的醫學監督下向健康的志愿者注射革蘭氏陰性細菌細胞壁的主要成分—脂多糖。^[35]多數志愿者未顯現出不良反應，僅發了低燒。但有些志愿者感覺非常不適，癥狀類似于重感冒。然而，還有少數志愿者顯現出早期敗血癥的跡象。薩姆在食物中毒后患上的嚴重疾病，可能正是這種變化的例證：盡管病菌本身會引發人體的強烈免疫信號，但很可能是薩姆的遺傳傾向與細菌病原共同作用，導致她命懸一線。

如果任由微生物留存在研究對象體內不做檢查，那些感到不適的志愿者就會因自身對感染的強烈免疫反應而走向死亡。這項研究相當重要，因為它告訴我們如何對高危病人實施有效治療。它的另一個重要之處體現在臨床研究方面，它讓新興療法在那些最可能從中獲益的人身上進行測試。不幸的是，對某些極具前景的新型藥物治療來說，這種實驗已經來遲了。許多研究因缺少精準醫學來幫助定位最可能受益的人群，而中途難產。對大多數病患（包括克里斯托弗和薩姆）來說，最后只剩一種藥物能救他們的命，那就是抗生素。

1928年，科學家亞歷山大·弗萊明從蘇格蘭老家度假回來，回到他位于倫敦圣瑪麗醫院的實驗室。幾周前，他走得有些急，如今當他打開實驗室厚重的木門，映入眼簾的是一個不算整潔的房間，里面放滿了各種各樣為他的研究培植細菌的培養皿。這或許是歷史上最有用處的雜亂無章。^[36]弗萊明檢查了一組普通皮膚類細菌金黃色葡萄球菌，他留意到一種叫作青霉菌的環境霉菌污染了這組樣本。從嚴格意義來說，這是一次失誤，但這個失誤非但沒有毀掉他這一系列實驗，反而永久改變了醫學界。在霉菌周圍，似乎存在一堵圍墻，在這片干凈區域，金黃色葡萄球菌無法滋生。霉菌能夠阻止細菌生長，這一發現促使世界上第一例抗生素的誕生，人們不久后稱它為青霉素。在接下來的90年里，一次偶然的失誤將在全球范圍內拯救約2億人的生命。^[37]

醫學很少會快步前進，一直到14年后的1942年，紐約一位33歲護士安妮·米勒才成為第一位接受青霉素這種新藥治療的病人。^[38]當時她住進了紐黑文一家醫院，被鏈球菌感染，已經生命垂危，而克里斯托弗也是被這種鏈球菌感染的。安妮感染這種細菌是因為一次流產，但幸虧默克公司（一家致力于大規模生產試驗性藥物的制藥公司）給她注射了5.5克的青霉素，安妮活了下來。首次注射青霉素的24小時內，安妮的情況迅速改善，感染減退；在之后的人生中，她驕傲地成為3個孩子的母親。安妮于1999年逝世，享年90歲。青霉素的臨床應用之所以推遲，主要是因為從小規模研究產品到穩定應用于整個醫療行業供應鏈的藥品，其中存在轉變的復雜性。這一質變需要弗萊明、霍華德·弗洛里（牛津大學病理學教授）及其同事恩斯特·鮑里斯·錢恩（德裔生物化學家）三人的才能，他們的協作將弗萊明的一次失誤轉變為一種切實的治療方式，造福全人類。

在弗萊明完成突破性發現約90年后，這種藥物仍然是針對細菌感染的日常性治療的首選。我們現在擁有15種不同類型的抗生素，它們有5種攻擊微生物的方式。許多抗生素會摧毀微生物強勁的細胞外壁；另一些抗生素則能直接終止微生物的繁殖。一些能操縱每個微生物細胞內部的DNA運行機制，或者干擾蛋白質生產中的最后幾步；還有一些可以摧毀微生物內部協調和執行基本進程的復雜的膜結構。

和大多數街頭斗毆差不多，有攻擊便有強硬的回擊。細菌找到了讓抗生素里的物質滅活、被摧毀或避免與之接觸的巧妙方法。細菌每4分鐘便能繁殖一次，由此能迅速積累隨機的基因突變。其中一些偶然的突變能使抗生素失效。不出意料，這些突變了的細菌更容易在抗生素的打擊中幸存下來，并將耐藥基因傳給下一代。這些基因甚至能直接通過名為質粒的蛋白質包裝的運動，傳遞給其他缺乏這種耐藥性的細菌。^[39]

耐藥性的發展對病人個體來說是件麻煩事。病人在接受抗生素注射后，病情起初會有所改善，但在微生物產生耐藥性后，同樣的抗生素就不再有效，病情便會進一步惡化。這種耐藥性對某些特定的人群或某些特定的地理區域來說問題更大。耐藥性并不是新鮮事，但在過去30年中，由于人類發現的新型抗生素種類有限，情況就變得復雜了。事實上，近期人類新近發明的抗生素僅有一種：泰斯巴汀。^[40]人們將泰斯巴汀的發明視為重大突破，但它僅能作用于微生物的細胞壁，這與現存的一些抗生素的作用原理差不多，雖說泰斯巴汀的確運用一套不同的機制，即阻止細胞脂肪的產生。

制藥廠的研發速度趕不上微生物耐藥性發展的速度。大制藥廠在對抗小小細菌的戰役中節節敗退。不僅是結核病菌，而且有引起血液感染的最常見細菌—大腸桿菌（感染薩姆的細菌），它們對所有既存抗生素都產生了耐藥性。世界衛生組織強調，抗生素耐藥性已是對世界安全的最緊迫威脅，^[41]全球范圍內有許多人提出倡議，支持新型抗生素的研發。^[42]這項工作緩慢、昂貴且容易引起人們虛幻的期待。而且，臨床上對嚴重感染進行短暫、快速治療的需求，給制藥公司帶來了艱巨的財務挑戰，制藥公司需要賺回藥物研發的巨額成本。你或者病愈，無須花錢購買多余的藥物；或者病死。研發治療類風濕性關節炎等常見終生疾病的藥物，其盈利模式可被簡單仿效，但研發治愈罕見細菌感染的有效治療方法，從財務回報上來看并不具有吸引力。當然，人們不會想回到抗生素誕生之前的時代，那個時候除了時間、希望或死亡，病人不可能期待其他有效的治療方法。所以，我們現在需要的是全球合作，需要中央政府提供科研資助，用以研發新型抗生素，而且政府應與制藥業保持密切聯系。

我們在重癥監護室里與致命性疾病作斗爭，抗生素是我們最常使用的藥物之一。抗生素耐藥性這個概念值得每個人重視，因為面對一名因嚴重感染而出現數個器官衰竭的病危患者時，除了使用最強勁、最廣譜的抗生素來有效殺死各種各樣的細菌之外，我們沒有太多選擇。醫學文獻支持在患者患病早期使用這些強有力的抗生素，有結果表明，哪怕注射僅僅晚一個小時，病人的死亡率也可能會上升近8%。^[43]嚴重感染的死亡率本就高達20%，沒人希望在這個數值上再增加額外的風險。

這些研究并不完美，有些人還會質疑在體質本已很差的病人身上施用這般能把細菌擊成碎片的強勁抗生素，或許會對病人本身造成有害影響。我們知道，一般是病人自身的免疫反應而非病原體本身導致器官衰竭和死亡。所以可以想見，這些藥劑通過釋放微生物碎片增強了這種免疫激活作用，可能由此對人體造成傷害。盡管有上述理論關切，國際指南仍提倡在嚴重感染者患病的早期階段進行抗生素注射，以及早期的“源頭控制”，即盡快消除感染源。這無疑是正確的。^[44]

五天前奄奄一息走進重癥監護室大門的薩姆，如今已是截然不同的模樣。醫生注射進她血管的強勁抗生素有效地遏制了她的感染。她的身體對大腸桿菌產生了強烈的反應，但這一次的確起了效果。我們逐漸減輕了幫助薩姆心臟收縮的藥物用量，直至最后完全停藥。幾日來，薩姆床邊的血液透析儀一直幫她維持清醒狀態，如今也已關閉。薩姆的媽媽從未料到，自己看到女兒排出新鮮尿液會如此充滿感激，當她在薩姆的導尿袋里看到尿液時就知道女兒的腎臟已經恢復正常。重癥監護在正確的時間為薩姆做出了正確的診斷，并為她提供了正確的藥物，也給了她恢復身體的時間。因為重癥監護，薩姆有機會從一個小女孩長成一個大姑娘。當她跟我們揮手告別時，仍穿著五天前吸引我注意的那件恐龍T恤。我們與薩姆永不會再相見，這是最好不過的事情。

克里斯托弗的故事則不幸走向另一種結局。患病三周后，他被空運回英國接受治療，已失去意識，僅靠呼吸機維持生命。此時，透過他的肺部進入血液的氧氣量非常少，我們只能給他裝上一個能幫助他一分鐘呼吸超過300次的機器。這臺機器所借助的氧氣輸送方法不是人類正常呼吸所能達到的，有點像是狗在喘氣。克里斯托弗最初注射的抗生素本該有效殺死在非洲侵入他肺部的那些細菌，但事實上他正走向死亡。他體內的肺炎鏈球菌是一種古老的細菌，其存在的歷史比人類歷史還要長，但克里斯托弗奄奄一息并非由于肺炎鏈球菌在其體內產生的直接作用。致命的是最初感染數周后他的身體對細菌的反應。他的身體正在殺死他，不幸的是，面對這一情況，我們愛莫能助。

我還記得克里斯托弗在重癥監護室里度過他18歲生日的那天。燭光跳躍，氣球飄蕩，克里斯托弗周邊擺滿了記錄他生命中美好時刻的照片，但他變得越來越瘦弱。幾周前，在鎮靜劑減量后，他逐漸恢復了意識。現在，在越來越短的意識清醒間隙，他會問他媽媽：“我還能做些什么？”在非洲之巔的陰影下咳嗽了12周后，克里斯托弗去世了，他的家人輪流握著他的手。他死于敗血癥。即便用盡我們現有的最佳治療方法，在患有這般嚴重敗血癥的病人中，也有五分之一活不下來。

10年后，我去克里斯托弗家探望他的家人。那縷紅色羊毛仍然系在他爸爸的車頂上。關于危重病癥死亡給病人家屬帶來的沖擊，我們會在本書后面的章節里詳細討論。現在，我想說的是我永遠不會忘記克里斯托弗這個病例，在他過世后的數月甚至數年時間里，當我再次遇到重度感染的病人時，他還是會出現在我的思緒中。這讓我有了一種緊迫感：面對感染病例，我必須盡早且積極實施治療。

某次我從法國休假回來，上班第一天就遇到了25歲的卡特琳，她正身陷險境。卡特琳的父母向我描述時說他們的女兒一直都非常健康，不過偶爾會長濕疹或唇皰疹。一周前，她發燒了，呼吸困難，且開始咳痰。在那個陰云密布的周一早晨，當我看到卡特琳時，她的肺部和腎部都已衰竭，靠生命維持器勉強支撐。醫生告訴她的父母，她可能堅持不了多久。盡管卡特琳已經接受了最強勁的抗生素注射，但她的肺部狀況并未好轉，而是不斷惡化。這種情況不太對勁。為什么對薩姆有用的治療方式對卡特琳卻毫無用處呢？

醫學界人士都鐘愛“奧卡姆剃刀原理”，它最初由圣方濟各會修士奧卡姆的威廉提出。^[45]這條原理指出，一個問題最簡明扼要的答案往往就是正確答案。為什么卡特琳在接受了針對其感染狀況的治療后仍未好轉？簡單的答案可能是卡特琳壓根就沒有被感染。但若如此，為何她的身體表現得好像她的確被感染了呢？

許多情況會引發疑似感染癥狀，但病因并非感染。如果你遭遇了一次嚴重的車禍，24小時內你的心跳將加快，體溫將上升，以往用以診斷感染與否的血液標記物將被激活。這一“急性期反應”與嚴重感染癥狀雷同。識別癥狀是不是由于感染而出現，關鍵在于從病人的經歷中獲取信息。至于卡特琳，我們向她的家人仔細詢問了她的經歷，查詢了她的各項檢測結果，檢查了她身體的每一個部分。

人們參觀重癥監護室時，常常驚嘆于其復雜程度。里面滿是發出嗶嗶聲的設備、大量藥物滴注設備和專業監護儀，真是個令人畏懼的地方。但真實的情況與此有幾分差異。沒錯，技術的確很重要，但重癥監護所提供的最重要的要素比這些簡單得多，那就是時間。整個團隊耗費大量時間，努力幫助一小群最需要幫助的人。我們需要時間了解病人的經歷，需要時間查詢病人所做的幾十項檢測中的每一項，需要時間檢查病人體內體外的每一處細節。我們還要給予病人時間，通過使用各種機器，讓他們的身體有自愈的可能。伏爾泰說過，“醫術之匠藝在于病人歡欣而疾病自愈”。確實如此，即便在復雜如重癥監護室的地方，這一點也適用。

卡特琳的家人告訴我們，她經常生唇皰疹，發病期通常很長。長唇皰疹時她會覺得疲乏，但奇怪的是家里其他人從沒長過。另外，我們留意到她咳出來的痰是帶血的，她排出的尿液也是。盡管她的感染血液標記物含量較高，但若真是嚴重感染的情況，其含量應該更高。我們不斷嘗試從她的血液、尿液和痰液里分離出病菌，但一無所獲。于是我們開始思考，這是一種“偽裝”感染的情形—隊伍里出現了叛徒。

在許多不同的情形中，免疫過程其實非常相似。人體并不會朝外來病原體猛烈攻擊，相反，它有時會發展出自身免疫力，并且攻擊完全健康的組織。這種自身免疫性疾病有幾種不同的類型，通常一起出現在同一個病人身上。濕疹、枯草熱、哮喘、糖尿病和白癜風是十分常見的自身免疫性疾病，無數人被這些問題困擾。當然還存在一些嚴重的自身免疫性疾病，其中一個子類叫作脈管炎，輸送免疫細胞的血管錯誤地成為免疫系統狂熱攻擊的目標。血管遍布人體，于是這種疾病能模擬出不同疾病的癥狀，從中風到心臟病發作都有可能。它也可以模擬感染，導致肺部和腎臟衰竭，這就是卡特琳目前的狀況。

卡特琳在重癥監護室里躺著的每一天里，在她床邊焦急等待的家人都會看到各種不同的新面孔。他們很快就和護士們熟悉了，努力去記住每一位專業人士的名字，例如理療師、營養師、職業診療師和語言矯治專家。卡特琳入住三天后，為她做過診治的醫生人數已經超過了她整個家族的人數。重癥監護的核心是重癥監護室醫生的角色，他是這支復雜的、人員不斷變化的“醫療管弦樂隊”的指揮，重癥監護室醫生的工作是艱難的，還要組織其他專業人員—不僅包括醫生—參與搶救，而這將影響病人的存活。

會診專家組在診治病危患者時也起到重要作用。這些人是各自專業領域內的行家，不管是心臟病學還是神經學；在制訂統籌治療計劃時，我們會詢問這些專家的意見。至于卡特琳這種情形，我們請求納什醫生予以幫助，他是一位風濕病專家，在治療自身免疫性疾病方面頗有經驗。風濕病專家以其極強的臨床敏銳度聞名（當然還有他們令病人愉悅的治療態度和探究本性），他們所擅長處理的疾病幾乎觸及人體的每一個要素。面對重癥監護室里這些神秘又稀奇古怪的疾病，診斷和治療都必須極有效率，納什醫生正是我們需要求助的對象。在為卡特琳看完診后，納什醫生穿著標志性的粗花呢夾克，戴著黑色太陽鏡，極仔細地審閱了一遍病人的病歷，核查了我們給她做過的各項檢測的結果。納什的眼睛里閃著光，他同意我們的推測。卡特琳患的不是感染，而是一種會讓免疫系統自我攻擊的疾病。口腔潰瘍、咯血（咳血）和腎衰竭同時發生，表明卡特琳得的是貝赫切特綜合征，這種病會導致血管發炎。重癥監護室里的機器維持卡特琳的生命，給我們爭取了治療她的時間，讓我們弄明白她的病史。

然而，為什么人類的免疫系統會自我攻擊呢？這是過去幾百年間研究者們一直在探究的關鍵問題。德國免疫學家、諾貝爾獎得主保羅·埃爾利希創造了“恐怖的自體毒性”這一術語，或曰自體毒性之恐怖，來描述身體產生的這種免疫性自我毀滅。^[46]盡管目前我們仍未得到清楚的答案，但也發現了影響這一過程的一些線索。最值得留意的是，免疫學家戴維·斯特羅恩于1989年提出了他的“衛生假說”，這一假說隨后在應用研究中成為一條指導原則。^[47]該假設指出，在人類600萬年的進化過程中，免疫系統的發展是最偉大的成就之一。免疫系統對我們作為一個物種幸存下來至關重要，也讓我們能與地球上的其他生命共存。我們不僅與其他數百萬種生命形式比鄰而居，而且欣然接受了生活在我們皮膚上和體內的一整套微生物生態系統。對絕大多數當代人來說，抵御寄生蟲、蠕蟲、細菌和病毒等引起的感染所發動的日常襲擊是至關重要的。自1萬年前的首次農業革命后，智人的生活發生了改變。我們不再逐水草而居，而是生活在固定的、更衛生的社區中。我們攝入的谷物變多了，不怎么食用受感染的動物殘肢。時至今日，這種“進步”依然很重要，因為與動物的接觸較少，而且每日用殺菌物質勤洗手、洗衣，我們的居所相對而言是無菌的庇護所。

現如今，我們的免疫系統厭煩了這種情況。由于從我們出生一直到成年，免疫系統從未經受過歷練，現在一遇到狀況，它沒把自己的威力指向外部威脅者，而是開始攻擊自身。有時，這種自毀不過是導致皮膚發干或鼻子發癢；但在一些病例中，若病人不接受重癥監護治療，它可能會引發死亡。

有時，醫學也無能為力。盡管克里斯托弗能夠獲得由弗萊明發明的抗生素的治療，還有重癥監護室全力支持，但他還是不幸病逝了。我希望能找到一個很簡單的原因，來解釋這一切。強勁的細菌，再加上克里斯托弗的免疫系統（即便用盡我們可提供的最好治療手段也無濟于事），兩者形成了致命的結合。薩姆的情況則相反，她急劇的衰竭與恢復可以追溯至我們現有的認知，關于不同的感染亞型，關于對這些生物產生個體免疫反應之基礎的人類基因藍圖。薩姆是幸運的，她的免疫反應剛剛好，也多虧了盡早且有效的診療，她活了下來。

至于卡特琳，解開她病情之謎的關鍵恰恰是不把感染視作問題的源頭，并基于此診斷和治療。正確的診斷不僅能讓醫生實施正確的治療方法，也能撤回錯誤的治療方法，及時止損。在與風濕病專家們討論過后，我們充滿信心地停止給卡特琳注射抗生素，并下了猛藥，讓她的免疫系統回歸正軌，這如同一個雪崩防護罩，防止她免疫系統的雪球越滾越大。在注射了類固醇藥物甲潑尼龍24小時后，我們又給她注射了一種叫作利妥昔單抗的策劃藥，這種類型的藥是由科學家們經過艱辛的成分分析和蛋白質塑模后人工合成的。策劃藥一般被制作成恰好的尺寸和合適的形狀，可以進入細胞表面的小細縫或感受器，激活或是屏蔽其運轉。就卡特琳的情況而言，藥物阻止了她的免疫細胞制造引發她疾病的抗體。她的病情逐漸改善。她的肺不再需要那么多氧氣了，她的腎也開始產生尿液，她的唇皰疹逐漸好轉。我們利用現代制藥科技，結合人類長達600萬年進化形成的敏銳，讓卡特琳的免疫系統冷卻下來。不出7天，卡特琳就出院與家人團聚了。而這就是我熱愛這份工作的原因。