第八節
“胃”和“回收中心”

相對于原核細胞而言，真核細胞體形巨大，又有能夠改變細胞膜形狀的骨骼肌肉系統，即肌纖蛋白絲和肌球蛋白，這就給真核細胞一個新的功能，那就是吞噬（phagocytosis）。真核細胞通過細胞表面的受體探測到有食物（如細菌）時，細胞膜會向細菌周圍移動，同時細胞伸出的部分會在細胞質中形成肌纖蛋白絲，正端向著伸出方向，一方面防止伸出的部分縮回，同時也作為肌球蛋白運動的軌道，讓肌球蛋白“背”著細胞膜向前移動。這個過程持續下去，就可以將細菌完全包圍，包住細菌的細胞膜再與真核細胞的細胞膜斷開，細菌就被吞進細胞內了。通過吞噬作用，真核細胞不僅能夠吞下病毒顆粒和整個細菌，也可以吞下細菌和其他生物的碎片，還可以通過類似的過程——胞飲（pinocytosis）吞下細胞外的液體和里面的內含物。

細胞吞食功能的出現，意義極其巨大，因為這首次給了真核細胞在細胞內（對于單細胞真核生物就是體內）消化其他生物的能力。原核細胞是沒有這個能力的，即使是靠現成的有機物生活的細菌，也是把消化酶分泌到細胞外，消化生物大分子，再吸收消化的產物。用體內消化的方式，真核細胞就可以占有吞進的食物的全部資源，是比體外消化更有效的獲得有機物的方式。

之所以真核生物能夠這樣獲得營養，是因為地球上所有的生物都來自同一個祖先，建造所有的生物的“零件”，例如氨基酸、脂肪酸、核苷酸、葡萄糖等都是相同的，這些“零件”就可以用來建造自己的身體。用體內消化的方式，真核生物不僅可以迅速獲得大量的建造材料，而且“零件”的門類齊全，因為這些“零件”本來就是組成一個完整的生物體的。將吞噬作為生活方式的生物，就發展成為動物。變形蟲和草履蟲是單細胞的動物，被稱為原生動物（Protozoa），多細胞的動物就是在原生動物的基礎上發展出來的。

當然吞食的功能也不一定要產生動物。真核細胞有了吞食功能，還可以把能夠進行光合作用的細菌吞進來，加以“馴化”，讓它們變成葉綠體（chloroplast），真核細胞也因此變成藻類，進行光合作用，自己合成有機物，植物就是在藻類的基礎上發展出來的。在這個意義上，地球上的動物和植物都是因為真核細胞獲得了吞食功能才出現的。

不過吞噬作用吞進的生物還是完整的生物或者生物片段，里面的許多“零件”，例如氨基酸、脂肪酸、核苷酸，以及各種糖類分子，還存在于生物大分子如蛋白質、磷脂、核酸、多糖分子中，真核細胞不能直接加以利用，需要在細胞內將這些生物大分子分解成為零件，真核細胞才能夠加以利用。而且細菌的DNA也不能和真核細胞的DNA相混，否則那相當于引進了另一個“司令部”，造成大混亂，因此必須被降解掉。由于這兩個原因，消化吞進的細菌就是必須首先完成的步驟。分解生物大分子的酶應該不是問題，因為許多原核生物就能夠分泌各種消化酶到周圍的環境中，在細胞外分解死亡生物的生物大分子，再加以吸收，現在只不過是把這些酶專門送到包裹細菌的小囊中去而已。這個任務是由一種細胞器——溶酶體（lysosome）來完成的。

溶酶體是真核細胞的“胃”

溶酶體是真核細胞內由單層膜包裹的小囊，大小從0.1微米到1.2微米。這層膜就相當于人體胃的胃壁，把內容物和細胞質分隔開來。這里說的“單層膜”，其實和細胞膜一樣，是由兩層磷脂“腳對腳”組成的，在結構上被看成是一個單位，與細胞核和線粒體都是由兩層膜包裹的不同。溶酶體里面含有幾十種消化酶，可以消化幾乎所有的細胞結構和成分，包括蛋白質、糖類、脂肪、核酸。溶酶體和人的胃相似，其內部環境也是酸性的，pH在4.8~5.0左右，這個酸性環境是由位于溶酶體膜上的液泡型ATP酶（v-ATPase）來維持的。這種酶利用ATP提供的能量，把氫離子從細胞質泵到溶酶體內部，類似于人體胃的胃膜使用另一種ATP酶往胃中泵氫離子。這個pH是溶酶體中的酶最佳的工作酸堿度，而細胞質的pH在7.2左右，這樣即使溶酶體里面的酶有一些泄漏到細胞質中去，也會由于pH不合適而喪失活性，不會給細胞造成很大的傷害。

被吞噬作用吞進的病毒、細胞或細胞碎片、被胞飲作用吞進的細胞外液體及其內含物，都先被包裹在由細胞膜圍成的囊泡中，叫做內體（endosome）。這個時候內體中的pH還不是酸性的，叫做“早期內體”。早期內體膜上的液泡型ATP酶不斷把氫離子泵到內體腔中，內體里面的pH也不斷降低，形成“晚期內體”。當內體里面的pH降低到一定程度時，原來細胞表面用來探測食物顆粒的受體形狀發生變化，和它結合的物質分開，重獲“自由身”。這些游離出來的受體聚集在內體表面長出的小管中，小管再脫離內體，返回細胞膜重新使用。晚期內體帶著其余的內容物與溶酶體融合，相當于把這些內容物轉運到細胞的“胃”中，這些內容物就被轉移到溶酶體中進行消化了（圖3-20）。消化的產物，即其他生物的“零件”，通過溶酶體膜上的通透酶（permease，參看圖3-22）進入細胞質，就可以用來“建造”真核生物的身體，或者被用作“燃料”，進入線粒體，在那里被氧化，給細胞提供能量。

細胞中的“垃圾”

無論是原核細胞還是真核細胞，蛋白質都不能只合成，不分解。例如細胞在分裂期就會使用一些和分裂有關的蛋白質，包括周期蛋白（cyclin）。這些蛋白質在DNA分配到兩個子細胞中去后，其使命就完成了，就需要被分解掉。再保留這些蛋白質不僅沒有必要，還是對資源的浪費，而且這些只與細胞分裂有關的蛋白質在細胞不分裂的期間存在，還會對細胞的活動造成干擾。如果把它們分解掉，不但消除了干擾，分解它們時釋放出來的氨基酸還可以用于其他蛋白質的合成。所以蛋白質的合成和分解是細胞正常生理活動的一部分。

蛋白質分子是由數百個到數千個氨基酸單位線形相連，再卷曲成特定三維結構的分子。除了常見的最穩定、具有正常生物活性的形狀，蛋白質分子還有多種亞穩的非“正常”的卷曲方式，在周圍環境不理想時就有可能卷曲成形狀異常的蛋白質。卷曲成功的蛋白質也可以受外界因素影響而發生異常改變，例如和一些化學物質發生交聯。這些異常蛋白質分子的性質和功能會發生變化，對細胞的正常生理活動造成干擾和破壞，也都必須被處理掉。

需要降解的蛋白質分子雖然由成百上千個氨基酸單位組成，對于細胞而言還算是“小垃圾”，可以由比較小的“垃圾處理機”來降解。這個“小垃圾處理機”就是一個叫蛋白酶體（proteosome）的筒狀結構。

當體型巨大（相對于原核細胞而言）、構造復雜、具有細胞器的真核細胞的出現，又帶來了新的問題需要解決，這就是細胞中各種巨大的構造（相對于分子而言）如何進行自我更新。例如線粒體這樣的細胞器就有1微米大小，相當于整個原核細胞的尺寸。線粒體老化時，需要更新，即將這些老化的線粒體消化掉，用新生的線粒體來取代它們。而且這些細胞器由膜包裹，無論是細胞器里面的蛋白質和膜上的蛋白質，都不是蛋白酶體“啃”得動的。同樣，被真核細胞吞進的細菌，也不是蛋白酶體能夠對付的。

原核細胞分裂頻繁，新的膜成分（例如磷脂和膜蛋白）不斷生成，相當于在不斷更新。而真核細胞壽命比較長，磷脂和膜蛋白都會受到各種因素的影響而受損，所以真核細胞的細胞膜也有更新的問題。而蛋白體只能分解蛋白質，對細胞膜無能為力，所以真核細胞需要新的機制來更新細胞膜。

所有這些需求都要求真核細胞中有處理“大垃圾”的方式，這就是溶酶體。溶酶體是真核細胞中的“大垃圾處理機”。在介紹溶酶體作為“大垃圾處理機”的功能之前，我們先談談細胞的“小垃圾處理機”-蛋白酶體。

細胞處理不再需要的正常蛋白質和變異的蛋白質的方式，是給這些蛋白質打上“標簽”，再由特定的“蛋白粉碎機”分解。這個標簽本身也是一種蛋白質分子，由于它廣泛存在于各種細胞中，所以被稱為泛素（ubiquitin，不要和泛醌ubiquinone混淆）。泛素是由76個氨基酸單位組成的小蛋白質分子，先經過幾步酶催化步驟被連接到泛素連接酶（ubiquitin lygase）上， 再由泛素連接酶把泛素分子羧基端的甘氨酸殘基連到被標記蛋白質分子的賴氨酸殘基上。泛素分子自己也含有7個賴氨酸殘基，分別位于蛋白質分子的第6、11、27、29、33、48、63位上，所以又可以被新的泛素分子標記上。這樣連續標記下去，最后就可以形成一長串由泛素分子依次相連而形成的“尾巴”。這個尾巴就是一個明顯的信號，告訴細胞被標記的蛋白質分子應該被銷毀。

被泛素標記的蛋白質隨后在蛋白酶體中被分解。蛋白酶體是一個兩端有“帽子”的圓筒形的結構。中部是由四個環組成的圓筒，每個環由7個亞基組成，最中間的兩個環是分解蛋白質的地方，由β亞基組成，內腔直徑有5.3 納米。雖然都叫β亞基，這些β亞基還具有不同的蛋白酶活性，例如胰蛋白酶（trypsin）活性、糜蛋白酶（chymotrypsin）活性等，以水解不同結構的蛋白質。在兩個β環的兩端各有一個由α亞基組成的環狀“門戶”，孔徑只有1.3 納米，阻擋正常的蛋白質進入，而只允許展開了的肽鏈進入。αβ圓筒的兩端還各有一頂“帽子”，各由19個亞基組成，具有ATP酶的活性，并且能夠識別被泛素標記的蛋白質分子。這些蛋白分子被“帽子”部分結合后，泛素的“尾巴”被除掉，ATP水解釋放的能量使得要被降解的蛋白質分子成為伸展狀態，以便進入由α環組成的門戶，進入β環被水解（圖3-21）。

在泛素—蛋白酶體系統中，蛋白酶體是把水解蛋白的活性藏在空管的內面，以避免對細胞自身的傷害。這和溶酶體用膜來隔離消化酶的活性是一致的。從這個意義上講，蛋白酶體相當于是細胞的“小胃”。

這樣的結構看來是從原核細胞中類似的結構演化而來的。例如古菌（Archae）就含有和真核細胞類似的蛋白酶體，但是其 β亞基只有一種，說明它比較原始。而在單細胞的真核生物如酵母中，蛋白酶體就已經有不同的 β亞基。大腸桿菌也有一個由HslV和HslU組成的四環結構。中間兩個環各由6個HslV亞基組成，是水解蛋白質的地方。HslV的氨基酸序列也和真核蛋白體的β亞基相似，所以這兩個環相當于真核蛋白體由β亞基組成的兩個環。大腸桿菌蛋白體兩端的兩個環各由6個HslU亞基組成，具有ATP酶的活性，相當于真核蛋白體兩端的帽子。細菌也含有類似泛素的分子，例如ThiS和MoaD。雖然它們的氨基酸序列和泛素只有14%相同，但是具有類似的分子形狀和功能。類似泛素反應的酶也在細菌中發現，例如MoeB就和真核細胞的泛素活化酶類似。這說明原核細胞和真核細胞使用類似的機制來標記和分解蛋白質分子，真核細胞的蛋白酶體是由原核細胞的蛋白酶體發展而來的。

真核細胞體形巨大，結構復雜，有各種細胞器，包括線粒體。線粒體是真核細胞徹底氧化葡萄糖，生成ATP的“動力工廠”。在線粒體中呼吸鏈的電子傳遞過程中，有一個副產品，那就是自由基（free radicals），它們會損壞生物大分子，破壞細胞結構。由于自由基主要是在線粒體中產生的，線粒體在遭受損害上“首當其沖”。受到損壞的線粒體如果不更新，功能就會不斷下降，相當于傷害真核細胞的動力供應，這對于真核細胞是致命的，因此線粒體需要不斷更新。雖然線粒體可以通過分裂來繁殖，但是老化受損的線粒體也需要除去，其中還可以用的“零件”還應該可以回收。

但是線粒體的大小相當于細菌，外面還有兩層膜包裹，蛋白酶體是無法降解它的。真核細胞的辦法是將受損的線粒體和其周圍的細胞質用膜包裹起來，形成自噬體（autophagosome）。自噬體由兩層膜包裹，先形成一個杯狀結構（單層膜無法形成這樣的結構），然后封閉，把細胞質的一部分連同里面的細胞器包裹在里面。自噬體再和溶酶體融合，就可以消化細胞自身的成分。這相當于是細胞“自己吃自己”，因此叫做自噬作用（autophagy）（圖3-22上）。

溶酶體也可以使細胞膜和膜上的蛋白質不斷更新。溶酶體里面的消化酶一般只水解包在內體里面的物質，如果細胞膜和它里面的蛋白質需要更新，內體的膜就會不斷向內凹陷，形成小泡，原來細胞膜及其上的蛋白質都包裹在內體的內部。這樣的內體內有許多小囊泡，叫做多泡體（MVB）。在和溶酶體融合后，這些膜和它里面的蛋白質就都能夠被消化了。這也是細胞進行自噬的一種方式（圖3-22下）。

在細胞處于饑餓狀態時，細胞可以通過這種方式消化細胞中不必要的成分，用消化它們后產生的“基本零件”來合成細胞生存最需要的分子，增強細胞的生存能力。由于自噬作用能夠去除受損的分子或者細胞器，它也被認為是細胞自我更新、延緩老化的一種方法。