二、CAR-T細胞治療時腫瘤抗原靶點的選擇^［16］

CAR-T細胞通過抗原-抗體的特異性結合來識別腫瘤細胞，不依賴于MHC抗原遞呈的方式，因此可以克服腫瘤細胞因下調MHC和減少共刺激分子表達等所導致的腫瘤免疫逃逸。腫瘤細胞表面的蛋白質類和脂類抗原等，都可以作為CAR結合的靶點，能夠識別更廣泛的抗原分子。理想的CAR結合腫瘤抗原的靶點，應該是只在腫瘤細胞中表達，在正常組織中不表達，且位于腫瘤細胞的表面。目前用于CAR結構設計的腫瘤相關抗原（tumor associated antigens，TAAs）包括以下四類：

1.差異表達的TAAs

這類腫瘤相關抗原在腫瘤組織中高表達，但是在正常組織中低表達。如肝癌相關抗原α-AFP，結腸癌相關抗原CEA，乳腺癌和胃食管癌相關抗原HER-2，等等。

2.在腫瘤和非重要組織中表達的TAAs

如NKG2D配體、CD19和甲狀腺球蛋白等。以這類抗原為靶點的CAR-T細胞，可能會對同時表達這些抗原的正常組織產生殺傷作用，引起免疫抑制功能異常（靶向NKG2D配體）、B細胞缺失（靶向CD19）、甲狀腺組織受損（靶向甲狀腺球蛋白）。

3.在腫瘤組織中特異性表達，在正常組織中不表達的TAAs

這類腫瘤靶點是過繼細胞免疫治療（adoptive cellular immunotherapy，ACT）最理想的TAAs。這類TAAs主要包括：①一些生殖腫瘤抗原家族成員；②在某些腫瘤中出現的特異性突變蛋白等，如在膠質母細胞瘤中表達的EGFRvⅢ、胰腺癌中表達的K-Ras、黑色素瘤中表達的B-Raf蛋白等；③一些在腫瘤組織中表達的具有致癌作用的病毒抗原（如：E6和E7人類乳頭瘤抗原，LMP1和LMP2 EBV病毒膜蛋白等）。

4.與腫瘤基質成分相關的TAAs

如參與血管生成、基質重塑、成纖維細胞激活的分子，也能成為CAR-T細胞治療的理想靶點。這類TAAs因為在正常組織中低表達，因此具有較低的細胞毒性殺傷作用。

實際上，癌細胞中任何的突變蛋白、過表達或異常表達的蛋白，都可以作為腫瘤疫苗或者T細胞治療的靶點。為了尋找理想的腫瘤特異性抗原作為腫瘤疫苗的靶點，NCI開展了一項研究^［22］。理想的靶抗原應該符合：有治療功能；有免疫原性；在腫瘤發生中扮演重要角色；特異性強；表達水平高和表達這類抗原的細胞的百分比高；在干細胞中表達；抗原在多數腫瘤患者中表達；具有一定數量的抗原表位；抗原在細胞的定位，等等。共篩選了75個有代表性的抗原，但是沒有一個抗原符合上述要求，能夠成為具有理想腫瘤抗原特征的腫瘤特異性抗原。

Safran等的一項研究表明，TCR-T細胞能進入胰管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinomas，PDA），修飾細胞外基質ECM，誘導腫瘤細胞死亡^［23］。因90%的PDA腫瘤細胞均有CEA的過表達，因此，可以將CEA作為CAR-T細胞治療PDA的潛在靶點^［24］。HER-2受體酪氨酸激酶在20%的PDA中過表達^［23］，而CD24抗原也可以作為PDA治療的靶抗原^［21］。