第三章　性發(fā)育延遲

一、簡(jiǎn)介

青春期發(fā)育延遲是指達(dá)到發(fā)育期年齡而無(wú)第二性征出現(xiàn)。青春期發(fā)育年齡在女孩一般為10～12歲。如果13歲乳房仍未發(fā)育，16歲仍沒(méi)有初潮，即為性發(fā)育延遲（delayed puberty or delayed sexual maturation）。

性發(fā)育是在全身各系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下一個(gè)復(fù)雜而有序的過(guò)程。任何因素影響了該過(guò)程的啟動(dòng)時(shí)機(jī)或者干擾了該過(guò)程的時(shí)限均可表現(xiàn)為發(fā)育延遲。總的原因可分為性腺軸源性的和非性腺源軸性的。

性腺軸源性的即為性腺軸的異常，通常表現(xiàn)為性腺功能正常或減退。性腺功能正常的疾病有生殖器官的發(fā)育異常，如陰道、卵巢發(fā)育障礙或缺如，睪丸女性化，高雄激素血癥或多囊卵巢綜合征等。性腺功能異常的有下丘腦和垂體疾病，如Kallmann綜合征、垂體微腺瘤、顱咽管瘤、神經(jīng)性厭食等，也可以為各種原因引起的卵巢早衰，常見的為先天性卵巢發(fā)育不全（特納綜合征）（45，XO或者45，XO/46XX）和Swyer綜合征（46，XY）等。非性腺軸源性的通常存在全身性疾病（如結(jié)核、貧血、糖尿病或嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良），或者存在腎上腺或者甲狀腺疾病。

二、診斷

1.臨床表現(xiàn)

女性滿13歲仍未有任何發(fā)育的癥狀，或發(fā)育進(jìn)度甚緩慢時(shí)便須進(jìn)行評(píng)估，如仍無(wú)月經(jīng)初潮、乳房發(fā)育不良、無(wú)陰毛、無(wú)腋毛，伴有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等。

（1）病史　注意有無(wú)慢性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、視覺(jué)和嗅覺(jué)問(wèn)題、家族的生長(zhǎng)和發(fā)育模式；有無(wú)創(chuàng)傷性分娩、低血糖和嬰幼兒期持續(xù)性黃疸等；過(guò)度節(jié)食或運(yùn)動(dòng)、壓力和服食藥物等有關(guān)資料都非常重要。患者的生長(zhǎng)發(fā)育記錄對(duì)鑒別永久性性腺功能減低癥和體質(zhì)性生長(zhǎng)及發(fā)育延遲（constitutional delay of growth and puberty，CDGP）患者的幫助很大。

（2）體格檢查　為排除顱內(nèi)腫瘤或腦結(jié)構(gòu)異常所造成的性腺功能減低癥的可能性，體格檢查必須包括神經(jīng)系統(tǒng)全面檢查，應(yīng)注意患者是否有嗅覺(jué)喪失、視力受損（視神經(jīng)發(fā)育不全和視色素沉著性網(wǎng)膜炎）、眼球震顫、小眼和面部中線缺陷等。必須注意患者有否容貌異常、是否有某綜合征或染色體畸變的特征。性腺功能減低癥患者的軀干生長(zhǎng)較差，致使其上部量與下部量比例失常。持續(xù)閉經(jīng)者須進(jìn)行包括盆腔的體格檢查和陰道黏膜雌激素化程度的測(cè)定，以確定患者有無(wú)雄激素過(guò)多、溢乳癥和妊娠等情況。在初診和其后的隨訪中，記錄患者的青春期發(fā)育階段和進(jìn)度。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查

須包括血清LH、FSH、睪酮或雌二醇濃度測(cè)定和骨齡攝片。GnRH刺激試驗(yàn)對(duì)發(fā)育延遲患者的意義不大。

擬診為多種垂體激素缺乏患者需進(jìn)行包括促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、精氨酸/胰島素和促黃體激素釋放激素（LHRH）等的復(fù)合刺激試驗(yàn)，還應(yīng)對(duì)腦、下丘腦、垂體進(jìn)行MRI掃描。疑為特納綜合征、Klinefelter綜合征和Prader-Willi綜合征的患兒必須進(jìn)行核型分析，原發(fā)性性腺功能減低癥患者亦可能由其他染色體畸變所致。

分子生物學(xué)研究可以查清家族性多種垂體激素缺乏患者和單一促性腺激素不足患者的基因缺陷。

三、治療

對(duì)所有性腺功能減低癥的患者都應(yīng)尋找原因、制訂出適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮１仨毰c患者及其父母深入討論病情，了解患者有無(wú)因生長(zhǎng)和性發(fā)育不良而在心理上有壓抑或受到傷害。有營(yíng)養(yǎng)失衡、飲食不正常或運(yùn)動(dòng)過(guò)量的月經(jīng)不規(guī)則女孩應(yīng)先糾正其不健康的生活方式。

對(duì)GnRH不足的性腺功能減低癥患者，最符合生理的治療應(yīng)該是使用便攜的程序可調(diào)式輸液泵，每90min以脈沖形式進(jìn)行皮下或靜脈注射GnRH，但是這種療法甚為昂貴，在技術(shù)上也難以控制。為了成功啟動(dòng)青春期，女孩可按每90min皮下注射GnRH 1～2μg，初始時(shí)僅在晚間用藥，其后劑量逐漸增加，并擴(kuò)展至日間，以維持患者在青春期的發(fā)育進(jìn)程。

性腺功能減低癥女性患者應(yīng)該在13.5歲時(shí)開始性激素治療，治療過(guò)晚將造成其心理受壓抑。炔雌醇（Ethinylestradiol）較妊馬雌酮（Premarin）、戊酸雌二醇（Estradiol Valerate）或17-β天然雌激素等對(duì)乳房發(fā)育和塑造女性體態(tài)的效果更好。炔雌醇的初始劑量為每日2.5μg，或可用其他雌激素（妊馬雌酮0.625mg相當(dāng)于炔雌醇10μg），在2～3年中逐漸增至每日20μg，當(dāng)每日劑量達(dá)15μg時(shí)即可發(fā)生突破性出血，此時(shí)應(yīng)在每月的最后10天給予甲羥孕酮10mg/d或醋酸炔諾酮（Norethisterone Acetate）5mg/d。一旦發(fā)育成熟后，即宜換用妊馬雌酮或戊酸雌二醇等制劑繼續(xù)替代治療。上述治療可減低骨骼因缺乏雌激素而發(fā)生骨質(zhì)疏松。

生長(zhǎng)激素治療：適用于生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和身材矮小者，0.1～0.15U/kg，皮下注射，3～6個(gè)月為一療程。