二

我的第二個故事，講的也是一種中國高發疾病——脂肪肝。

當然了，脂肪肝可不光是中國人特有的疾病，它是一種不折不扣的世界流行病，全世界大約有1/3的成年人患有不同程度的脂肪肝。

你很可能聽說過脂肪肝這種疾病，它由過多的脂肪堆積在人體肝臟里所引發。早期和輕度的脂肪肝是可以逆轉的，但長期脂肪肝會嚴重影響肝臟的功能，引發肝硬化，甚至是致命的肝癌。

那脂肪肝又是怎么出現的呢？

脂肪肝的一個重要病因是長期大量飲酒，高濃度的酒精在肝臟內被分解，引發了脂肪的異常堆積，這就是所謂的酒精性脂肪肝。如果一個人不怎么喝酒也得了脂肪肝，這種病例就被醫生們統稱為非酒精性脂肪肝。

非酒精性脂肪肝的人數雖然要多得多，但具體病因其實一直并不特別清晰。人們傳統上認為，既然是脂肪太多，那肯定是一種代謝性的疾病，和肥胖、高血脂、糖尿病這些代謝性疾病有著密切關系。在治療非酒精性脂肪肝的時候，醫生們也往往會提出控制飲食、少吃油膩、增強運動這樣的建議。

換句話說，代謝系統出了毛病，就從改善身體代謝狀況入手來解決問題。

但是在2019年9月20日，中國科學家在國際學術期刊《細胞代謝》上發表論文，為非酒精性脂肪肝提出了全新的生物學解釋。

這種疾病居然和一種腸道微生物有關，可以用抗生素治療！

故事要從2014年說起。

一位27歲的男性患者來到北京各大醫院求醫。這位患者從小在澳洲生活，從十多歲起，他患上了一種奇怪的疾病。他滴酒不沾，但是卻總會出現莫名其妙的喝醉酒的癥狀，甚至還像長期醉酒的酒鬼一樣，患上了嚴重的脂肪肝。他的媽媽為此一籌莫展，甚至經常懷疑他是不是偷偷喝酒。但是媽媽發現，即便自己把孩子看得死死的，根本沒機會喝酒，孩子還是酒氣熏天。更麻煩的是，這位患者的飲食也受到了很大的影響。因為他只要吃一頓含淀粉的食物，他血液里的酒精濃度會飆升到每100毫升400毫克——咱們國家醉駕的標準也僅僅是每100毫升80毫克！

幾乎絕望的他四處求醫，2014年他來到了北京。

最初，北京301醫院的醫生們判斷，這位患者應該是患上了非常罕見的自動釀酒綜合征（auto-brewery syndrome）。簡單來說，醫生們猜測他的腸道里可能出現了某種特殊的真菌（酵母菌或者念珠菌），這些微生物能夠把糖分持續發酵變成酒精，因此患者不喝酒也會醉。事實上，人類釀酒其實也是基于同樣的微生物發酵原理。

所幸這種疾病雖然很罕見，但卻有現成的治療方案：只要服用抗真菌藥物，殺死腸道里的釀酒微生物，應該就能治好。

但是醫生們嘗試了各種各樣的抗真菌藥物之后不得不沮喪地承認：這種治療方案失敗了，即便藥物確實殺死了患者體內的真菌，但患者的醉酒病情依舊沒有好轉。患者確實患上了自動釀酒綜合征，他的身體也確實在晝夜不停地生產酒精，但是看起來卻不是由人們已知的真菌引起的。顯然，這是一種人類未曾遇見過的、全新的疾病。

那怎么辦呢？和人類科學探索過程中反復出現的情景一樣，反常識的觀察，往往會帶來反直覺的重要發現，甚至是科學范式的重要轉移。

這個故事也是如此。在這位古怪病號出現后的幾年里，幾位中國科學家——首都兒科研究所的袁靜教授、中國科學院武漢病毒研究所的劉翟教授和軍事科學院軍事醫學研究所的楊瑞馥教授——一直在試圖尋找這背后的原因。他們產生了一個大膽的猜測，會不會這位患者的體內存在某種能夠大量制造酒精，但是卻不是真菌的微生物？

為了檢驗這個猜測，他們收集了這位患者的糞便，希望仔細分離培養當中的微生物。但是人們早就知道，人的腸道內生活著上千種、數百萬億個不同的微生物——其中大多數是細菌。就算真有這樣一種微生物，我們又怎么分離它、鎖定它、研究它呢？

袁靜教授產生了一個非常重要的想法：絕大多數細菌、真菌都會被酒精殺死（這也是酒精消毒的基本原理），但如果真有這種產酒微生物，它既然能大量產生酒精，那它一定可以忍耐環境中高濃度的酒精——總不能自己殺死自己吧？那既然如此，如果用含有高濃度酒精的培養基來培養這位患者的排泄物，那些依然能夠頑強生長的，不就是最可能的研究對象？

這個想法立刻成功了。科學家們從患者糞便樣品當中成功培養出了上百種不同的菌株，通過基因測序確定了它們的身份。結果是令人震驚的：培養出的微生物當中，有超過90%都屬于同一種細菌：肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae），而且其中相當一部分都能旺盛地生產酒精！

實驗做到這里，一個很明確的科學假說就立刻形成了：

能夠大量產生酒精的肺炎克雷伯菌（簡稱高產酒肺炎菌，HiAlc Kpn）可能是這位罕見病患者的致病原因。不知道什么時候，這種特殊的細菌進入了患者的腸道并從此定居下來，持續制造酒精。源源不斷的酒精導致了患者的醉酒癥狀和嚴重的脂肪肝。既然產酒的是細菌而不是真菌，那醫生們用抗真菌藥物沒看到用處，也就不足為奇了。

更妙的是，這個簡單直接的科學猜想是很容易驗證的（讀者們不妨先合上書，自己想想到底怎么驗證）。科學家們在實驗室里培養了更多的高產酒肺炎菌，用不同的抗生素做測試，看看什么藥物能夠殺死這種細菌。最后他們發現，亞胺培南——一種傳統上被醫生們用來做“最后一道防線”的藥物，專門殺死超級耐藥細菌的抗生素，能夠有效殺死高產酒肺炎菌。

這就好辦了。他們把這位飽受醉酒困擾的患者重新找了回來，用亞胺培南做了幾輪殺菌治療，再加上小心地調整飲食，困擾這位患者十幾年的醉酒問題居然被治好了！他的嚴重脂肪肝問題，居然也消失了！患者高高興興地回家了。

但是科學問題還沒完全解決。別忘了我們剛才討論過的科赫四法則。真要證明是某種微生物（比如高產酒肺炎菌）導致了某種特定疾病（比如說醉酒和脂肪肝），科學家們需要證明四件事：

1．患者體內能找到這種微生物（已經做到）；

2．這種微生物能夠被分離出來、在體外培養（已經做到）；

3．培養出來的微生物能夠讓健康人患病（尚未證明）；

4．因此而患病的人，體內還能繼續找到這種微生物（尚未證明）。

科學上，問題才解決了一半呢。當然了，我們不可能抓一個大活人來做如此殘忍的證明。但科學家們用小鼠做了類似的證明工作。他們發現，如果把這種特殊的細菌移植到小鼠體內，小鼠也會出現奇怪的醉酒和脂肪肝癥狀。在這些患病的小鼠體內，高產酒肺炎菌牢牢地生長在腸道的褶皺當中。如果殺掉這種細菌，那么小鼠的病也能被治好。科赫四法則都得到了牢靠的證明。至少對于這個特殊的病例，中國科學家們可以充滿信心地說，就是高產酒肺炎菌導致了罕見的醉酒和嚴重的脂肪肝。

但我們的故事還遠遠沒畫上句號。

你可能也想到了。如果故事說到這里就結束，固然挺有趣、挺反常識，但它無論如何也僅僅是一個非常罕見、非常傳奇的病例，對吧？和我們有什么關系，和全人類有什么關系呢？

更重要的發現來了。

這些科學家也在忍不住猜測，高產酒肺炎菌導致醉酒和脂肪肝，這僅僅是這一位患者的特殊情況嗎？有沒有可能，全世界數以億計的脂肪肝患者，也和這種細菌有關？甚至，這種傳統上被認為和飲食有關的代謝性疾病，其實是一種細菌感染病？于是，他們進一步收集了四十幾位已經被確診為非酒精性脂肪肝的病號，也同樣檢測了他們的糞便。結果發現，有超過60%的患者，也攜帶這種能夠大量生產酒精的細菌！

這就有意思了。

這個發現意味著，肚子里有一種會自己釀酒的細菌，可能還不光是這一位特殊的人類患者的偶然現象，它可能還代表著某種普遍的，但是不為人知的脂肪肝發病機制。

換句話說，我們傳統上認為脂肪肝是喝酒、貪吃、少運動導致的，因此要治療脂肪肝，需要少吃多運動。但是很有可能，我們身體里的某種細菌也是重要的發病因素。在未來，治療脂肪肝，可能還需要吃抗生素！

當然，這項研究的結論還需要在更廣泛的人群里得到驗證。我們特別需要知道，這項研究能不能得到全世界科學同行的重復驗證，而除了這位既不幸又幸運的患者，吃抗生素是不是真的能治療脂肪肝。如果證明可靠，這將是一項注定會引發科學范式轉移的重大發現！一種傳統上始終在代謝系統范疇內被研究和治療的疾病，居然可能和我們身體當中生活的細菌直接相關！

范式轉移往往意味著我們很多固有的認知邊界會被打破，會有很多全新的知識和應用不斷涌現。比如說，我們很容易想到，這種生活在人類腸道當中的細菌，能不能通過食物或者排泄物傳播，如果是這樣的話，那生活在一起的家人、同學、朋友會不會相互感染？而這樣的話，那脂肪肝豈不是成了一種傳染病？在未來，治療脂肪肝是不是還得考慮分餐，甚至考慮隔離呢？

再比如說，這種高產酒肺炎菌到底是怎么來的？它僅僅是細菌隨機變異的產物，還是說在某些特定的情況下，在人類的腸道里，它代表著某種生存優勢？會不會是人類的某種生活習慣篩選出了這種細菌？如果是這樣的話，這種生活習慣又是什么，能不能提前預防？

還有，如果殺死高產酒肺炎菌就能治療脂肪肝，那么可不可以開發脂肪肝疫苗？反正只要能避免這種細菌入侵，就能在很大程度上避免脂肪肝嘛。

以此類推，其他的人類代謝性疾病，比如糖尿病、高血壓、高血脂，會不會也和我們身體里的微生物有關系？甚至是所有那些傳統上認為和微生物無關的疾病，從癌癥到阿爾茨海默癥，從精神疾病到心臟病，會不會也和微生物有關系？我們是不是應該好好去重新審視人體和人體微生物之間的關系呢？

甚至如果我們的腦洞開得更大一點，這種高產酒肺炎菌能不能用來發酵玉米和秸稈，為我們大量生產酒精？要知道，工業酒精可是一種極其重要的工業原料，也是一種非常清潔的綠色能源。難道說一場綠色革命，會由一種我們肚子里的細菌開啟？

這就是我為什么強調，這是一項可能會引發范式轉移的研究：我們可能需要一個全新的視角和研究方法，去審視脂肪肝，去審視很多疾病，去審視大量未知的微生物物種。

我很高興，2019年里出現的這項重要的研究，也出自中國科學家之手。

這顆種子可能生長出的奇妙未來，讓我們屏息以待。