一

第一個故事的主題，是一種惡性癌癥——鼻咽癌。

說起鼻咽癌，這幾乎可以說是一種中國特有的癌癥。全世界80%的患者出現在中國，而其中又有超過一半出現在廣東省。所以在英語世界里，鼻咽癌甚至還獲得了一個很不光彩的響亮外號——Cantonese Cancer（廣東癌）。

至于這種疾病為什么特別垂青廣東地區，醫學界一直有各種猜想。有人覺得，這種疾病可能和廣東人的生活習慣，比如喜歡吃咸魚、咸肉有關。也有人猜測，這種疾病可能和當地土壤中鎳元素含量太高有關。在過去10多年里，中國科學家們還先后發現了幾個會增大鼻咽癌風險的基因變異，說明這種疾病的發作可能也有遺傳因素。

但是歸根結底，所有這些已知因素的影響其實都比較微小，可以說是癬疥之疾，但肯定談不上是心腹大患。

打個極端的比方，即便一個人攜帶已知的所有鼻咽癌風險基因、特別愛吃咸魚咸肉，而且還世代居住在廣東地區，他患鼻咽癌的風險也就只比普通人高了幾倍。但實際上，廣東本地居民患鼻咽癌的概率是全世界其他地區的20倍！

這也就意味著，真實世界當中，特別是在廣東本地居民的身上，一定有某種還不為人知的風險因素，讓鼻咽癌特別容易傷害到廣東人。

2019年6月17日，一群來自中國和新加坡的科學家，在《自然·遺傳學》雜志上發表了一篇論文。他們從中國廣東地區的人群當中，發現了兩種特殊的病毒。人們只要被這兩種病毒感染，患上鼻咽癌的風險就會提高十幾倍。

迄今為止，這是人類發現的關于鼻咽癌最強的、最危險的致病因素。這很可能會幫助我們更好地預防鼻咽癌的發生，更加對癥下藥地治療鼻咽癌。

這項最新的研究，就發現了這個隱秘的風險因素——兩種特殊的EB病毒。

EB病毒全稱叫作Epstein-Barr病毒，是一類通過唾液傳播，在人類世界里廣泛存在的皰疹病毒。在1964年，幾位英國科學家首次從人類的某種腫瘤細胞當中提取和命名了這種病毒。換句話說，從這種病毒被發現開始，就和癌癥有著千絲萬縷的聯系了。也確實早就有人猜測，感染EB病毒和鼻咽癌發病相關。

這么聽起來，好像在EB病毒和鼻咽癌之間建立關系，并不是什么了不得的大事？

但是問題在于，EB病毒的傳播是極其容易和廣泛的。就在咱們中國，就有90%的人感染了或者曾經感染過EB病毒。但問題吊詭的地方就在這里，對絕大多數人而言，感染EB病毒根本不是什么大不了的事情，很多時候根本察覺不到，最多也就是發熱、咽痛、流鼻涕，幾天就好了，更不要說患鼻咽癌了。這就讓人很難相信EB病毒和鼻咽癌有關。

這就像癌癥患者，固然每天都在吃米飯面條，但是我們憑直覺就知道米飯面條大概率不是致癌因素——因為還有更多沒患癌癥的人也每天都在吃一樣的米飯和面條嘛！

我們這里討論的這項全新的研究，正是從這種符合常識的直覺中，發掘出了反直覺的全新知識。

中國科學家們從另一項研究中得到了提示。那就是宮頸癌和HPV病毒（人類乳頭瘤病毒，Human Papillomavirus）之間的關系。

宮頸癌是一種女性常見的癌癥，全世界每年都會有超過50萬人患上宮頸癌。和大多數癌癥不同，宮頸癌是一種由病毒感染引起的疾病。有超過99%的宮頸癌病例，是由HPV病毒感染引起的。這也是為什么世界各國近年來在積極推廣HPV病毒疫苗的原因——只要阻止了HPV病毒感染，就能在很大程度上預防宮頸癌。

在很久之前人們就知道，HPV有超過100種不同的類型，但是并不是每種HPV類型都能引起宮頸癌，其中最危險的是16型和18型兩種亞型，這兩種高危病毒引發了超過70%的癌癥病例，對中國人群而言這個數字可能超過90%。這也是為什么雖然HPV疫苗已經開發出了2價、4價和9價三種，覆蓋的病毒類型越來越多，但是實際上最便宜的、針對16型和18型病毒的2價疫苗就已經足夠好了。

宮頸癌和HPV病毒的研究提示了一件事：都是HPV病毒，但是病毒和病毒之間細微的差別，很可能會大大影響它們致癌的效果。那么，鼻咽癌和EB病毒之間的關系有沒有可能也是如此呢？

為了研究這個問題，科學家們找到兩百多位廣東居民，從他們的鼻腔里，收集了他們攜帶的EB病毒。請注意，這些人當然有鼻咽癌患者，也有健康人——但是他們都是EB病毒攜帶者。

然后，科學家們對提取出來的這幾百份EB病毒進行了基因組測序。在對EB病毒的基因序列加以比較之后，科學家們發現，雖然這些人都感染了EB病毒，但是病毒和病毒之間存在大量的微小差別，大概有八千多種不同的病毒類型。

而更重要的是，鼻咽癌患者感染的EB病毒，和健康人感染的EB病毒，看起來存在系統性的差別。果然，和HPV病毒一樣，EB病毒其實是個大家族，健康人和鼻咽癌患者感染的有所不同。

根據這些信息，科學家們找到了EB病毒家族中的兩個高危成員。和其他EB病毒相比，這兩個高危病毒類型的基因組序列僅有區區幾個堿基的差別。但是，這點微小的差別，就讓它們具備了超強的致癌能力。一個人如果被這兩種高危病毒感染，患上鼻咽癌的概率要提高十幾倍。反過來說，在咱們中國的華南地區，這兩種高危EB病毒的傳播，貢獻了超過八成的鼻咽癌病例！這是迄今為止人類找到的鼻咽癌最強致癌因素。

那問題又來了，為什么偏偏是中國人、廣東人特別遭罪呢？

通過分析上百份EB病毒的樣本，科學家們也提出了可信的解釋。這兩種高危病毒，很可能就是在中國南方進化出現，然后廣泛散播的。在世界其他地區，包括中國北方，這兩種高危病毒類型出現的概率都要低得多。

當然，關于這項研究，我們還有更多的問題值得繼續追問。最關鍵的問題在于，想要證明這兩種高危EB病毒真的是廣東癌最重要的幕后黑手，科學家們還有一個重要的理論障礙沒有突破。

這就是微生物學中如雷貫耳的科赫法則。19世紀，偉大的德國生物學家羅伯特·科赫（Robert Koch）在尋找人類肺結核的時候提出，想要真正證明一種微生物（比如結核分枝桿菌）能夠導致一種特定的人類疾病（比如肺結核），需要四個方面的證據：

1．患者體內能找到這種微生物，而健康人體內沒有；

2．這種微生物能夠被分離出來、在體外培養；

3．培養出來的微生物能夠讓健康人患病；

4．因此而患病的人，體內還能繼續找到這種微生物。

在過去的一百多年里，科赫法則雖然經常被各種例外情況所沖擊，但是作為微生物學領域的金科玉律，它仍舊指導人類科學家發現了無數疾病的原因——霍亂、傷寒、鼠疫、炭疽病都是如此。實際上就連十幾年前震動中國的SARS，科學家們仍然是根據科赫法則尋找致病微生物的。

所以，想要真的證明高危EB病毒是鼻咽癌的元兇，還有一些研究是必須要完成的，還有一些疑問是必須要回答的。

比如，科學家們固然在許多鼻咽癌患者體內找到了這種病毒，但并不是每一個鼻咽癌患者體內都有高危EB病毒，同時也有不少健康人攜帶這種病毒。這就已經違反了科赫法則的第一條，說明單單是高危EB病毒是無法導致疾病的。這本身是一件可以接受的事實，因為在科赫之后，人們也經常發現某種微生物雖然重要，但是單單它自己還不足以引發疾病。但是既然如此，科學家們就需要解釋，在每一個患者體內，高危EB病毒和癌癥發病到底是一種什么關系？會不會是患者自身的某些特殊條件，結合高危EB病毒，才最終催生了癌癥？

還有，想要滿足科赫法則的第3～4條，科學家們需要證明高危EB病毒真的可以大大提高鼻咽癌的發作，而患者體內還能繼續找到高危EB病毒——我們當然沒法在人體做這樣的殘酷實驗，但是我們可以在老鼠和猴子這樣的實驗動物身上驗證。這些研究對于我們真正確認高危EB病毒的作用也是至關重要的。

再比如說，這兩種高危的病毒類型為什么會如此危險？區區幾個堿基的差異是怎么導致這一切的？這種高危病毒出現在中國南方，這件事完全是個偶然，還是說和華南地區的環境和生活習慣也有關系？還有，既然我們已知鼻咽癌也有遺傳因素的貢獻，那么鼻咽癌高危基因和鼻咽癌高危病毒之間是不是也會存在某種微妙的聯系？這些問題都值得繼續追問。

研究需要持續推進，但與此同時，因為這項研究的重要性，在不久的將來，它一定會快速進入臨床應用。一項可能的應用是，開發出專門檢測這兩種高危EB病毒的儀器，在人群當中大規模、低成本地做基因檢測，看看誰會被感染，誰需要特別關注自己的鼻咽健康。如果針對這兩種高危型的EB病毒開發疫苗，是不是可以有效降低鼻咽癌的發病率，讓鼻咽癌不再是“廣東癌”？這背后的產業空間和醫學價值，可以說大得難以想象。

順著這個話題，我還想討論一下中國的生物醫學研究。

在我看來，中國的生物醫學研究，固然要瞄準那些和全人類命運息息相關的重要問題，但同時也需要特別關注那些中國人群特有的疾病和健康問題。

原因是很簡單的，對于某種中國人高發，甚至中國人特有的疾病，如果中國科學家不研究，那很可能就沒有人會去好好研究了——國外的科學家們可能根本沒有興趣，就算有，他們可能也會受研究經費和研究樣本的限制，沒辦法高效率地工作。把這些疾病研究透徹，是中國科學家義不容辭的社會責任。這樣的疾病我們可以想到很多：乙型肝炎、很容易通過淡水魚傳染的華支睪吸蟲、21世紀初震動中華的SARS感染，都是這樣的中國高發疾病。當然，還有這里我們討論的鼻咽癌。而理解和攻克鼻咽癌，也確實被許多中國科學家作為奮斗的目標。

2002年和2010年，中國科學家和新加坡科學家合作，利用大規模人群數據，先后找到了好幾個和鼻咽癌風險有關的基因變異。

2017年，香港中文大學的盧煜明教授——無創產前診斷的奠基人——開發了一套鼻咽癌無創診斷的新方法，在2萬多人中成功發現了34位鼻咽癌患者，其中一半都是還沒有出現癥狀的早期患者。就在我們討論的這項重要研究的同時，中山大學的科學家們還為我們帶來了另一項鼻咽癌重磅研究。馬駿教授主持的一項臨床試驗證明，在標準的放化療治療方案之前，用兩種化療藥物（吉西他濱和順鉑）提前進行誘導化療，能夠顯著提高晚期鼻咽癌患者的生存率。這當然是中國科學家對全世界鼻咽癌患者的重大貢獻。實際上，馬駿教授的團隊已經屢次引導了全世界鼻咽癌治療的臨床方案升級。

這是我要講的第一個故事。一種中國高發的疾病，從背后的生物學，到臨床的診斷和治療，都在迎來全新的變化。而這些變化當中，有中國科學家的身影。這樣的故事，我們當然希望越多越好。