第三十節 中國生物研究院的年輕人

這里是北京中國生物研究院。別看它正式掛牌還不滿10年，但可謂“天上一輪才捧出，人間萬姓仰頭看。”因為這是一個以創新為己任，研發中國領先、世界領先的疫苗和其他生物制品的地方，一個新型疫苗的孵化器。目前，已經上市的有EV71疫苗，已進入臨床研究的有國內首個四價宮頸癌疫苗，進一步創新的十一價宮頸癌疫苗、諾如病毒疫苗等。另外，臨床急需的呼吸道合胞病毒疫苗、皰疹病毒疫苗以及新型佐劑技術、對外合作研發的治療性疫苗和生物制劑等多個探索性研究項目，已取得階段性成果。

它很年輕，但追溯其歷史淵源，其老祖宗是1919年成立的中央防疫處即新中國成立后的北京生研所，是1998年將北京生研所的科研板塊（微谷）獨立出來而成立的，并被國家確定為新型疫苗國家工程研究中心。研究院繼承了NVSI（National Vaccine and Serum Institute）英文名稱。

這是一個開放的可以讓年輕人大顯身手的科研平臺，一群有志于領跑世界的青年疫苗科學家在這里燃燒激情，辟路前行。

在北京亦莊新技術開發區，中國生物研究院的現代化建筑群也許并不起眼，但立在科研大樓前的湯飛凡銅像卻是一道獨有的風景。

湯飛凡是我國生物制品事業的奠基人之一，原北京生研所的首任所長，一生建樹頗豐。他的銅像原本立在三間房原北京生研所舊址的科研樓前。原北京生研所的科研板塊獨立出來成立中國生物研究院，搬到了亦莊，他的銅像也跟隨過來了。但細心的人們發現，原先他的銅像是背對科研樓的，現在變成了面對科研樓。這一細節的變化，頗有深意。他用一雙深邃的眼睛盯著這幢樓的每一個窗口。他看得著你，你也看得著他。他雖無言，但在與后來人相互對視之間能產生多少交流？多少感悟？多少激情？多少夢想？他幾度拋棄個人的榮華富貴，聽從國家召喚，艱苦創業，先后兩次重建原中央防疫處；上海解放前夕，他在懷揣飛往美國的飛機票的情況下，毅然留下建設新中國；他指導生產出中國的第一支青霉素；在世界上首次分離出沙眼衣原體，被稱為“衣原體之父”……他如此偉大，難道我們能自甘渺小嗎？

中國生物研究院的年輕人們沒有讓湯飛凡失望。他看到了一個個中國首次、世界領先的成果從這幢科研樓里誕生，看到了年輕一代在這里晝夜拼搏，茁壯成長。看到這些，他或許應該舒眉展眼，誠歡誠喜了吧！

從“微谷”到中國生物技術研究院

中國生物技術研究院的前身是“微谷”，“微谷”的前身是原北京生研所的科研板塊。如今研究院的人馬基本是從原北京所和“微谷”來的，兵強馬壯，朝氣蓬勃，一個個才懷隋和，卓犖俊偉，大有拔海蕩山，立高山之巔的氣概。說起這些英才，與原北京所所長沈心亮大有關系。

沈心亮后來曾任中國生物副總裁、首席科學家，是一個具有傳奇色彩的人物。他父母都是天津人，支援大西北建設到了蘭州，他因此就成了蘭州人。1966年“文革”開始時，他剛剛小學畢業，沒學上了，在家里自學了兩年。1969年，還不滿15歲的他被作為“知識青年”下鄉了。一年后，正好父母所在的第四冶金公司缺人，16歲的他被招進了工廠，當了8年工人。他中學沒上，但從未停止自學，父母都是知識分子，找來“文革”前老的中學課本，讓他一本一本地學。就這，他把中學課程全部學完，數學已經學到了微積分。1977年恢復高考，他以小學學歷勇敢地報名參加，每場考試他都是第一個交卷，結果，他那個考區500名考生，他名列第4，被蘭州大學工業微生物專業（后改名為生化微生物專業）錄取。小學學歷考上重點大學，這個奇跡是他靠業余自學創造的，說明他的自學能力很強，而這個能力正是搞科研最需要的。1982年他大學畢業后進了蘭州生研所，跟隨“八大金剛”之一的劉新民做診斷試劑，并讀碩士，在乙肝的診斷試劑研究上取得成果。1994年他自立門戶，成為第四研究室主任，研究成果豐碩。

在北京生研所所長的崗位上，沈心亮充分顯示出在科研上的領導才能。科研是生物制品開發的源頭和基礎，而人才是科研之本。即使你有再大的理想、再好的計劃，沒有人才就是一堆空話。那時生物制品“國家隊”人才流失嚴重，甚至自己培養的研究生都留不住。怎么留住人才、招攬人才、激發人才的活力？是所長首先要考慮的問題。在這方面，采取了一些非常措施，使北京所成為青年英才的集聚地。

人才不是拿來當擺設的瑤林瓊樹，而是要創造條件，讓他們如蛟龍得水，鳳凰得風，騰蛟起鳳，各顯神通，奏銅琶鐵板之曲，建淵渟岳峙之功。沈心亮調動人才積極性的一項重要改革，是實行課題負責人（PI）機制，賦予課題負責人對課題的管理權限。課題組早已有之，并非沈心亮的發明，但是過去課題組長的權力非常有限，其實是研究室主任說了算。所以，大家都去爭研究室主任的位置，而主任的位置有限，還往往要論資排輩，不利于人才脫穎而出。實行PI機制，不問資歷，只看能力，你有本事就可以挑頭一個課題，給你權力，給你舞臺，讓你施展才華。

張云濤博士是沈心亮任北京所所長時調進來的，曾身兼北京所和“微谷”兩個副總。他原是蘭州生研所的科研處長，主持研制成功了用于心梗快速診斷的心血管病診斷試劑，獲脂肪結合蛋白檢測全國唯一專利；領導參與了乙肝、丙肝和艾滋病檢測試劑方面的研究，獲3個新藥證書和生產文號。筆者以為，北京所和“微谷”的科研之所以能干得風生水起，沈心亮的戰略布局起了很關鍵的作用。張云濤初到北京生研所時，全所共有幾十個研究課題，兵力分散，重點不突出，他協助沈心亮將原有課題梳理成22個，緊抓關鍵產品布局和平臺技術建設。

中國生物研究院是新型疫苗國家工程研究中心，現有7個研究室，4條中試生產線和綜合實驗室及相關配套設施，5大中試平臺：病毒性滅活疫苗平臺、病毒性減毒活疫苗平臺、細菌性疫苗平臺、昆蟲細胞平臺、基因工程酵母疫苗平臺。

一群年輕人的夢想

2006年，原北京生研所來了一個33歲博士李啟明。他的博導是我國著名的病毒學家、國家最高科技獎獲得者侯云德院士。他博研畢業時，侯院士想留他在院士實驗室工作；而他的碩導沈心亮卻要他來北京生研所。沈心亮時任北京生研所所長，許諾竭力滿足他的科研需要，不過，一切都得從零開始。

李啟明來了，沈心亮給他兩個人。24歲的張靖剛從東北師大獲得細胞生物學博士學位，進了北京生研所，本已被分配到別的科室，所里考慮到基因工程研究室是新建研究室，就讓她過去了。張靖來了，李啟明雖然只比張靖大6歲，但是一個既有一定工作經驗又經過嚴格學術訓練的人。張靖雖是博士，但來這里專業不對口。李啟明說：“沒關系，咱們一起從零開始。”

張靖很快就知道到了什么叫“從零開始”。她沒想到干的第一件工作竟然當粉刷房屋的監工。這是博士干的事嗎？李啟明卻干得樂呵呵的，一邊粉刷墻壁一邊描繪基因工程研究室的宏偉藍圖：“我們要建一個國內領先的基因工程疫苗技術研究平臺，并且要有自主知識產權。”張靖想：“這個目標是不是太高太遠了？八字還沒一撇呢！”不過，她沒有退卻，看李啟明熱情似火又踏實肯干，不像是一個吹牛的人，既然來了就跟著他往前走吧！后來研究室的人越來越多了，先后來了十幾人，李啟明照例給他們描繪宏偉藍圖，有人就說：“目標宏偉，前景光明，可建平臺期間出不了成果，拿不到獎金，啥時候能讓我們買房買車啊？”李啟明笑了，說：“等平臺建起來，出成果就快啦！到時候買房買車都沒問題，買車就要買好的，買寶馬、奔馳、奧迪Q7。”說得大家都笑了，“該不是望梅止渴、畫餅充饑吧？”李啟明說：“這不是沒有可能的，但先要耐得住寂寞，從基礎做起，把平臺建起來。”

他們從一開始結合現代快速發展的新技術和交叉學科來設計技術平臺，積極與先進實驗室建立合作關系，從實驗室研究到中試直到生產的全鏈條工作，都在這個平臺上完成，要在每一個環節建立程序化的方法。這些說起來容易，做起來很難。在硬件上要買很多先進的儀器設備，上面給的錢有限，只能挑最需要的買，能買國產的就不買國外的，有老設備可用的就不買新的。總之，建平臺的過程非常艱難，有人被困難嚇跑了，也有人迎著困難加入進來。

2008年，正是平臺建設最艱難的時候，在北京生研所讀碩剛畢業的張學峰找到李啟明說：“我想到你這里來，不知可不可以？”李啟明說：“我早就看上你了，要來就馬上來。”張學峰曾多次到李啟明還沒有建成的平臺上做試驗，做起來就晝夜不分，忘了吃飯睡覺。他想要的就是這號人。但張學峰年齡不占優勢，比李啟明大了3歲，比張靖大了9歲。他1996年從華東師大生物系畢業后被分到秦皇島衛校當老師，2005年已是講師的他考上北京生研所的研究生，畢業時已經38歲了。但李啟明覺得，團隊里有個“大哥”，對“弟弟妹妹”也有好處。張學峰來了后，讓這個團隊出現了一個“老”。別人都是“小張、小李”地叫，唯有他是“老張”。

“老張”一來報到，李啟明就帶他一起修理一臺已經“退休”了的電子顯微鏡。這臺電鏡購于20世紀70年代，是當時國內罕見的高科技設備之一，為原北京生研所立下了汗馬功勞。但由于30多年滿負荷運轉，已使它不堪重負，“罷工”了。現在他們要建平臺，電鏡是必不可少的設備，買新的要花很多錢，無奈錢包不鼓，便打起了它的主意。張學峰回憶說：“李啟明說干就干，請時任第三研究室主任徐靜幫助聯系修理電鏡的工程師，希望能將已進入報廢狀態的電鏡修好。工程師被請來，他仔細地看了半天，一句話不說，只是不停地搖頭。經反復央求，他說：‘真空系統老化可以換一個，但冷卻系統已經徹底報廢了。沒法修了。’”最后花5000元換了真空系統，冷卻系統咋辦呢？李啟明對張學峰說：“咱倆要想個辦法，讓冷卻系統運轉起來。”想去想來，李啟明找來汽車防凍液做冷凍液，用空調制冷，再外接一個壓縮泵，泵入電鏡冷卻系統，“嗨！問題解決了。”張學峰說：“跟他干這個，學會了看似與科研無關修理竅門，其實大有用處，后來設備上的小毛病都是我們自己修。”要建一個新型疫苗的研發平臺，卻用著一臺老掉牙的電鏡，不匹配呀！李啟明卻自豪地說：“就像久病成良醫一樣，我們把這臺電鏡的各種毛病都摸透了，就這么邊用邊修、邊修邊用，一直堅持到現在。越用對它越有感情，現在雖然有條件好了，但我還舍不得，就用它。”這臺“老爺”電鏡從他們修好之日算起，已用了11年，還準備繼續用下去。

張靖是跟隨李啟明建平臺的“元老”。她說：“回想建平臺的艱難過程，感到像做夢一樣。李啟明定的目標那么大，而一開始條件這么差，行嗎？但跟著他干下來，設想的目標一個個都夢想成真了。我們隨著這個平臺成長，從中受到的最大啟示就是做科研不能沒有夢想，必須站得高，看得遠，同時要腳踏實地地去克服困難，不能被困難所嚇倒。”這個平臺細說起來技術性太強，外行說不清楚，內行說了外行也聽不懂，我們只需知道這個平臺具有自主知識產權。

平臺初具規模后，李啟明提出：“在這個平臺上，要研制一流的疫苗，而不是跟著別人屁股后面跑。”天哪！一個新組建的研究室，起步就把目標定這么高，是不是太狂了？李啟明說：“建這個平臺就是要突破前沿，沒有這點志向和魄力，跟跑都跟不上。”當時，北京所有3個研究室都在做四價宮頸癌疫苗（HPV）。副所長張云濤整合資源，決定放在李啟明的這個平臺上用基因工程的方法來做，以檢驗并完善這個平臺。四價宮頸癌疫苗（HPV）雖然在美國已經上市，但國產的還沒有。但李啟明說：“這個課題是初試牛刀，只能算是一個訓練項目，這個做完了，后面的項目都得瞄準一流水平來做。”

初試牛刀后的接連突破

在平臺建立初期，張靖帶著外號“小東北”的梁宇和陳實一起做上游的構建，即篩選有免疫功能的基因片段結合到漢遜酵母上。她坦言：“經兩年摸索才入了門。”對其中的艱辛，她用了一句話來概括：“未曾長夜實驗者，不足以語科研。”她沒有談自己，先談到了陳實，“雖然她是本科生，我是博士，但在實際操作上，她非常麻利，我得向她學習。”對梁宇，她寫下了這樣一段評語：

“小東北”是李啟明的第一個男學生。據傳當時“引進”的原因是“陽光般的笑容”。他進入科室時，課題剛剛起步，跟著我一起做上游構建，即構建類病毒顆粒（相當于傳統疫苗的疫苗株）。雖然分子生物學已經成為一種工具，但想在最短時間獲得最有效的結果，還是需要一些巧勁兒。這孩子悟性高、頭腦靈活、操作嫻熟，很快就能接下所有的上游工作。每次只要大家討論后有新的想法，不用特殊布置，他肯定在最短時間，從多方面入手，拿出最具說服力的結果。所以，經常是下班時大家討論方案，他就開始第二輪的工作，第二天上班時，就可以分析結果。那時，見到三間房一樓實驗室的長明燈，半夜聽到有人吊嗓子，不用說，就是他。

類病毒顆粒不合格就無法做疫苗。檢驗類病毒的工作就要借助那臺“老爺”電鏡了。對此，張學峰寫道：

三間房原北京生研所的科研樓現已被“2049國際文創園”占領，也許電影人需要歲月滄桑感，這座大樓的外墻體他們沒有做任何改動，可是其內部卻早已被改造得煥然一新。原來實驗室的痕跡早已蕩然無存，取而代之的是掛滿五花八門牌子的影視公司格子間。在這色彩明艷的繽紛之中，主樓二層角落里的一個銹跡斑斑鐵皮門卻與之格格不入，悄無聲息地“藏”在那兒，仿佛已被人遺忘。推開鐵皮門，里面是一個很小的套間，房間里還保留著原來實驗室的原貌。外間是一組實驗臺，臺上整齊地擺放著常用的實驗器具：移液器、酒精燈、PE手套、酒精棉……；里間沒有窗，一個構造奇特的龐然大物幾乎占據了整個空間。透過虛掩的門縫，總有一些好奇的人會探頭瞄上幾眼，也許他們會疑惑：“這是哪里？是原來這個研究所留下的遺跡嗎？抑或是某個影視片打造的布景？”只有“六研”（基因工程疫苗研究室）的員工們才知道，這里是他們的“空間站”。里屋那個莫名其妙的大家伙就是他們“穿越時空的飛行器”——一臺古老而珍貴的電子顯微鏡。下班后或節假日，“六研”人都會提著一個小小白色泡沫保溫箱，穿過燥熱靈動的藝術街區，信步走入這個房間。隔絕門外的喧囂，消毒著裝，正襟危坐，打開面前的簡易臺燈，沉穩地從冰盒里拿出一管管的樣品，熟練地在細小而微薄的銅網膜上點樣、貼膜，制片，動作一氣呵成，然后進入里間暗室，趴在視野窗前，久久凝視……

做電鏡檢查最多的是李啟明。他帶筆者去參觀了他的電鏡室。只見一個個小盒子中裝著樣品片，每片上有100個樣品，每個樣品大約有一粒薏米的橫斷面那么大，是貼在銅網膜上的類病毒顆粒。一開始銅網膜還買不到，是他們自制的。李啟明一共看了多少個樣品呢？筆者數了一下，共近200片，共約2萬個，而且每個樣品都要看多個視野，可見工作之浩繁。他說：“這只是一部分，也可以說至少看了這么多。”筆者問：“是否可以這樣理解？就是這么多樣品，90%以上都是不合格的。”他說：“是的。只有經過數千次上萬次的失敗，最后才能獲得滿意的類病毒顆粒。”他讓筆者在電鏡下看樣品，可惜外行看不出個所以然來，只好翻閱那一本本看片記錄，發現看片時間大多為早晨6點至7點，晚上9點至12點。他告訴筆者：“凡是早晚看的都是從亦莊下班帶回來（住處離此較近）的樣品，連夜看或早起看，我看完之后就傳給他們，并寫上簡短評語。”其中幾個樣品是2018年4月28日晚上看的，下面寫著“很好！祝大伙節日快樂，尤其是亞楠。”亞楠是個研究生，“尤其是”是啥意思？他說：“因為樣品是她做的，馬上是‘五一’長假，但大家都不會休息，所以寫了這段話。”

要做出合格的類病毒顆粒是很難的。在張靖給侯俊偉寫的事跡材料中，有這樣一段話：

如何能讓高表達的蛋白在體外包裝？讓他在一段時間百思不得其解。他查閱文獻，和導師探討，找研究所的老師傅們請教，在實驗室里默默地千百次地嘗試著，雖然每一次都有成功的可能，但更多的還是失敗。眼看（碩士研究生）畢業的期限越來越近，能想到的方法他幾乎都試遍了。終于，在一次調整參數后，純化后的蛋白在電鏡暗綠色的視野下顯現出零星的圓潤飽滿的VLP顆粒。雖然大部分蛋白仍是形態萬千，但只要有顆粒，就充分證明它們是可以“改造”的。當初有多絕望，現今就有多狂喜。后來很長一段時間，他電腦的桌面上都是那第一次視野下電鏡照片。原以為難關就要攻克了，但是這VLP卻像捉迷藏一樣，時有時無，同樣的條件，卻重復不出相同的結果。有時候滿視野的顆粒，有時候卻顆粒無收。憑借著幾張偶然“巔峰”的電鏡照片和其他有說服力的實驗結果，侯俊偉碩士畢業了。但這不穩定的工藝成了他心中隱隱的痛，就像霧霾一樣揮之不去。因此，在畢業前，他就下了決心，一定要爭取留在這個平臺上繼續工作，找到這些個例背后的必然規律，并且將這些必然規律復制到整個平臺技術中。

成功有時候看似得之偶然，但科研從來都不是一蹴而就的偶然事件，正所謂“長期積累，偶然得之”。每一個微小的成功和失敗，其中都會有必然因素。摸準必然，方得成功。侯俊偉碩士畢業被留下工作后，把全部精力都放在基因工程疫苗純化工藝上。不同的介質、不同的緩沖體系、不同的容器、不同的流速，甚至不同的室溫都是他考慮的因素。關注每一個細節，精分到每一個參數，徹底打通每一個工藝步驟的每一個環節。做統計分析找規律，摸著石頭過河，一步一步地驗證推斷。有一天，當他完成當天的實驗方案已是深夜，實驗室不知什么時候已經只剩下他一個人了，但最終的電鏡檢測結果仍然不理想。寂靜的科研樓在皎潔的月光下顯得越發清冷。他沒有氣餒，翻出實驗記錄，將幾輪的試驗條件對比分析，當發現有個數據有疑點時，他馬上振作精神，設計新的方案進行下一輪試驗。關掉實驗室的燈時，天際已經發白，轉身再深情凝望一眼正在磁力攪拌器上重聚的蛋白，明天依舊滿懷期待。憑借這份對科研的執著和韌勁，這個難關終于被攻克了。至今，侯俊偉仍記得最終攻克瓶頸時的喜悅和幸福感……他現在已成為平臺中式工藝的技術負責人。

侯俊偉還有兩位“好姐姐”，靳玉琴和馬志靜碩士，帶領大家逐步建立了顆粒型抗原相對通用型純化工藝模塊，大大縮短了各階段純化工藝的研發周期，成為漢遜酵母技術平臺中關鍵的技術體系。眾所周知，純化工作強度大，難度大，需要極強的耐心和努力鉆研的精神。2008年，靳玉琴放棄婚假，全身心投入工作，不久她年近七旬的父母先后生病住院，她奔波于病床與工作崗位之間，始終未向領導與同事提起自己的困難，沒有休過一個完整的假期，沒有正點下過班，帶領純化組取得了突破性進展。但天有不測風云，在一個疫苗項目申報臨床研究的關鍵時刻，供應層析介質的廠家停產了，必須另外選擇一種介質來替換，這就意味著這步純化工藝需要重新建立。突遇變故，純化組處變不驚，因為有扎實的理論基礎和豐富的工作積累，她們很快從幾種備選層析介質中確定了一種最佳介質，完成了工藝建立，并順利完成了臨床I期、II期所用樣品的制備。

作為研究室主任，張靖不愿談及自己，采訪中往往是你問一句她答一句。在《成長，在不經意的時光里》這篇散文的最后一段，她這樣寫到了自己：

有一次，科室集體出去玩兒，一路上歡聲笑語，旁邊陌生人問我：“你們是做什么的？”我稍加思索后告之：“科學家。”我們這代人，從小就被教育要低調謙遜，這樣回答，毫無炫耀之意，而是出于對自己所從事職業的使命感和神圣感。

執念于心，執誠于情，不問得失，無謂始終。我們共同成長，在彼此不經意的時光里。

終于到了申請藥品注冊批件的時候，張靖寫道：

主任（李啟明）帶著我和“小東北”（梁宇）抱著整整3箱、100本申報材料去成都申報。申報材料準備幾乎用了1個月，7年的成果匯總、提煉、總結，原始記錄就100多個檔案盒。申報材料寫完了改，改完了再補充，SOP從內容到格式一再確認……當一直憧憬的申報這一步真正到來時，居然是如此煩瑣而揪心。當最終看到蓋著紅章的一紙——“藥品注冊申請受理通知書”時，竟然有些麻木。但到了晚上，我在成都的賓館輾轉反側，怎么也不能入睡，發短信給“小東北”，他也沒睡。如果當天晚上你路過成都的向陽大廈，你會看到我倆在酒店前廳的長條沙發上，仿佛喝多了一樣，互相搶話，講這些年科室里與自己一路走過來的人，做過來的事，一會兒哭，一會兒笑，情不自禁啊……第二天，我問主任：“為什么你如此沉寂？”主任說：“其實我比你們想得更多，進入臨床研究只是對大伙前幾年付出的一個階段性交待代，距最終的成功還有很長的路要走……”

青春，在探索中燃燒

如前所說，中國生物研究院的目標是世界一流的疫苗，目標有多大，困難就有多大，探索之路就有多艱辛。誰也沒有成功的絕對把握，但正如馬克思所說：“在科學的入口處，正像在地獄的入口處一樣，必須提出這樣的要求：這里必須根絕一切猶豫，這里任何怯懦都無濟于事。”支持疫苗科學家獻身的最大動力就是為人類解除疾病痛苦的夢想。

中國生物研究院徐靜博士團隊選擇的課題是艾滋病疫苗，與中國疾控中心的艾滋病專家邵一鳴合作研發。這項課題的難度之大、風險之高，是世界公認的，注定是一場耗時長的馬拉松競跑。艾滋病疫苗從立項至今已經16年了，他們終于完成了具有自主知識產權的臨床前研究，并在國家傳染病防治重大專項的資助下，完成I期和Ⅱa期臨床試驗，將臨床試驗推進至Ⅱb期。雖然已經看到了勝利的曙光，但距離目的地還很遙遠。課題負責人徐靜立題時不到30歲，如今45歲了。她帶著李樹香、周思杭、李薇、王欣怡等二三十歲的年輕人，繼續向前探索。在探索的路上，他們也有一時束手無策的時候，也有垂頭喪氣的時候，但是為了實現心中的夢想，仍然像螺絲釘一樣釘在科研平臺上。以倒計時的方式向前跋涉。2019年春天，一項新的證明安全性、有效性的臨床試驗的啟動時間確定后，全部工作就進入倒計時。他們對工作內容一一分解，精確到每一天，甚至到每一個小時。個子小小的李樹香是課題組里的骨干，她每天都忙碌并快樂著。有一天，總是有說有笑的她突然沉默了，只顧埋頭工作。上午10時，關鍵操作步驟完成后，她才跟大家說：“不好意思，剩下的工作就拜托你們了。我得請半天假，趕去天津，我姐姐患結腸癌，今天早上進的手術室，我希望在她手術結束前，能站在手術室門前……”。沒等她說完，大家趕緊催她“快走吧！”望著她匆匆而去的嬌小背影，許多人眼里含著淚。

臨床試驗用的疫苗檢測結果正常，但是，一項鑒別試驗的對照卻出了問題。問題究竟出在哪里？課題組連夜進行了討論，確定了幾個實驗方案，實驗整整做了一個通宵，天亮了，大家臉也顧不上洗，飯也顧不上吃，接著干。平時就很瘦弱的周思杭負責的檢定項目較多，如此不分晝夜地高強度工作，讓她患了重感冒，發燒38.6℃。徐靜對她說：“最近你太累了，實在不舒服就別勉強。”她卻說：“昨晚做了PCR，我擔心產物放時間長了不好！”她堅持工作，忙得藥也忘了吃，水也顧不上喝一口，伴著劇烈的咳嗽聲，她纖弱的身體在顫抖，面部漲得通紅，眼睛里泛著淚花，最后嗓子已經說不出話了，仍然和大家一起加班。經一周連續奮戰的日日夜夜，最后終于得到了滿意的結果。這時，他們沒有歡呼雀躍，沒有擊掌慶賀，只是相視一笑，笑得開心燦爛。這一周的時間，課題組每位成員的夜晚都是屬于實驗室的。

他們知道離成功還很遙遠，但“我們雖然走的很難很慢，但我們不會停止前進的腳步。”

皰疹是一種嚴重危害人類的傳染病，是由皰疹病毒科病毒所致。目前已知該病毒科有8種病毒，包括單純皰疹病毒I型、II型、水痘—帶狀皰疹、人巨細胞病毒等，可引發多種疾病。單純皰疹病毒I型主要感染嬰幼兒，可引發皰疹性口腔炎、皰疹性角膜結膜炎、皰疹性濕疹、皰疹性腦炎。其中皰疹性腦炎還感染成人，死亡率達70%。單純皰疹病毒II型，引起生殖器皰疹，多見于青春期后的患者。因為皰疹病毒的類型多，結構復雜，其病毒核衣殼是由162個殼微粒組成的20面體，用傳統方法制作疫苗，我國除長春所做出了水痘疫苗外，還沒有其他類型的皰疹疫苗問世，唯有用基因工程的方法才有可能取得突破。

2012年，中國生物研究院成立了以衛江波博士為首的皰疹課題組，成員有蘇文浩、任秀秀、張曉煥、趙婷婷、王軼男、李實實，大多是80后或90后，團隊7人，平均年齡33歲，主要從事單純皰疹病毒疫苗的研究。立題時，包括不少專家都對研發前景表示懷疑，因在國際上目前還沒有成功的先例。但搞科研，就得有敢于承擔失敗的勇氣。他們總結了國內外失敗案例的教訓，提出了新的研發方案，選擇病毒載體技術進行研發。首先建起了病毒載體平臺，接著構建了動物模型，在動物模型上對概念設計進行驗證。實驗結果表明，研究方案是有可能取得成功的。于是一步一步往前走，先后解決了細胞培養工藝、活病毒純化工藝等技術難題。此前，病毒載體疫苗還沒有質量控制標準和相關的技術指標，怎么辦？自己建。在經歷了多次失敗后，他們先后建立了20多個質量控制方法，并按照國家的相關法規進行了一一驗證，經對50多個批次的產品進行上百次的驗證和檢測，終于建立了該產品的質控標準，完成了基于反向遺傳學技術的病毒載體構建，即將開展安全性評價研究，看到了勝利的曙光。

回顧幾年的探索之路，課題組的同仁已記不清經歷了多少次失敗，只知道這是一段痛苦的希望—失望—再希望—再失望—再希望……如此反復的心理歷程。有時候深夜還在思考，突然有了新的想法，就給課題組長衛江波打電話，在微信群里與大家交流。張曉煥是課題組中唯一的本科生，學歷最低，又先后經歷了兩次手術，但她克服了病痛的困擾，在工作中將自己錘煉成了一名優秀的科技人才。其間，蘇文浩、任秀秀、趙婷婷先后當了父母，卻從未因為要照顧孩子而影響工作。任秀秀在臨盆待產的7天前，才在大家的勸說下離開實驗室，臨走時仔細交接了后續工作。如此這般，在2018年結束的那一天，他們終于得到了滿意的結果。2019年元旦，蘇文浩還不放心，特地到實驗室里加班，又進行了一次重復實驗，結果證明是真的取得了成功。這個結果鼓舞著大家迎著困難，繼續前進。

中國生物研究院第四研究室是一個重組蛋白藥物研發團隊，其中一個課題是研究銀屑病（牛皮癬）治療藥物的。這又是一個世界性難題，他們走了一條國際合作的路子。因工作的機會，團隊負責人張云濤博士和王健博士結識了來自以色列特拉維夫valin technologies公司的shmulik博士和Yuda教授，此后兩人多次受邀來北京，一起討論創新項目的開展。張云濤力排眾議，選派鄭秀玉，李素貞，柳森三人前往以色列開始了為期一年的工作和學習。

以色列是全球公認的創新國度，三人帶著神圣的使命，來到了位于特拉維夫的Valin實驗室。以色列的同事非常友好，可在一起工作時，他們的眼神中總是露出一種質疑，似乎在說：“你們能做到嗎？”李素貞負責一項ELISA檢測，以色列同事上機檢測時，數據顯示線性3個9（0.999），臉上露出得意之色。這項實驗線性相關系數絕對值越接近1，線性越好。0.999，線性度已經很好了。李素貞雖說是女孩子，可在工作上從沒有服過輸，暗下決心咱們比比看。她一輪實驗下來，機器顯示的是1！實驗室主管好不驚訝，懷疑“是不是機器出了問題？”要她再做一遍，再做的結果還是1。于是，以色列同事豎起了大拇指：“suzi（素貞）你真了不起，做得比我們更好。”

鄭秀玉負責工程細胞培養工藝，一個周期需要將近半個多月的時間，其間不能出一點差錯，否則就會前功盡棄。因此，他一直守在生物反應器旁，時刻在觀察和記錄。以色列的同事在喝咖啡時，他也不離崗位；以色列同事在安息日停止工作，他也在照顧細胞，陪伴他只有窗外的棕櫚樹在風中發出的沙沙聲和嘀嗒的儀器聲。他的科學精神受到以色列同事的高度評價。

柳森在以色列同事Oded的帶領下負責幾個檢測方法的建立，因之前沒有開展過，千頭萬緒，一靠查閱文獻，二靠Oded的經驗。但Oded不太愿意與他交流，加上語言溝通不夠流暢，他一時非常苦惱。但他沒有抱怨，檢討自己，因為自己往往提出的是問題，很少有建設性意見，這應該是Oded不愿交流的原因。從此，他每天下班后都查閱資料到深夜，并把想法用英文寫出來，第二天和Oded討論，這樣交流就順暢多了。Oded早8點開始工作，他每天準時6:30到辦公室，準備好前一天實驗數據的分析結果，撰寫好當天研究方案，列出工作計劃，準備好當日實驗的所有試劑。Oded上班時，發現一切皆準備得井然有序，而且討論問題時，他也條理清晰，有新的見解，態度大變，拍著柳森的肩膀說：“leo（柳森），我們猶太人非常勤奮，但是中國人比我想的更聰明、更勤奮。”

誠如其言，上述三人到了以色列，連美麗的地中海和神秘的耶路撒冷也無暇光顧，始終心無旁騖，一心和以色列同事探討著生物醫藥領域最前沿的技術。他們說：“以色列的很多技術，特別是醫學知識和科研始終走在世界前列。我們不能放過這寶貴的一年的共同工作、學習的時間。”他們回來了，收獲滿滿，特別是以色列人濃厚的憂患意識和創新精神深深地印在了他們心中，這無疑將成為新型蛋白藥物產品研發的助推器。目前，牛皮癬治療藥物的研發已完成抗體工藝開發和藥效研究，勝利在望了。

中國生物研究院的年輕人就這樣堅定地走在探索的路上，朝著那個美麗的夢想，燃燒著自己的青春。

第三十一節 在中國血液制品的旗艦上

血液制品和疫苗一樣，都是生物制品的重要組成部分。疫苗是防病的（治療性疫苗尚在研制中），而血液制品除了用于免疫，大多是救命藥。中國的疫苗已躋身于世界第一方陣，但血液制品與發達國家的差距還較大。老一代的科學家劉雋湘、張天仁等為中國血液制品奠了基。“成都蓉生”作為后起之秀，是我國血液制品的龍頭企業，可生產國內急需的15種產品，但是在數量和品種上還遠不能滿足人民的需要。中國生物整合原六大生研所的相關資源成立了全國最大的血液制品研發生產企業——“天壇生物”，這艘血液制品的旗艦，正朝著“國內領先，世界一流”目標滿發航行。

血液制品是各種人血漿蛋白制品的總稱，如人免疫球蛋白、人血白蛋白、特異性免疫球蛋白、人凝血因子VIII，等等。其作用，或提高人的免疫力，或搶救人的生命。嚴格地說，血液制品其實是人血漿制品，是用健康人的血漿為原料制成的。

許多人也許不知道，世界上第一個血液制品誕生在中國。

20世紀30年代初，北京協和醫院有個年輕的兒科醫生叫諸福棠，在美國教授Mokahn（米克康姆）的指導下研制出胎盤血丙種球蛋白，當時稱之為“胎盤提取物”。其論文發表在1933年《美國兒科雜志》和《美國傳染病雜志》上。原北京生研所所長、研究員倪道明告訴筆者：“諸福棠后來是北京兒童醫院院長。當時，他在兒科診療的時候發現，一個是麻疹、一個是肝炎，發生比較多。他就研究出這種‘胎盤提取物’，給一些孩子用了以后，可以不生麻疹，也可以預防甲型肝炎。但他這項研究沒有開發成產品，就是醫院自己做一些，倒是美國后來做成了產品，叫胎盤免疫球蛋白。所以我們不要小看中國的血液制品，諸福棠的發明是值得我們驕傲的。”美國紐約州衛生研究所是借鑒、改進諸福棠的方法投入批量生產的，其工藝載于該所的《標準方法》中。

中國血液制品生產的真正開端是在新中國成立以后。

“北有劉雋湘，南有張天仁”

諸福棠發明了人胎盤血丙種球蛋白，卻囿于醫院沒有批量生產的條件，他很著急。抗日戰爭勝利后，1946年湯飛凡在北平重建中央防疫處，諸福棠像是盼來了救星，希望他按美國的《標準方法》制造免疫球蛋白。那時每到冬春，兒科病房里住滿了重癥麻疹病兒，許多因合并肺炎死亡。但因種種原因，諸福棠的愿望沒能實現。

新中國成立后，諸福棠再一次建議湯飛凡生產胎盤血丙種球蛋白。湯飛凡在中央生物制品研究所（北京所前身）成立了“胎盤組”（后升格為胎盤室），按照諸福棠的等電點沉淀法生產免疫球蛋白。胎盤組的負責人先后為劉雋湘和王佩瑜。顧名思義，胎盤血免疫球蛋白的原料是胎盤。解放初期，能到醫院生孩子的人很少，大都是在家里請接生婆來接生，所以胎盤的來源是要通過接生婆從產婦家里收集。胎盤收集過程中污染不可避免，當時有的產婦還患有梅毒。怎么辦呢？就在收集胎盤的盒子里加酚防腐，再經冷凍，以殺滅梅毒螺旋體和細菌。就這，因胎盤血和浸液嚴重溶血，所以制出來的產品呈咖啡色，注射后局部紅腫疼痛。為提高產品的純度和回收率，劉雋湘和王佩瑜研究出鹽析—明礬沉淀法，1958年首先在天津衛生防疫站進行試生產，產品純度超過93%，色澤大為改善，注射反應輕微。這套生產工藝推廣到其他生研所，又進一步得到改進，使這套工藝得以完善，后被載入《中國生物制品規程》1979年版和1990年版。到1966年“文革”前，全國每年用于生產的胎盤達600萬只，生產球蛋白8000萬劑。

胎盤血是個寶貝，里面不僅有丙種球蛋白還有白蛋白，但在生產丙種球蛋白時，剩下的都被當作廢品拋棄了。許多人把白蛋白當成增強免疫力的保健藥，殊不知它其實是一種救命藥，用于失血創傷、燒傷引起的休克，腦水腫及大腦損傷所致的腦壓升高的搶救，防治低蛋白血癥以及對肝硬化或腎病引起的水腫或腹水。其作用這么重要，把胎盤中的白蛋白當廢品丟掉豈不可惜？

原北京生研所的張淑英參考國外處理動物血的方法，建立了“酸沉淀—熱變性”方法，提取出的白蛋白純度可達96%以上，每只胎盤可得白蛋白約2.2克。不過，用這種方法生產的白蛋白不僅外觀欠佳，澄明度、色澤不穩定，更要命的是里面含有毒性物質，靜脈注射后副反應嚴重，甚至引起休克，于是停止試制，繼續研究。恰在這時，“文革”開始了！在“打破一切條條框框”的旗號下，不僅中斷了研究，反而進行批量生產，還省掉了酸沉淀透析步驟，使問題更加嚴重。說“文革”是一場災難，災難也體現在這個產品上。有多少人受到這個產品傷害？沒有統計，但發生嚴重副反應的情況并不鮮見。“不能容忍這種情況再繼續下去！”我國血液制品專家劉雋湘站出來大聲疾呼。那時，他已經被打成了“反動技術權威”“美國特務”，只能從事體力勞動，但科學家的良心促使他打破了沉默。1969年，他提出“要立即停止這種產品的生產，待研究清楚后再說”，所幸北京生研所聽了他的話，停止了胎盤血白蛋白的生產。劉雋湘在研究中發現，老產品中的毒性物質有兩類：第一是由細菌污染滋生的熱原，會引起發熱反應，嚴重時引起體溫或血壓降低，甚至發生內毒素休克。第二是激肽類物質，包括殘存于血漿內的激肽原、釋放酶原及其激活因子。激活因子激活激肽釋放酶原，成為激肽原酶，激肽原被激活后，成為具有強烈血管效應活性物質，引起血壓下降甚至發生休克。以上兩種毒性物質引起的反應交織在一起，臨床表現十分復雜。劉雋湘建議恢復原工藝，加強透析并增加氫氧化鋁凝膠吸附，結果毒性物質被去除，產品的外觀、色澤和穩定性大大改善。1971年恢復生產半成品合格率達95%以上。這是劉雋湘在“文革”中的一大貢獻。

在血液制品上，劉雋湘的另一大貢獻是研制出胎盤血靜脈注射丙種球蛋白。北京生研所的王春發現胎盤血丙種球蛋白有自然裂解現象，劉雋湘、王佩瑜、張淑英進一步發現這種自然裂解可以人為加以控制，從而建立了胎盤血靜脈注射丙種球蛋白的生產工藝，研制出中國最早的產品，被載入《中國生物制品規程》。

劉雋湘對我國生物制品的發展做出了多方面的貢獻，如首次在中國分離出黃疸型鉤端螺旋體、發現伊凡氏錐蟲；提出了嚴重燒傷敗血癥中的內毒素血癥的新概念，并發現丙種球蛋白對內毒素血癥的治療作用；建立了上述三種血液制品的新工藝，等等。他11歲時，父親患背癰久治不愈，后來在北京法國醫院做了手術，不到一個月就康復了，他從此立志當一名醫生。1940年，他從同濟大學醫學院畢業后在昆明省立昆華醫院做助理住院醫師，閑暇時到湯飛凡領導的中央防疫處參觀，感到當醫生只能一個人一個人地治，而做出一個生物制品可以救千百萬人，于是“跳槽”來到了中央防疫處。在昆明時，他考上了世界著名的印度加爾各答熱帶病研究所，在這里獲熱帶病學文憑；抗戰勝利后，湯飛凡又送他到美國哈佛大學醫學院進修，在世界著名的血液制品專家科恩的研究組參與了低溫乙醇血漿蛋白分離法的第9法和第10法的建立。1948年他獲得哈佛大學獎學金，開始攻讀博士學位，但因國內形勢急劇變化，北平解放在即，湯飛凡急電要他回國，委以代理處長之職。他帶領全處員工保護防疫處財產，于1949年2月完整地交給人民解放軍北平軍管會接管，被軍管會評為功臣。新中國成立后，劉雋湘擔任血清室主任，為我國血液制品的發展建立了功勛。此人善寫文章但口才平平，聽他講課學員都打瞌睡，卻是最受歡迎的教員，因為他的講義寫得非常詳細，學員不用做筆記，拿著就可以當教科書用。

在我國血液制品界，向有“北劉南張”之說，劉是劉雋湘，張是張天仁。張天仁是原上海生研所血液研究室主任。他是我國自己培養的專家，沒有留學經歷，1946年畢業于廈門大學化學系，而后到上海中法血清廠工作，1952年進入上海生研所。他幾乎與劉雋湘同時，在上海開發出上述三種血液制品，二者在工藝上各有千秋，但質量同屬優良。張天仁的另一突出貢獻是開發出了治療血友病的人凝血因子VIII（簡稱“VIII因子”）。血友病為一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，簡單地說就是稍微有點小傷就出血不止，甚至沒有任何傷口也自發性出血。在我國血友病患者為5/10萬。在研制VIII因子期間，正值“文革”，張天仁免不了受沖擊，但他癡心不改，于1970年首先在國內研制成功抗血友病球蛋白，接著又與助手一起研制出第二代VIII因子濃縮制劑，經上海各大醫院臨床試用，證明安全有效。我國從此有了VIII因子這個血液制品品種。在“文革”期間，張天仁還指導開展了血液綜合利用的研究，從血漿蛋白組分III和組分IV中制備出臨床治療和搶救急需的凝血酶復合物、α2巨球蛋白制劑，研制成功銅藍蛋白和轉鐵蛋白等制劑，并建立了生產工藝。“文革”結束后，張天仁指導開發出抗凝血酶III調理素蛋白等產品，在國內率先開展了血漿蛋白成分抗血清的研究，研制出抗血清30余種，填補了國內血液診斷用品在這方面的空白。原上海生研所副所長、生物醫學高級工程師胡方遠回憶說：“張天仁貢獻很大，對我的幫助也很大，帶著我和王德昇一起搞血液制品，我們的白蛋白研制報到國家科委得了國家成果獎，后來他從生產上退下來專攻小血液制品，如轉鐵蛋白、銅藍蛋白，還有治眼睛的Fm補體，上海一些著名的血液病專家就靠我們的小血液制品。”

雖然有劉雋湘、張天仁等著名專家和開拓者，但我國的血液制品發展緩慢，在20世紀七八十年代，曾經只剩下上海生研所一家生產。究其原因，一是因生產規模太小，全靠手工作業，不賺錢；二是生物制品行業內有許多人認為：“血液制品不是生物制品，我們是研制疫苗的，搞血液制品是不務正業。”一些生研所因而放棄了血液制品的研制，唯有上海生研所堅持了下來。這得感謝上海所的時任所長酈燮昌。他是新四軍出身的干部，新中國成立后準備解放臺灣，華東局辦了一個接管干部培訓團，準備隨軍去臺灣接管，酈燮昌是其中一員。因抗美援朝戰爭爆發，解放臺灣被推遲，酈燮昌被分配到上海所任副所長、黨委書記，交代他主要抓“三反”“五反”運動，打“大老虎”，誰知他上任后沒有抓出一個“大老虎”，而且與知識分子交上了朋友。他參加革命前只有小學文化程度，但特別尊重知識分子。在北京開會時，有領導講血液制品不是生物制品，要下馬。他回上海后說：“先不管它是不是生物制品，只要人民需要，我們就要做。”當時條件很差，而血液制品的研制必須在冷庫中進行。上海所開始只有一個8平方米的冷庫，施展不開。酈燮昌提出自力更生，創造條件，發動大家自己動手建了一個30平方米的冷庫。張天仁為了盡快搞出成果來，睡到了實驗室，酈燮昌也陪他睡到了實驗室，說：“我不懂技術，但我可以給你們鼓勁。”上海所的血液制品所以能走在前頭，靠張天仁攻關，靠酈燮昌撐腰。

我國血液制品的龍頭開始是北京生研所，接著是上海生研所，改革開放后，成都生研所后來居上，成為“中國血液制品的典范”。

在“戰國殺”中傲然挺立

我國的血液制品是從胎盤血做起的，因胎盤收集困難，生產形不成規模。后來改用人全血，原料血需要血站來供應，受制于人，成本高昂，且血液中的不少好東西被浪費了。其實，制作血液制品所用的是人血漿，而非人全血。于是，采用單采血漿技術已刻不容緩。所謂單采血漿，就是將所采血液經過離心機分離出血漿成分，把包括紅細胞在內的其余成分還輸給獻血者。單采血漿對人的身體影響比采全血要小得多，而且可避免浪費。早在20世紀60年代，武漢所的總技師謝毓晉就在本所和武漢一家工廠試驗單采血漿法。因當時的檢測手段有限，擔心交叉感染而未被推廣。而如果不運用單采血漿技術，要發展血液制品是不可能的。1978年，劉雋湘上書衛生部，建議采用單采血漿技術，并寫了一本《單采血漿手冊》作為技術規范。衛生部非常慎重，先在北京所和中國科學醫學院輸血研究所進行試驗，摸索出成功經驗，于是各生研所以及各地血站都派人來學習，單采血漿法就這么被推廣開來。從此，我國的血液制品的生產一下興旺起來。成都所就是1979年開始涉足血液制品的。

單采血漿技術并不復雜，但操作要求非常嚴格，稍有不慎，就會闖天大的禍。在學習單采血漿法時，成都生研所最為較真，不僅派人到北京所和輸血所學習，而且把劉雋湘請來作報告，現場示范，一個細節也不放過。原成都所黨委書記、研究員趙永林回憶說：“我們請劉雋湘來講課后就試驗這個技術，開始是用綿羊做模型，采血、分離血漿，再把血球還輸回去；第二步就是上人，首先是我們自己。當時有人提出按美國標準一人一次單采1200毫升。我說：‘中國人的體質、健康、營養狀況和美國都有區別，不能按美國標準來。’最后確定一人一次600毫升。在禮堂里，全所職工排著隊，一個一個接受單采，我也不例外。采了以后，沒有人感到嚴重不適，說明一人一次采600毫升血漿是可以承受的。”對單采血漿可能出現的交叉感染問題，成都所進行了認真的研究。第一是嚴把體檢關，嚴防艾滋病、各型肝炎等疾病患者混入獻漿員隊伍；第二是嚴把操作關，嚴格按操作規范采漿，如嚴格消毒，堅持一人一針一管等，嚴防交叉感染和污染；第三是嚴把檢驗關，對采集的血漿一份一份檢測，嚴防不合格的血漿進入生產流程。當時，國內的檢測試劑對某些病毒不敏感，所長朱錦忠說：“用進口試劑也要把住這一關。”有人說“進口試劑太貴”，朱錦忠說：“再貴也不能省這個錢，否則就會雞飛蛋打。”后來，果然在一個采漿點檢測出一例艾滋病，另在一個采漿點檢測出一例丙肝，避免了交叉感染。后來，全部采用機器采漿，就更安全了。

成都所的人至今談起朱錦忠仍肅然起敬。他是一位“紅小鬼”，戰爭年代是衛生部原部長錢信忠的警衛員。來成都所之前主政山西醫學院，之所以調他來，是要他改變成都所的落后面貌，摘掉“老六”（在六大生研所中排名最后）的帽子。他與全所專家反復交談后，決定以血液制品為突破口。原來成都所的血液制品為零，要從零開始困難重重。他給時任生產處長的趙永林交代：“全所保血液制品，要啥給啥。”原血液生產室主任鄧遠運回憶說：“朱所長讓副所長孫柏齡對我說：‘血液制品就在你這個右旋糖酐研究室搞，你要誰全所點，給你調，誰不服從就要他下去。’后來有個抗戰老干部凈唱反調，就讓他走了。我一下挑了5個副主任，都是知名的專家。開始用胎盤血生產丙種球蛋白和白蛋白，朱錦忠親自去找胎盤，一點沒有老紅軍的架子。后來他又親自抓單采血漿。”

成都所的單采血漿技術標準，是在劉雋湘的《單采血漿手冊》的基礎上由馬占瑞、蔣福臻、吳達玉等老專家建立的，他們帶隊去建立單采血漿站，并規范運行程序。1980—1984年先后在四川、貴州建立了5個采漿站，5年采集血漿120噸，使生產原料有了保證。

與此同時，成都所統籌規劃，推進血液制品的研發。上海生研所是我國最早進行人血漿綜合利用生產血液制品的單位，張天仁教授是世衛組織的血液專家，成都所派人去學習后，由何廣發、唐章橋等專家帶領技術團隊構建了血漿蛋白生產線，生產出人血白蛋白和人丙種球蛋白，一步跨入國內先進行列。當時發達國家剛剛興起超濾技術，成都所在瑞典當訪問學者的趙淑良歸國，提出用先進的超濾技術代替原來的凍干脫醇工藝。按原工藝，原料血是用酒精分離純化的，在血漿蛋白組分分離后必須把乙醇去掉，凍干脫醇耗時長，對操作人員和設備要求較高，穩定性不夠。超濾技術脫醇比較徹底，利于血漿蛋白精制，而當時國內沒有超濾機，進口不易。國內超濾材料做得最好的是天津紡織工學院膜分離工程研究所，成都所與之合作，終將超濾技術運用于生產，成為國內首家采用超濾技術生產血液制品的單位，使產量爆發式增長，產品質量在國內獨占鰲頭，乙醇添加物殘留量等關鍵質量指標達到國際先進水平。在國家“八五計劃”中，成都所被列為血液制品生產基地，從而成為行業龍頭。1996年成都所的“蓉生”牌人血白蛋白出口北美市場，這是中國血液制品首次走出國門。

在血液制品新產品的開發上，成都所也走在全國前列。

1984年王世鵬、羅時定研制出綠膿桿菌凍干免疫血漿，成為當時全球唯一產品。在國內流行最廣的是綠膿桿菌I群、II群、III群和VII群，他們先用由上述菌株制成的多價疫苗免疫獻漿員，獲得特異性血漿，而后制成免疫血漿，對防治大面積燒傷病人的綠膿桿菌感染有特效。

1985年，成都所的馬占瑞、蔣福臻等牽頭研制出破傷風免疫球蛋白。要制作破傷風免疫球蛋白，前提是要有高效價的破傷風血漿原料。因為我國為數眾多的成人在兒童時期未進行系統預防接種，缺乏對破傷風的免疫力，這就難以獲得所需的特異性血漿。替代辦法是先對獻漿員用破傷風類毒素免疫，在產生高效價后獻漿。這樣做安全嗎？課題組的6個人先在自己身上試了一遍，接著又挑選30名退伍軍人和本廠職工作為志愿者進行試驗，都證明安全可靠。用這個方法，加上在健康人群中挑選完成了全程基礎免疫者，他們在兩年中獲得了近1噸寶貴的破傷風高效價免疫血漿，從而使破傷風免疫球蛋白投入批量生產。這一產品是我國第一個人源化特異免疫球蛋白，打破了國外在被動免疫治療領域的壟斷，其質量達到和超過世衛組織和美、英、日等國的質量指標。

緊接著成都所又成功研制出乙肝免疫球蛋白。因肌注免疫球蛋白在臨床應用中受到諸多限制，80年代中期美國推出了靜注人免疫球蛋白（IVIG）。王玉研究員團隊制作出的IVIG凍干制劑，在某些指標上超過美國標準。1989年通過國家全面質量檢定，在重慶醫科大學兒童醫院臨床試用后，證明對低免疫球蛋白G血癥、新生兒敗血癥、兒童特發性血小板減少性紫癜等病種具有很好的療效，安全性良好，1992年獲國家新藥證書和生產文號。隨后王玉團隊又研制出第三代靜脈注射人免疫球蛋白，填補了我國IVIG開發應用的空白，完善了我國血液制品的產品架構。

因為血液制品屬貴重藥品，單采血漿法推廣后生產利潤豐厚，于是很多人都來搶這塊“蛋糕”。1991年衛生部批準的血液制品定點生產單位為27家，90年代末猛增至39家。21世紀初，血液制品的市場競爭進入白熱化狀態，恰似“戰國殺”。面對“戰國殺”，成都生研所氣靜神定，2003年投入2.8億，計劃新建集國際先進水平之大成的血液制劑車間。在楊匯川和黎莉的主持下，通過國際招標，由美國LG公司承擔概念設計；美國凱萊蒂斯公司進行工藝設計和管道安裝；德國西門子公司負責自動化系統的設計和施工。關鍵設備全部采用世界最優秀的品牌；建設標準按世界上最嚴格的歐盟GMP標準；設計年生產能力為700噸血漿。生產車間于2006年建成，一次投產成功。2007年4月取得國家GMP證書，這是當時亞洲最大的血液制品生產線。

血液制品市場的“戰國殺”終于“殺”出了大問題。因一窩蜂地上，管理不嚴，從業人員素質差，1995年在河南周口地區出現了大量艾滋病感染者，安徽、河北也出現類似情況。都是因為單采血漿違反規定而被感染的，有的共用針頭，有的兩個人躺在一個床上采漿。于是，衛生部下令關閉所有單采血漿站，一刀切。

艾滋病太恐怖了！如不采取緊急措施，后果不堪設想。但是，成都生研所的單采血漿站是安全的。該怎么執行這道指令？成都所與四川省衛生廳商議后，決定要采取實事求是的態度，邊整頓，邊生產。根據是：第一，成都所的單采血漿站管理規范，從沒有出現過一起交叉感染的事故；第二，成都所生產質量把關嚴格，沒有出現過不合格血漿混入生產線的情況；第三，如果全國都停產了，很多等著用血液制品救命的病人就面臨著無藥可用的難題。那個時候有一句話，叫做作“一放就亂，一管就死”。放的時候沒有“亂”；管的時候就不該“死”。成都所派人到衛生部匯報，闡述邊整頓、邊生產的理由。一位副部長聽了匯報后沒有表態，但一位司長說：“國內停產了，可以到國外買。”意思很明白，必須停！消息傳回四川，主管副省長和衛生廳長決定再開一次會討論，討論結果認為邊整頓、邊生產是符合四川實際的。參加會議的成都所專家沈慕昌和羅時定至今清楚地記得，最后廳長鐘道友對他們說：“你們要保證不出一點事，如果上面要問責，省里頂著。”會后，成都生研所派人到5個采漿站進行整頓，邊整邊采。成都生研所成為全國唯一沒有停產的血液制品生產企業。1996年國務院發布《血液制品管理條例》，其中的大多數內容就是成都所的管理辦法。1997年，衛生部在成都召開血液制品管理會議，時任部長陳敏章到金堂采漿站視察，讓成都所在會上介紹經驗。連續幾年抽查，成都所的原料血漿都100%合格。陳敏章在會上說：“全國的血液制品生產廠家都應該向成都生物制品研究所學習，到成都所取經。”成都生研所的管理辦法不僅成了國內同行學習的典范，而且引起了美國同行的關注。拜耳（BAYER）公司經過對中國血液制品行業十余年的考察，認為成都所質量控制最嚴格，操作最規范，決定與成都所開展血源項目合作。

在血液制品的“戰國殺”中，成都所獨領風騷，傲然挺立，而那些質量控制不嚴，舍不得投入的企業被淘汰了。

目標：進入世界先進行列

美國是當今世界血液制品的“老大”。在產量上，美國年采血漿量占全球的一半，我國的年采血漿量與人口基數還很不成比例；在品種上，特別是在特異性免疫和治療用血液制品上，比國外少了10多個品種。而我國血液制品生產廠家的數量超過美、歐之總和，達30多家，造成低水平重復，低層次競爭。這么多廠家，而真正能全年生產的還不到20家。規模小就投入小，科研力量就弱，就難以開發新品種，難以提高產品質量，難以參與國際競爭。要改變這種狀況，勢必重組聯合，擴大規模。

原六大生研所整合為中國生物公司后，將各生研所的血液制品部分剝離出來，于2017年一并注入北京天壇生物制品股份有限公司，專營血液制品。公司總部設在北京，現下轄“成都蓉生”“蘭州血制”“上海血制”“武漢血制”“貴州血制”5家血液制品生產企業。這般強強聯合，“天壇生物”便在產品總量和品種數量上穩居國內前列，具備了規模、質量及品牌等方面的綜合優勢。旗下的“成都蓉生”即原成都生研所的血制部分，曾被衛生部譽為“血液制品典范”。蓉生牌系列血液制品在國內享有盛譽，已在6個國家完成注冊，至2018年已出口靜脈注射丙種球蛋白34萬余瓶，乙肝免疫球蛋白近11萬瓶。“蘭州血制”是國內第一家引進國外先進血漿蛋白分離技術的企業，產品暢銷全國各地。“上海血制”是國內最早生產生物制品的企業之一，1991年從日本引進現代化的血液制品生產線，為當時我國生物制品史上投資最多、規模最大、設備最先進的技改項目，也是當時亞洲規模最大的血液制劑生產線。“武漢血制”具有先進的血漿蛋白分離車間，是國內首批通過2010年版GMP認證的車間之一，在特異性人免疫球蛋白的研究上獨具特色，有很高的市場認可度。“天壇生物”現生產14個品種，有71個產品生產文號。

“天壇生物”的戰略目標是：“中國領先，國際一流”。其實，“中國領先”已經達到了，問題在于“中國領先”與“國際一流”的差距還很大。他們能縮短差距進而跨入“國際一流”嗎？

戰略目標確定之后，領導就是決定因素。“天壇生物”的董事長由中國生物董事長楊曉明兼任。副董事長由中國生物副總裁楊匯川兼任，他是中國輸血協會副理事長，國家藥檢委員會委員，第二屆生物藥品與質量研究專業委員會委員。就是他，在“成都蓉生”主持建成了國內第一個按PIC/S（國際藥品認證合作組織）標準建設，完全達到歐盟GMP標準的現代化血液制品生產線；在行業內率先將制造執行系統（MES）用于血液制品生產過程，實現了對物料跟蹤，工藝控制的全面管理，生產操作過程均被有效控制和詳細記錄。這是國內第一個信息化與工業化深度融合的智能血液制品車間。在質量控制上，楊匯川帶領同仁讓“蓉生”在國內率先通過了國際認證公司挪威船級社（DMV）的“三標”一體化認證，即ISO9001質量體系認證、ISO14001環境體系認證和OHSAS18001職業健康安全體系認證。古人言，“聞善言則拜，聞有過則喜”。干大事業的人都會主動請人來挑毛病。楊匯川把國際質量管理咨詢公司的專家請來“蓉生”，請他們幫助進行全面的差距分析，研究改進措施。“蓉生”產品能領先國內，走向世界，此人功在史冊。“天壇生物”總經理付道興是中華預防醫學會生物制品分會第七屆委員會委員、中國輸血協會理事、四川省輸血協會副理事長，有36年的血液制品研發和生產的經驗，在把“蓉生”做大做強上有突出貢獻。“天壇生物”的龍頭是“成都蓉生”，在某種意義上說，“天壇生物”要發展就是要讓“成都蓉生”的經驗全面開花結果。

血液制品要做大做強，基礎是要有足夠的符合質量標準的原料血漿。在中國，采血難，采漿更難。因為獻血是無償的，光榮，而獻漿是有償的，便被說成是“賣血”。不改變這個觀念，中國的血液制品要發展就是空中樓閣，一枕黃粱。要改變這一觀念，需要有專業人才進行耐心宣傳，發展壯大獻漿員隊伍。因此，“天壇生物”成立統一的血源管理中心，按專業化要求將原來的單采血漿站進行升級改制，升格為法人，成立單采血漿有限公司，對經理及所有工作人員的學歷、經驗都有嚴格要求，經理必須是在當地群眾中有威望的人。單采公司獨立核算，明確責、利，由血源管理中心監管，中心的質量管理部定期不定期地進行督查。

按專業化標準，董德梅被選拔為血源管理部副經理（主持工作）。她是電子科大生物物理學碩士，醫學生物高級工程師，有10年血漿檢測的經驗。由她主持把成都片區所有漿站的人員都培訓了一遍，并對其他漿站進行了13次質量檢查，對每一個發現的缺陷都制定了整改措施。對漿站實行統一管理后血漿質量有了保證，而且產量大大提高，2018年分布在13個省市的血漿站采漿1600噸以上。

我國血漿采集量上不去，除了把獻漿誤認為是“賣血”外，還因群眾對獻漿有恐懼感，害怕對身體損害大。要消除這種恐懼心理，最好的辦法采漿員以身示范，單采血漿公司的領導和員工帶頭當獻漿員。“我先獻漿，你們看有啥子問題嘛？”說這話的是南江單采血漿公司的楊濟榕，一個20多歲的姑娘。她這一示范，許多人就消除了顧慮，加入獻漿隊伍。她帶領的血源發展小組一下發展了新獻漿員2600余人。宜春單采血漿公司的經理孫莉群是當地的人大代表和“履職先進個人”。她帶頭獻漿，2015年以來獻漿達40余次，一年獻漿近10次，員工也跟著她帶頭獻漿。榜樣的力量帶來獻漿員隊伍的迅速擴大，采漿量從2014年的22噸上升到2018年的47噸，公司被宜春市評為“優秀愛心企業”。

有了穩定、合格的血漿來源，還必須在研發、生產、質控、信息、營銷等方面發揮整體優勢，尤其是新產品的研發至關重要。國際血液制品巨頭之所以成為巨頭，一是規模大，二是品種全。品種不上去，就難以與之比肩。“天壇生物”設立了全國最大的血液制品研發中心，整合了各血制公司的研發資源，統籌研發和臨床試驗管理，致力于老品種的升級和新品種的開發。在這個科研平臺上，現有100余名優秀人才在上面拼搏。下面讓我們來見識一下在這里工作的雷韜和她的團隊。

同是高級知識分子的父母給她取了個男性化的名字，或許是希望她巾幗不讓須眉又能收斂鋒芒吧。但她卻是個處處冒尖的人，學習冒尖，唱歌、跳舞、講演、打球，干啥都能露一手，一直是學校的文藝骨干。她是“蓉生”引進的第一個博士，2008年畢業于四川大學生命科學學院。剛一來，研究室主任讓她干一個項目“練練手”。啥項目？重組人凝血因子VIII。這哪叫“練手”啊？是“開荒”呀！因為在國內還從沒有人干過。我國的血液制品的原料從胎盤血到人全血再到單采血漿，是一個很大的進步，但都是在血源上做文章，而雷韜要干的，是要拋開血源，用基因工程技術開發血液產品，這是革命性的一步。她能邁開這一步嗎？她說“自己的特點是愛笑，性格比較開朗，比較有活力，處事態度積極”。在這么重的擔子面前，她依然笑著接受了任務。既然讓我“練練手”，那我就開練！她說：“我自認為很有擔當和責任感，面對工作中的難題從來都不輕言放棄，一定要盡最大努力達到目標。”

前面已經講到，VIII因子是治療血友病A的救命藥。血友病人被稱為“玻璃人”，稍一磕碰，就可能出血不止，唯一的救命方法就是注射VIII因子以增強其凝血功能，否則只有等死。對VIII因子的人均用量，世衛組織劃了一條及格線，而我國連及格線的一半都沒有達到。據統計，以人口總數為基數，美國年人均凝血VIII因子用量是4單位，而我國只有0.03單位。而且大多依賴進口，進口貨1支賣到1000多元，一般人用不起。而我國的血友病人約有10萬，占全球的1/4。那為什么不增加產能呢？原因是我國的VIII因子都是血源性的，其產量受原料血漿的限制。因此，基因重組人凝血VIII因子的研發可謂迫在眉睫。非如此，產能就上不去，價格就下不來。2010年，“練練手”的雷韜練成了課題組長，神圣的使命感讓她激情迸發，正像明代文徵明的《今日》詩所說：“人生百年幾今日，今日不為真可惜！”

重組人凝血VIII因子的研制，我國比發達國家落后了20余年，20世紀90年代國外已有同類產品上市。何不走仿制的道路呢？天真了！國外的技術壁壘森嚴，高技術產品豈能讓你仿制？得老老實實，一切從頭開始。

高技術需要高投入，這是常識。怎么能要來投入？靠三寸不爛之舌是打動不了出資人的。你光說VIII因子如何如何重要是不行的，人家還要看你能不能干得了？基礎工作做到了什么程度？有沒有可能成功？雷韜作為一個剛畢業不久的博士，還沒有輝煌歷史可擺，更得拿出硬貨來爭取投資。

重組人凝血因子VIII的特點是結構復雜，分子量大，且活性極不穩定，研發難度極大。在基因克隆和表達載體構建的過程中，困難如山大，一個接一個。雷韜說：“基因擴增幾乎嘗試了我在學校實踐過的和在書本上看到的所有方法，使盡了‘十八般武藝’，最后才摸到門道，歷時近半年才完成全部基因克隆及拼接工作。表達載體構建并實現在哺乳動物細胞內表達，更是經歷了數不清的失敗。功夫不負有心人，產品表達設計終于成功了。因為有了這一技術基礎，2010年，國藥中國生物將這個項目列為重點課題，獲公司基金支持，后來又得到國家多項科學基金支持。”

繼續前進的道路還有不少“攔路虎”，但都被他們踩到了腳下。2012年完成產品設計；2014年獲得工程細胞株；2016年完成產品生產工藝貫通及連續三批注冊申報用樣品生產；2017年6月獲得申報臨床試驗的受理號；2018年4月，獲得藥品臨床試驗批件。這中間，讓雷韜難以忘記的是解決重組VIII因子的活性極不穩定的問題。本來，實驗室試制的產品質量已經完全達到歐洲藥典的要求，她卻不滿意。“我覺得純度的穩定性還不夠完美，下決心要進一步提高。我帶領團隊又繼續進行配方研究，最終找到了最佳配方，并提出了相關配方理論，將產品純度提高了2個百分點，且穩定性趨于完美。”

關于申報臨床研究批件，雷韜說：“基因工程重組產品的研發在‘天壇生物’是第一次，因此在準備申報資料時，沒有更多的經驗可以遵循。這種找不到方向的感覺讓我很焦慮，干脆住在了辦公室，在一個又一個深夜里，在一遍又一遍的梳理過程中，我的思路漸漸明晰了起來。當完成了全部資料匯總后，我的內心感到很踏實、很篤定。果然，我們的產品資料未經發補，一次性通過審批，獲得臨床試驗批件，比預期提前了8個月。”

2018年5月，血友病被收入國家《第一批罕見病》目錄，重組人凝血因子VIII作為血友病A的一線治療藥物被納入《國家基本醫療保險目錄》（2017年版）。對雷韜團隊來說，這是一個巨大的鼓舞。臨床研究正扎實進行。

雷韜團隊現有20名科研人員，平均年齡35歲，其中博士4人，碩士7人。除擔負重組人凝血因子VIII的研制外，還承擔重組人凝血因子VIIa的研發，成為高素質的基因工程重組蛋白藥物的研發人才成長平臺，為未來新產品開發做好了人才和技術儲備。雷韜說：“團隊英姿煥發，個個都像踩了風火輪一樣工作，工作中充分協作，私下關系也非常要好，經常一起吃飯，一起打球，加上身高發型都差不多，穿著白大褂，經常會讓別人臉盲，問：‘你們是雙胞胎？’回答：‘不，是三胞胎，N胞胎。’因為實驗室工作非常枯燥，有時候會出現讓人莫名其妙的情形。有天突然有人喊我的名字，我頭也沒抬地‘嗯’了一聲。‘問你個事兒。’‘啥事兒？’‘你聽過《甩蔥歌》嗎？’‘聽過啊。’‘會唱嗎？’‘會……吧。’‘唱一個唄！’‘噠噠滴，噠滴噠滴……’我不知道為啥會如此順從，就輕聲唱開了，完全是無意識的。其實，我們都沒有抬頭，沒有停止手上的工作，就算是我們排解枯燥的一個小插曲吧。”

看到這些充滿朝氣的年輕人，就可以看到中國血液制品的未來。