中國生物是中國最大、全球第六的人用疫苗研發生產企業。人用疫苗年產50種，年產量超7億劑次，其中一類疫苗產品覆蓋了國家免疫規劃所針對的全部15種疾病，供應量達80%以上。疫苗出口34個國家（地區）。說中國生物是中國生物制品行業的“國家隊”和“航空母艦”，名副其實。

1989年3月，是中國生物制品行業的70周年華誕。就在這一年，從1919年延續下來，一直沿用了70年的中央衛生部（署）直屬生物制品研究所的體制發生了巨變。為落實中央關于政企分開的部署，原衛生部（署）所屬的六大生物制品研究所與衛生部脫鉤，整合組成中國生物制品總公司；2003年8月更名為中國生物技術集團公司。2009年9月，經國務院批準，國藥集團與中國生物技術集團公司實行聯合重組，于次年5月組建了中國生物技術集團公司；2011年10月26日，經國務院國資委批準，改制為中國生物技術股份有限公司（簡稱“中國生物”）。改制后，原六大生物制品研究所的原名后面都加上了“有限責任公司”六字，另外新建或重組了北京天壇生物制品股份有限公司（血液制品），國藥中國生物生物技術研究院有限公司，國藥集團動物保健股份有限公司等，一共有17家生產企業，58家單采血漿站，共計87家獨立法人企業。所生產的生物制品覆蓋人用疫苗、血液制品、醫學美容、動物保健、抗體藥物、醫學診斷六大領域。

中國生物是中國最大、全球第六的人用疫苗研發生產企業。人用疫苗年產50種，年產量超7億劑次，其中一類疫苗產品覆蓋了國家免疫規劃所針對的全部15種疾病，供應量達80%以上。疫苗出口34個國家（地區）。說中國生物是中國生物制品行業的“國家隊”和“航空母艦”，名副其實。

自1919年3月原中央防疫處成立伊始，我國的生物制品研制機構的主體一直姓“國”。原中央防疫處最早承擔著三項職責：流行病學調查、疫苗和其他生物制品的研制和生產、防疫。后來將第三項劃除。新中國成立后，在20世紀50年代中期形成了以北京生研所為龍頭的全國六大生研所的格局。各生研所擔負的任務，除了研制和生產生物制品之外，還承擔部分政府指定的相關任務。六大生研所是六大行政區免疫行動協作中心的辦事機構。一項新技術或一個新產品出現后，衛生部往往會舉辦有相關人員參加的培訓班，指定北京所負責全國、其他它所負責本地區的人員培訓。生研所既是一個科研生產單位，又是一個履行部分政府職能的事業單位。研究的課題、生產的產品、銷售的對象都是由政府下達和指定的，所有行為都是行政行為，而非企業行為。

必須肯定，在新中國成立后的頭30年，這種按計劃研制、生產、銷售疫苗和其他生物制品的模式，是只能如此的，也收到了良好效果，取得了偉大成就。新中國成立之初，一窮二白，要啥沒啥，疫苗稀缺，可以說是一種奢侈品。如果政府不進行指令性的生產、銷售和接種，遇到疫情，就會出現像舊社會那樣“富人打疫苗，窮人等死”的慘景。每有疫情，不法藥商就會囤積居奇，坐地漲價，甚至出現一兩黃金換一支卡介苗、一根金條換一盒青霉素的情況。新中國成立之初，鼠疫、霍亂、傷寒等惡性傳染病十分猖獗，為防止疫情擴散、搶救疫區人民，必須由政府強制性地調集疫苗和防疫、醫務人員，集中力量以撲滅疫情。舍此別無他法。這是共產黨為人民服務的宗旨的體現，也是由人民政權的性質所決定的。

直到“文革”開始前，我國的生物制品才基本能滿足防疫的需要，但是還談不上供應充分，談不上全面覆蓋。在執行政府的指令性計劃中，我國生物制品行業的科學家和工程師們充分發揮了聰明才智，以高度的犧牲奉獻精神創造性地完成了各項疫苗研制和生產任務，填補了我國疫苗上的許多項空白，為控制和消除傳染病做出了突出的貢獻，特別是消滅天花、消除脊髓灰質炎的成就舉世矚目。

但是，隨著改革開放的步伐加快，我國生物制品行業已不再是六大生研所的一統天下，出現了群雄并起的局面。原來那種計劃體制的弊端就暴露得越來越明顯，如果不順應潮流、因時而變，就適應不了社會主義市場經濟的新環境，就不能更好地滿足人民對免疫和治療的需求，甚至可能出現“國家隊”的地位不保、最終在大浪淘沙中被淘汰的情況。這并非杞人憂天，事實上已露出端倪。中國生物公司的成立，是主動順應時代大潮，也是被危機感逼出來的。改制如鳳凰涅槃，使生物制品行業的“國家隊”煥發出前所未有的活力，以嶄新的面貌出現在世人面前。與以往相比，發生了三大變化：

變化之一，從等計劃到找市場。計劃經濟體制讓生研所養成了一個習慣：什么事都向上打報告、等批示。課題立項要打報告、經費要打報告、人員調整要打報告，沒有批示就不能行動。改制后，這個習慣被迫改變了，從等計劃、等課題、等經費變成了找課題、找經費、找合作伙伴、找市場，在全國和世界的大舞臺上主動參與競爭，不是沒有計劃了，而是根據市場需要自己做計劃。在以往，研究課題個人是沒有太多選擇余地的，往往是叫我干啥就干啥，現在沒人指揮你干啥了，就得自己去找。放眼世界，立足中國，眼觀六路，耳聽八方，先看世界趨勢、嶄新科技，再看中國缺什么，國內外是否有同行在干這個，權衡種種情況后，再決定自己應該干什么。課題選好了，研究經費從哪里來？得自己主動去找。國際基金、國家自然科學基金、國家和部委的其他各種基金，還有民間基金，都可以去申請，去爭取，那就看你的課題是否有先進性，是否有社會效益和經濟效益了。爭取資金的過程就是一個競爭的過程，雖然還不能排除人為因素，但一般來說，誰的課題先進，誰有能力完成，經費就給誰。有的課題確實重要，但沒有申請到基金，公司可以投錢。改制以來，中國生物的生物制品新品種，幾乎都是靠申請各類基金完成的。比如：預防手足口病的EV71疫苗，就是申請國家科學基金完成的。長春生研所的水痘疫苗是由韓國一家企業資助完成的。天高任鳥飛，海闊憑魚躍。在疫苗研制的全國和世界的大舞臺上，你可以充分展示自己的才華和能力。有些在過去不可能被立項的生物制品，只要有需求、有市場，就可以上馬。蘭州生研所的肉毒類毒素，過去是單純用于預防中毒和搶救中毒病人的，王蔭春和助手張雪平發現肉毒素可用于治療不少疾病，比如眼睛斜視、歪嘴之類，特別是可用于美容，于是申請了這方面的研究課題，做成功用于治療和美容的肉毒素產品，成了暢銷貨。

變化之二，從只管研制不問效益到以市場為導向。以往按計劃完成了研制任務就是成績，不必管有沒有經濟效益，賺不賺錢與己無關。有的生研所科研成果很突出，卻窮得叮當響，個別的甚至一度連發工資都很困難。改制后就不能不考慮經濟效益了，研制、生產一個生物制品，除了考慮它的品質之外，還得以市場為導向。市場是否有需求？使用者是否用得起？如果沒市場，產品就算得了大獎，也只能待在“象牙之塔”中，產生不了社會效益和經濟效益。科學家一般比較清高，談錢羞于啟齒，在市場經濟條件下，必須學會算經濟賬了。美國有一種二十三價肺炎球菌多糖疫苗（一價針對一個型），但一支疫苗要賣100多美元，如果進口，普通中國人根本用不起。1996年，成都生研所的退休專家楊耀算了這筆賬后，決心做一種讓中國人用得起的同類疫苗來，經過9年的研究，二十三價肺炎疫苗于2005年1月獲得國家新藥證書，其效果與美國同類疫苗相當，但價格只有美國疫苗的1/4左右，中國人用得起了，市場一下打開了。

變化之三，從“大鍋飯”變成了按貢獻取酬。以往的內部分配方式，俗稱“大鍋飯”，搞平均主義，弊大于利。好處是表面平等，有飯大家吃，弊端是實質不平等，干好干壞一個樣，大家一起熬資歷，累的累死，閑的閑死，嚴重束縛人的積極性。生物制品行業的“大鍋飯”，首先突出表現在對知識產權的態度上。那時，在各生研所之間、在衛生系統各行各業之間，完全沒有知識產權概念。一家出成果各家共享，久而久之，有的人、有的單位就養成了“大鍋”里的“飯”誰都可以盛一碗的習慣。在社會主義市場經濟的滾滾大潮中，市場放開了，搞生物制品的外企進來了，民企誕生了，市場競爭異常激烈。有的生研所曾經是某項產品的龍頭老大，未曾想卻被一些小企業把市場搶跑了，似乎是“龍困淺灘遭蝦戲”，其實是被“大鍋飯”縛住了手腳，只好大家一起困在“淺灘”。如長春所曾是全國第一個引進單抗、生產出國內第一個單抗產品的單位，卻在市場競爭中敗下陣來，連引進的那個單抗的“種子”到哪里去了都不知道?！按箦侊垺睙o視知識產權，一句“工作都是大家做的”，便把貢獻大的和貢獻小的、有貢獻的和沒貢獻的，甚至不相干的人都統統扯平了。許多科研上的領軍人物，看著自己的知識產權被侵犯了，也從來不去抗爭。北京所的丁志芬、蘭州所的董樹林等都遇到此類問題。董樹林談起此事，只是一笑了之，這固然表現了一個科學家的大度，但同時也反映了老一代科技工作者對知識產權還不敏感。以往這種情況相當普遍。在我國生物制品行業，有一些科學家從他們所做的貢獻上看，是夠評上院士的，但是被“大鍋飯”思維習慣給耽誤了。

改制后，“大鍋飯”體制被打破了，曾經的一團死水變成波濤澎湃的激流。知識產權被提高到前所未有的地位，權屬有了界定，可參與分配。在公司內部，責、權、利分清楚了，領軍人才與一般人才分清楚了，貢獻大小分清楚了，個人收入通過獎金拉開了層次，有了競爭就有了活力。

目前中國生物已擁有四個國家級工程技術中心。其一是成立于2009年的新型疫苗國家工程研究中心，依托單位中國生物研究院，主任沈心亮、副主任張云濤，主要在重大傳染病疫苗的應急規?；苽浼夹g等方面展開研究；其二，是成立于2011年的國家聯合疫苗工程技術研究中心，依托單位中國生物武漢公司，主任楊曉明，聯合疫苗是目前國際上疫苗研發的一個重要方向，目前這個中心已形成以無細胞百白破（DTaP）為基礎的多聯疫苗、以麻腮風（MMR）為基礎的多聯疫苗和多價聯合疫苗三種類型的新產品研發系列；其三，是2011年1月成立的生物制品國家地方聯合工程研究中心，依托單位中國生物武漢公司，著力于充分發揮已有優勢，研究和開發高新生物技術藥物；其四，是中國生物蘭州公司，目前負責人高雪軍，技術中心的創新戰略目標是在細菌多糖和多糖—蛋白質結合疫苗、病毒性疫苗、毒素、抗毒素研究等領域保持國內領先，達到國際先進水平；在人源化單抗、食品安全檢測、基因工程治療用制品研究等方面有所突破。中國生物還擁有6個省市級工程技術中心、七大技術平臺和10個科技部認定的高新技術企業，帶動起新型疫苗、聯合疫苗、多糖蛋白結合技術類疫苗等生物制品的研發，承擔國家“863”計劃、科技支撐計劃、重大新藥創制、傳染病重大專項等多項重點攻關項目，持續推動了行業技術進步和產品革新。公司擁有320個生產批件，其中新藥證書81個，獲得國家級獎勵27項，省部級獎勵61項，擁有專利161項。

改制后的中國生物所發生的變化如滄海桑田，但是它改變的是“形”，不變的是“魂”。

——黨的領導和公有制的性質沒有變。原六大生研所變成了中國生物公司，從衛生部的直屬單位變成了央企，但仍然姓“公”、姓“國”。疫苗等生物制品是國家的戰略資源，作為全國最大的研究、生產疫苗的公司，聽黨指揮，服從國家利益，是一如既往，毫不含糊的。

——作為研究和生產生物制品的“國家隊”“主力軍”和“突擊隊”的地位、作用沒有變。我國疫苗分三類，其中一類疫苗15種，是用于計劃免疫的，用量最大，其用量比二類、三類疫苗的總和還要多。但生產一類疫苗是幾乎沒有利潤的，國家按成本價上浮30%收購、供應全國，但這不是出廠價而是送達接種地點的價格。疫苗的冷鏈運輸費用、宣傳費用等，都是由生產企業承擔的。我國幅員遼闊，運輸路途遙遠，有些偏遠地區要送到更非易事，把上述費用算上，上浮的30%基本被沖銷了，弄不好就會虧本。唯利是圖的資本是不會青睞一類疫苗的，而中國生物承擔了80%以上的一類疫苗的生產、供給任務，有些品種甚至100%是由中國生物生產的。在遇到突發疫情或重大自然災害時，中國生物就毫不遲疑、不講價錢地充當“突擊隊”的角色。如上章所講的將1000萬人份的脊灰疫苗緊急送到新疆，在10天之內提供合格麻疹疫苗1.3億人份，這類任務無利可圖，要求又急，如沒有“國家隊”，完成任務是不可想象的。

——應該承擔的政治責任、社會責任沒有變。中國生物承擔的政治責任、社會責任與一般企業的慈善捐款不一樣，主要表現在承擔國家重大應急行動（如抗擊汶川地震、玉樹地震、舟曲地震、九寨溝泥石流等）的疫苗保障任務上，表現在國家重大活動（如奧運會、亞運會、國慶閱兵、世博會等）所需的特種疫苗的調撥供應上，表現在服務于國家戰略上。如向相關國家出口或研制他們急需的疫苗，就緊密配合了國家的“一帶一路”倡議，充當了“先鋒隊”的角色。堅持政治責任、社會責任與經濟責任有機統一，是由央企的性質所決定的。

中國生物這艘中國生物制品的“航母”，正在市場經濟的大海中破浪前行。目前，其產品已幾乎囊括了中國生物制品的全部品種，為13億人口的生命健康構筑起一道堅強屏障。隨著中國生物的進一步發展壯大，這道生命健康的屏障將更加堅固，更加嚴密，更加可靠。

第二十六節 那只“看不見的手”

——水痘、二十三價肺炎疫苗和肉毒素美容的故事

政企分開，我國六大生物制品研究所從衛生部直屬的事業單位改制為央企中國生物公司。一群被人描述為“三清（清高、清苦、清貧）書生”的疫苗科學家逐漸學會了與市場這只“看不見的手”打交道。為人民驅魔滅疫的初心沒有變，但適應市場需要后，讓國家有了更多的防疫“武器”，讓人民有更多品種的疫苗可用了，同時也讓自己擺脫了“清貧”。本章所寫的三種生物制品，就是由市場催生出來的。

馬克思曾引用亞當·斯密的話稱市場是一只“看不見的手”

這只“看不見的手”左右著商品世界無邊無際的汪洋大海，它波詭云譎、變化莫測，但并非沒有規律。不過，就像把游泳教材背得滾瓜爛熟也不會游泳一樣，要摸到市場規律就得“下?！保荒芗南Ｍ谧xMBA。初“下海”的人難免會“嗆水”，甚至被“淹死”，但一旦摸到了它的規律就會如魚得水，暢游自如。

在改革開放前，我國原六大生物制品研究所幾乎未曾與市場打過交道，一切都是按計劃來，重組為中國生物公司后，這只“看不見的手”就不請自來了。無論你是喜歡它還是厭惡它，你都無法擺脫它。它與企業的命運息息相關，也與個人的錢包息息相關。中國生物在被迫與這只“手”打交道之后，逐漸學會了在社會主義市場經濟的大海中行船。

下面講的三個生物制品（兩個疫苗，一個用于美容的生物用品）的研制故事，可以讓我們從中看出中國生物人思路的轉變。

出口轉內銷的水痘疫苗

我國與朝鮮和韓國是山水相連的近鄰，相互交往非常密切，特別是吉林省有個延邊朝鮮族自治州，朝鮮族人很多，到朝鮮半島就想走親戚一樣。

韓國的疫苗除本國生產以外，大都向世界各國采購。韓商的精明世人皆知。他們對疫苗的眼光是很高的，貨比三家，優中選優，以往大都從美、歐、日進口。改革開放后，我國的疫苗開始進入他們的視野。韓國有一家很大的疫苗經銷商，社長姓金，帶著考察組來中國生物長春生研所考察疫苗。在長春所生產的眾多疫苗中，他選中了傷寒Vi疫苗。傷寒是最古老的的急性傳染病之一，傷寒疫苗也是最古老的的疫苗之一。19世紀末國外就有了傷寒疫苗，我國從1920年也開始生產傷寒疫苗。但是直到20世紀90年代初，傷寒疫苗副反應大的問題世界各國都沒解決。那時，我國使用的是自己研制的傷寒、副傷寒甲、乙聯合疫苗，因副反應大，接種這種疫苗有所謂“3、2、1”的說法，就是第一次有3個人打，第二次有2個人打，第三次只剩1個人打。據原蘭州所研究員王秉瑞回憶，當年在大連接種傷寒疫苗，因害怕副反應，老百姓不愿接種，有個人嚇得翻墻頭逃跑了。為解決副反應問題，我國各生研所都付出了巨大努力，可惜收效甚微。90年代初，我國由辜清吾、王秉瑞兩位科學家發起，由王秉瑞牽頭，組織六大生研所和中檢所七家單位的優勢力量協作攻關，終于研究成功傷寒Vi多糖疫苗。這種疫苗副反應小，保護效果好。長春所是協作單位和生產單位之一。韓國人眼尖，一下就選中了這個疫苗，于是長春所的傷寒Vi疫苗開始向韓國出口。

金社長每年都帶人到長春所交流，一來二去雙方都混得非常熟了。長春所原所長廉錦章就琢磨怎么能讓他多買幾種疫苗，但人家卻只認傷寒Vi疫苗這一個品種，不是全球領先的產品很難進入他的“法眼”?，F有產品他只看上這一個，如果開發新產品呢？廉錦章事先做了功課，知道韓國的水痘發病率比較高，而他們從日本進口的水痘疫苗因價格昂貴，接種的人不多，于是兩人有了下面的對話。

廉錦章問：“你們國家水痘多嗎？”

金社長：“不少啊，但水痘大多能自愈，一般人不當回事。”

廉：“你可不能小看水痘。它的傳染性極強，嚴重者會引起并發癥，甚至導致死亡。有的人感染后看似自愈了，但是病毒仍潛伏在人體內，在人體免疫力下降的時候，這個病毒就會在神經節內復活，復制，導致帶狀皰疹。凡是患帶狀皰疹的人都是曾經感染過水痘的人。”

金：“原來是這么回事啊。韓國患帶狀皰疹的人不少，得了這個病一碰就疼得嗷嗷亂叫，痛不欲生，連褲帶都不敢系。”

廉：“自己受罪不說，還可能傳染給親密接觸的人，如母親傳染給幼兒，讓幼兒感染水痘?！?

金：“在韓國打水痘疫苗的人很少?！?

廉：“日本人有錢了都打水痘疫苗，韓國人富了，也應該打水痘疫苗。”

金：“你有嗎？”

廉：“現在還沒有，但我可以做?！?

金：“你能做出來？”

廉：“水痘病毒與麻疹病毒差不多，我們有做麻疹疫苗的經驗，做水痘疫苗沒問題，只要你把毒種給我弄來，我就能做出來。”

金：“好，我們可以達成一個口頭協議。”

于是，雙方商定由金社長負責將水痘毒種帶到長春所，長春所負責研制水痘疫苗。疫苗制作出來后，由韓國檢定院檢定通過后，定向出口韓國。這樣，那只“看不見的手”把雙方聯系在一起了。

話分兩頭。金社長回國后就去想法搞水痘毒種。目前全球只有一個水痘毒種叫OKa株，是日本科學家高橋1974年培育出來的。他從一名患天然水痘的男孩的皰液中分離到野毒株（VZV），再先后經人胚肺細胞、豚鼠胚胎細胞和人二倍體細胞連續培養，傳代減毒，最后建立起疫苗減毒株OKa株。金社長是疫苗銷售界的能人，長袖善舞，幾經努力通過韓國國家疾控中心從世衛組織毒種庫拿到了OKa株。

在金社長找毒種的同時，廉錦章在麻疹室組建了水痘疫苗課題組，指定由南一范牽頭。南一范是朝鮮族人，朝鮮語和英語都很溜，此前被長春所派到日本學習疫苗制作，看過水痘疫苗的生產，剛剛回國。課題組只等毒種一到，就可以開始做試驗。

1992年，金社長帶著OKa水痘疫苗株來了。長春所在檢定后，交給南一范做試驗。試制的過程歷經四年，每一年金社長都要來看試制的情況。動物試驗要用猴子，要到廣西南寧去做。金社長帶著妻子、兒子也一起去，因為這個疫苗關系到他的投資和生意，整個動物試驗過程他都要看。動物試驗沒問題，要上人了。因為疫苗是定向為韓國生產的，臨床試驗便到韓國去做。在金社長的運作下，南一范與助手帶著疫苗去韓國，先與韓國方面溝通，用統一的標準、統一的方法、統一的試劑做檢定。先在金社長的公司進行預檢，預檢合格后再送韓國國家檢定院檢定，檢定合格后上臨床……最后拿到了韓國的文號。經韓國檢定院檢定，長春所生產的水痘疫苗與日本的水痘疫苗效力不相上下，但副反應更小。

剩下的問題就是談價格了。經友好協商，確定了雙方都滿意的價格。就這“一鍬挖出個銀娃娃”，水痘疫苗一下改善了長春所的財政狀況。廉錦章在接受采訪時說：“像水痘疫苗的這個情況，在改制前是不可能出現的，因為沒有計劃。過去，我們也想過要做，但估計立不了項。因為國內對水痘疫苗的要求還不迫切，立不了項就撥不來經費。過去，如果與外國人合作搞定向出口，申請報批，非常復雜，不批準你就干不了，甚至還可能挨一頓批。所以想都沒敢想。改制后，得自己找市場，韓國的金社長開始也并不看好水痘，經過探討，激發了他的興趣，這樣，等于是雙方合作把水痘疫苗搞出來了。對金社長來說，他多了一個賺錢的商品，對我們來說開辟了一個新市場，兩情相悅，雙方共贏?！?

水痘疫苗出口到韓國兩年后，廉錦章“挨批”了。1998年在上海的一次海關檢疫會議上，中午吃飯，廉錦章與衛生部的一位副部長同坐一桌。副部長問：“廉錦章，你們生產出口水痘疫苗，我怎么不知道？”廉錦章趕緊解釋，與韓國方面定的是雙邊協議，定向出口，拿的是韓國的文號。副部長說：“那你們也應該讓衛生部知道啊！現在有外國人要進口，找我要批件，結果我還不知道。”廉錦章還想做檢討，副部長笑著說：“什么也別說了。趕快在國內申報文號?！庇芯湓捳f，寧可讓領導笑著臉批評你，不可讓領導板著臉表揚你。廉錦章對這個笑著臉的批評，聽了心里很舒服?；厝ヒ院?，就趕緊將疫苗送中檢所檢定，然后申報文號。這就是水痘疫苗出口轉內銷的故事。

去美國看兒女，回來搞出二十三價肺炎疫苗

1996年，成都所的研究員楊耀63歲了，退休之前去美國看望一雙兒女。這本應是一次司空見慣、平淡無奇的探親之旅，但誰都沒想到，他的這趟美國之行，引出一個填補我國疫苗一項空白的故事來。

父親大老遠跑到美國來看望自己，兒女總想盡點孝心。他們知道老爺子對吃的喝的穿的都不講究，在這方面做文章不討好還要挨批，想來想去決定給老人家打一針二十三價肺炎球菌多糖疫苗。這種疫苗中國還沒有，對小孩和老人預防肺炎特別有用。老人家生活在成都，成都天氣潮濕，冬天房子里還長霉，很多人因而感染肺部疾病，咳嗽不止。四川人愛吃火鍋、偏愛麻辣不是因為嘴饞，是為了去濕氣。父親年紀大了，給他打一針疫苗，就可以讓他晚年不得肺炎。打了疫苗后，楊耀感到很不錯，副反應很輕，便問兒子：“這東西不錯，多少錢一支？”兒子說：“一百幾十美元吧。”楊耀一聽要一百幾十美元，相當于1000多人民幣（當時人民幣兌換美元匯率1︰8以上）。這個價格，中國一般老百姓根本承受不起，老年人就那么點退休金，哪敢花錢來打疫苗??？

從美國回到成都生研所，楊耀做出了一個讓家人和全所都感到驚訝的決定：要搞出中國自己的二十三價肺炎球菌多糖疫苗來。

該不是老糊涂了吧？年過花甲，退休在即，而且肺炎疫苗在中國還沒有人搞過，你一搞就要搞二十三價，能行嗎？楊耀回憶說：“能不能成，當時我也沒有把握。肺炎球菌有91個型，二十三價就是針對23個型，可以保護常見的流行菌株，有80%—90%的覆蓋率。美國開始搞的是十四價，結果WHO就說，你這才針對14個型，保護面太窄了，作為疫苗肯定不行，被否決了。又搞了六七年才搞出二十三價來。我們在這方面完全沒有基礎，要搞出來不是一件容易的事。但是我覺得這個疫苗很需要，中國正逐漸進入老齡化社會，老人越來越多，肺炎是影響老人健康的一個重要疾病，特別是一到冬天很多老人就咳嗽。搞這個東西，是適應老齡化社會的需要，也是市場的需要。這個市場很大，除了老人，還有孩子也需要。如果我搞不成，就讓年輕人接著搞下去，總是可以成功的?！?

有人勸他說：“你搞了一輩子疫苗，也算功成名就了（是鉤端螺旋體疫苗的主要研制者之一），現在老了，該到兒女那里去享享清福了。硬要搞肺炎疫苗，還要搞二十三價的，何苦呢？”楊耀說：“就因為我老了，所以就很自然地想到了中國要進入老齡社會了，該有多少老人需要肺炎疫苗呢？再說，這么大的市場需求，也不能讓美國人壟斷呀！”他的話讓人不禁想起范仲淹在《岳陽樓記》中的千古名言：“先天下之憂而憂，后天下之樂而樂?！睉n國憂民是中國知識分子的傳統美德，無論是改制之前還是在改制之后，中國生物的知識分子憂國憂民的情懷是一以貫之的，但是在改制之后又多了一份市場思維。楊耀就是他們中的代表。他回憶說：

開始難度很大，培養這關過不去，有些型的菌長不出來。這個疫苗跟全菌苗不一樣，是提純的多糖疫苗，說白了，就是把有用的東西留下來，沒用的東西都去掉。首先要過培養這關，而且要用大罐培養。培養基是不能亂加的。我做過傷寒、流腦疫苗，知道培養基這些，就參照，慢慢慢慢摸索，大多數型長出來了，個別型長不出來再一個一個對付它。因為每個型的特異性都很大，要找到特殊的培養方法，很艱難。當時有的同志說：“你用不著做23個型，國內流行幾個型，你就做幾個型；標準也不用按國外的標準，只要反應過得去，差不多就行了?！钡覉猿?，一定要做23個型，因為WHO在1979年有規定，要做23個型，標準也要堅持高標準。如果型不培養那么多，標準降下來，肯定成功的可能性比較大，但如果把型減少了，標準降下來了，那就不倫不類，跟國際沒辦法比較，上臨床都沒辦法。我咬緊牙關，堅持按WHO的標準來做。下一步就是純化這關……要把蛋白、核酸這些去除干凈。這里涉及生物分子學、生物化學、基因工程等多方面的技術運用，有些還得靠經驗。譬如有次做提純，參照國際文獻，對有些型的核酸可以用吸附劑把它去掉。我們研究了方案讓一個研究生去做。他當天晚上做，第二天很沮喪地告訴我：“楊老師，失敗了，我要的多糖很少，但我要去掉的成分很高?！钡俏衣犃撕芨吲d，說：“可能要成功了。這個吸附劑有4個型號，我估計是你沒把型號做全，不能只做1個型，4個型號都要做一遍，特別是要用剛剛有的新型號做。”這話我是憑經驗來說的。第二次他按我說的一做，達到很滿意的結果。第一次他是把型號選錯了，第二次就選對了。對與錯，要靠實驗，要積累經驗。其他的挫折還很多，總而言之，我死抱著一條：這個疫苗總歸要在我們中國搞出來。

上面兩個難點被解決后，后面做得相對比較順利，疫苗試制出來，要上三期臨床了。同美國默克公司的疫苗做對照，結果令人滿意，免疫效果基本一樣，反應比它還輕一點。很快中檢所就批了，臨床批件和新藥證書都比較順當。

十年磨一劍。二十三價肺炎疫苗從1996年立題到2006年拿到文號，正好十年。楊耀也從63歲到73歲了。談到這個疫苗的社會效益和經濟效益，楊耀感到很自豪。他對筆者說：“很多臨床醫生包括華西醫大的教授他們在用過我的疫苗之后告訴我：‘一個人得了肺炎要住院，藥費大概要花7000—10000元，還不包括其他費用，但打你們的疫苗才要100多元，而且可保5年?！@說明這個疫苗的社會效益是比較好的，發病住院的少了，就為國家節約了醫療費用和醫療資源，同時，國內有了這個疫苗，國際跨國公司的壟斷價格就隨之降下來了，對國家來說也是受益的。你沒有，人家壟斷價格你是沒有辦法的。所以我想，這是一個提高民族自信心的問題，也是打破壟斷的最好辦法?！?

楊耀特別感謝成都所的幾任領導對這個課題的支持，他告訴筆者：“幾任領導都對我說：‘全所范圍內你要誰我們就調誰，你看哪個人不行就叫他走，我們給你換?！袀€人在課題組里老是說泄氣的話，領導派他到北京去開會，說：‘開完會，你就別到肺炎疫苗課題組來了。’這與個人感情無關，工作歸工作?！?

2018年，楊耀已經84歲了，早已退休，但仍在菌苗室上班。筆者見他雖然十分瘦削，但眼鏡片后的兩只眼睛非常有神，說話中氣十足，便對他說：“你貢獻已經很大了，這么大年紀了，應該趁身體還健康可以到處去轉轉，安度晚年?！彼f：“我又不會下棋，又不會打牌，又不喜歡游山玩水，一個人待在家里難受，還不如上班痛快?！惫P者問：“你退休了還上班，年輕人會不會覺得礙手礙腳？”他說：“我上班是不計報酬的，一是看看國際刊物，把自己覺得有用的東西找出來或者翻譯出來，給他們做參考；二是他們遇到什么難題來問我，我給他們參謀參謀，不礙他們的事?！?

從肉毒類毒素的生產危機中創造商機

在前面的第十二章中，我們已經講到了蘭州生研所的王成懷老所長成功研制出肉毒類毒素和抗毒素，用于預防、搶救肉毒中毒病人的故事。許多故事驚心動魄，非常感人。然而，從全國來說，肉毒中毒的病例并不多見，而且肉毒中毒的高發地區在接種肉毒類毒素之后，中毒事件就非常罕見了，換句話說，就是對肉毒類毒素和抗毒素的需求變得少而又少了。說“疫苗行業是一個自己消滅自己的行業”，就單個疫苗來說，的確如此。做一個疫苗是為了預防某種疾病，當這個疾病沒有了的時候，疫苗也就慢慢沒用了，至少是生產量變得越來越少了。作為研制、生產機構，市場沒有需求就意味著沒有經濟效益。肉毒類毒素和抗毒素這兩個曾經炙手可熱的產品因此奄奄一息，生產這兩個產品的蘭州所被迫停產而只留下了部分庫存。生產單位這樣做是迫不得已，合乎情理，但自然規律仿佛要故意與人作對，在大家都認為生產肉毒相關產品沒有前途的時候，20世紀90年代中期連續發生幾件肉毒中毒事件。蘭州一個小孩吃了鄰居送的豆瓣醬病倒了，住院報病危，孩子家長一怒之下到派出所報案，說鄰居謀害自己的孩子。派出所必須找到食物中的毒素才能破案，便向蘭州所生求助。已經退休的王成懷所長和肉毒梭菌研究室主任王蔭椿帶著助手立即趕了過去，聽說小孩是吃了豆瓣醬而病倒的，見小孩眼瞼下垂，便初步判斷是肉毒中毒。王蔭椿讓研究生張雪平趕緊把小孩吃的豆瓣醬拿去化驗，很快確認是肉毒中毒，便立即給他注射肉毒抗毒素，小孩轉危為安了。這與王成懷多年前在武威部隊搶救小孩的情形毫無二致，只是人們對肉毒中毒的警惕放松了，而法制觀念增強了，把注意力集中到打官司上去了。這件事過后不久，新疆、西藏、甘肅、河北也相繼出現肉毒中毒事件。

張雪平給筆者講了一次王蔭椿帶著她去河北石家莊搶救病人的情況。一家工廠給職工吃肉疙瘩火腿腸，一下70多人進了醫院。他們坐飛機趕過來，到醫院一看，有上呼吸機的，有切開氣管的，情況非常危急，大半都報病危了。他們趕緊檢驗，到凌晨確定是A型肉毒中毒。經注射肉毒抗毒素，70多人全部搶救過來。但是，這并沒有讓他們感到輕松，為什么呢？他們帶來的抗毒素是早先生產的，已經接近過期了。如果長期不生產，再遇到類似情況將無藥可用。

這是一個十分嚴峻的兩難問題。一方面，雖然肉毒中毒事件越來越少，但哪怕是一個人也是人命關天，不能讓病人等死??！另一方面，如果生產，生產單位明擺著要虧本。固然可以由國家來儲備此類藥品，但即使國家儲備，數量也不會太多，生產單位仍然無利可圖。

怎么辦呢？王蔭春和張雪平覺得中國生物作為央企，不應把難題推給國家，要想個辦法自己解決這個問題?！妒酚洝ぬK秦列傳》中有句話，叫“古之善制事者，轉禍為福，因敗為功?！蓖跏a椿提出了一個轉危為機“以肉毒制品養肉毒制品”的設想。早在蘭州所改制之前，王蔭椿就提出過把肉毒素用于治療某些疾病的思路，比如眼睛斜視、面部神經麻痹、歪嘴之類，原來都是用針灸或手術來治療，能否用肉毒素來治療呢？但是他的這個想法一提出來就遭到了眾口一詞地反對。有人說那不是治病是毒人。有人說這叫不務正業，我們做生物制品是用于防疫的，治斜視、歪嘴，不是我們該管的事。于是他的想法胎死腹中，不過他不死心，仍然悄悄地在進行研究。要改變人們的看法，必須要拿出事實來。第一要證明肉毒素確實能用于治療疾病并且有效，第二要拿出實驗數據證明小劑量不至于引發中毒。

在搶救石家莊集體中毒病人之后，蘭州所已改制為蘭州生物制品研究所有限責任公司，體制一變，思路就跟著變了。王蔭椿曾經被拍死的設想起死回生了，堂而皇之地成為蘭州生研所的重點研究課題，組建了專門的課題組，由王蔭椿牽頭。

王蔭椿1962年從青島醫學院畢業后來到蘭州，一來就跟著我國著名的肉毒梭菌專家王成懷進行肉毒研究。他的一個貢獻是打破了國外文獻中關于E型肉毒梭菌只存在于沿海的論斷，在我國的西藏、新疆的自產牛肉中分離出E型肉毒梭菌。在美國做訪問學者期間，他在嬰兒肉毒中毒發病機理的研究上有新的發現。認準的事他是要干到底的，經過近10年的研究，終于在用肉毒素治療其他疾病上取得了成果，他領銜的《注射用A型肉毒毒素研究及臨床應用》獲國家科技進步二等獎。這種結晶毒素的生產工藝以及生產所需的凍干保護液也獲得國家專利，1993年獲國家新藥證書，1997年取得生產文號，使我國成為繼美、英之后第三個生產此藥的國家。經與美國同類產品的臨床試驗對照，療效和質量都達到了同等水平。

在臨床治療領域，A型肉毒毒素可用于痙攣性疾病（如面肌痙攣、痙攣性斜視、痙攣性斜頸、痙攣性腦癱等）、自主神經功能紊亂的疾病（如流涎癥、膀胱過度活動癥、賁門失弛緩癥等）和疼痛性疾?。ㄈ缏云^痛、三叉神經痛、帶狀皰疹后神經痛等）的治療，現在已廣泛應用于眼科、神經科、康復科。王蔭椿與北京協和醫院教授湯曉芙合著的《肉毒毒素臨床治療手冊》成為這方面的規范。

A型肉毒毒素還廣泛應用于美容除皺。在美容除皺的臨床研究上，陳平紆作為牽頭人，聯合北京協和醫院、北京大學第一醫院、解放軍總醫院等7家著名三甲醫院組成7個中心進行臨床試驗，用科學數據證實了蘭州所生產的衡力牌A型肉毒毒素用于改善眉間紋的安全性和有效性，不僅能獲得不可思議的美容效果，而且非常安全，接受除皺治療不影響正常的工作和生活。目前，肉毒毒素在微創整形領域已被應用于眉間紋、額紋、魚尾紋等各類動態性皺紋的除皺，眉毛高低的調整、頦肌放松、下頜緣提升、頸部條索改善等面部輪廓的美化，以及縮小咬肌、縮小腓腸肌、縮小斜方肌等身體輪廓的塑形。

A型肉毒結晶毒素的生產使整個肉毒系列產品形成了良性循環，再也不用擔心生產類毒素、抗毒素和診斷血清虧本了。前者的盈利足可以補充后者的虧損，虧損與盈利相比，不過是小菜一碟。

王蔭椿把制造和應用A型肉毒結晶毒素的經驗毫無保留地傳授給了他的學生張雪平。張雪平說：“肉毒素用于治療和美容是王蔭春老師帶著我們研究的，產生大的經濟效益是在我接手后，但是如果沒有王成懷老所長研制類毒素、抗毒素和診斷血清的基礎，后面的一切都是不可想象的。肉毒素的研究是一個漫長的完整的過程，不可割裂開來，不能忘了老前輩的功勞。按輩分來說，王成懷是我的師爺，王蔭椿和孟筱琪是我的師父（研究生導師），他們對科學的熱愛和嚴謹的作風讓我終身受益?！彼v了幾個故事。王成懷老所長第一次見她時，發現她戴著耳環，便盯著耳環看了一眼。這一看，讓張雪平臉上火辣辣的，作為一名生物制品工作者，在實驗室和生產車間是不能化妝和戴首飾的。她當天就把耳環取下來了，再也不敢戴了。王成懷是世界知名專家，過“打壽”（整數生日）時，日本人都飛來給他賀壽。但他一點沒有大牌專家的架子，無論誰給他寫信請教，他都會親自回信，開始是手寫，后來用電腦。年輕人去向他請教，他一聊就聊到很晚。他不占公家的半點便宜，哪怕是一張A4打印紙，都要自己出錢買。他待人接物總是彬彬有禮，八九十歲的人還要親自把客人送到門外。張雪平感到，這些小事對自己的教育特別深刻。王蔭椿對工作的認真叫人佩服得無話可說。張雪平第一次進車間，王蔭椿為教她如何配制半成品，竟然一個晚上沒有睡覺，把先教什么、后教什么、怎么做示范，一項一項列在紙上，第二天就按照擬好的計劃手把手地教。比如說如何達到100單位，正確的做法是什么，他給你示范，達不到的原因是什么，他也給你示范，總是不厭其煩，不厭其詳……張雪平如今已經是國內肉毒素研究領域的風云人物，也帶研究生。她不僅主管蘭州生物技術開發有限公司，專事開發生產肉毒毒素醫療、美容產品，而且如果外地有肉毒中毒病人需要搶救向蘭州所求援，就由她出馬。她說：“老實說如果沒有他們對我的嚴格要求，我不會有今天?！?

采訪當中，老是有電話找她，都是有關肉毒毒素美容產品的。采訪結束時，似乎是為了證實這個產品的美容效果，張雪平指著自己的額頭說：“你看，我都50多了，一點皺紋也沒有。”

第二十七節 一個扶杖老人與“胡子疫苗”

——世界獨有的二價痢疾（FS）疫苗研制紀實

痢疾是最常見的傳染病，而痢疾疫苗卻屬于最難研制的疫苗之列。在疫苗研究史上，人們形象地把幾十年甚至幾代人都沒有搞成功的疫苗叫作“胡子疫苗”。痢疾疫苗就是其中之一。我國從20世紀30年代就開始搞痢疾疫苗，直到80年代也沒有搞出一個真正像樣的產品來。歷時五六十年，“胡子”老長了。一般人都見“胡子”而遠之，可蘭州生研所的一個叫王秉瑞的扶杖老人卻揪住“胡子”不放。1998年，他終于把“胡子疫苗”的“胡子”刮了下來，成功研制出新型的二價痢疾疫苗（FS），可覆蓋痢疾桿菌的福氏（F）和宋氏（S）兩個型，在世界上是獨一無二的，讓我國終于有了一個預防痢疾的好疫苗。

痢疾疫苗簡史

痢疾是一種“窮人病”，與衛生條件的好壞密切相關。對痢疾，中國人尤其是農村人太熟悉了。俗語有“好漢拉不得三泡稀”之說。形容一個人沒有擔當或沒有能力，就說“遇到事兒就拉稀”。有個打一成語的謎語，叫“拉肚子，跑步子”，謎底是急于求成，以至于這兩句話演變為一個熟語。《史記·廉頗藺相如列傳》中奸臣郭開賄賂使者，為了說明廉頗老得不中用了，使者便當著趙王謊稱其“一飯三遺矢（屎）”（一頓飯的時間就拉了三次）。拉?。ǜ篂a）當然不一定就是痢疾，也可能是急性腸胃炎，或是由其他病毒（如EV71、諾如等）引起的，但在腸道傳染病中，痢疾的發病率是最高的。不止于此，我國的法定傳染病共39種，在二價痢疾疫苗（SF）出現前，痢疾發病率高居第一。

痢疾是由痢疾桿菌（志賀菌屬）引起的急性腸道傳染病。痢疾桿菌經消化道感染人體后，引起結腸粘膜的炎癥和潰瘍，并釋放毒素入血，臨床表現為發熱、腹痛、腹瀉、里急后重、大便中有粘液膿血，伴有全身毒血癥癥狀，嚴重的會出現感染性休克和中毒性腦病甚至死亡。這種病分布相當普遍，全球都有。有史可查的是1896年痢疾在日本大流行，發病9萬例，死了2萬人。在20世紀40年代，估計我國每年發病8.6萬—10.2萬人。新中國成立后，痢疾的發病率仍然居高不下，最高的1975年，達1018.93/10萬，到1980年為568.99/10萬。筆者高中畢業前生活在農村，農村沒有得過痢疾的人非常之少，拉開了肚子，輕的不在乎，重了就找鄉村醫生要點黃連素之類的藥物對付，流行病學統計大多被遺漏了。

痢疾危害久矣，痢疾疫苗的歷史也很悠久。早在20世紀三四十年代，我國原中央防疫處就生產過赤痢疫苗，但效果未見記載；在江西瑞金的中央蘇區政府也把赤痢作為法定傳染病來預防，但預防的方法和效果難以考證。新中國成立后，50年代初，北京生研所曾經生產痢疾疫苗在抗美援朝前線試用，但也沒有留下文字的生產和試驗總結。不過，從上述事實中，我們大致可以得出兩個結論：第一，痢疾相當普遍，危害嚴重；第二，疫苗預防的效果極其有限。到了70年代，由于痢疾發病率升高，北京、成都、蘭州、武漢等生研所和中檢所重新開始痢疾疫苗的研制，所用菌株是從南斯拉夫引進的痢疾福氏2a型鏈霉素依賴株（簡稱“依鏈株”）。當時世界上有所謂“依鏈即無毒”的說法，在世衛組織通報上，也連續發表報告說這種疫苗效果很好，可惜事實并非如此。蘭州所用自己選育的福氏3型“依鏈株”制作的疫苗，在1974—1976年進行了數十次近10萬人的臨床觀察，證明疫苗有效，但發現有“返祖”現象，即出現了疫苗型痢疾，不得不停止試驗。后來，我國又引進了羅馬尼亞的福氏2aT32減毒株，由蘭州所試制出疫苗，進行了約5000人的臨床試驗，證明疫苗有較好的保護效果，但服苗次數多、用量大，不易推廣。在長達半個多世紀的時間里，盡管我國先后試制出4種痢疾疫苗，但沒有一個談得上是真正成功的。

隨著我國衛生條件的改善，痢疾的發病率開始逐年下降，人們對痢疾的危害也逐漸淡忘了，但有一個人始終沒有忘，他就是蘭州生研所第一研究室主任、研究員王秉瑞。他深知，痢疾發病率的下降不是疫苗的功勞，而是公共衛生和家庭衛生改善的結果，而且全國各地的情況大不一樣，城市大幅下降了，而農村下降的幅度非常有限。痢疾仍然是危害農民健康的常見傳染病之一。

因心系農民，走上“不歸路”

王秉瑞是我國著名的腸道細菌研究方面的專家?；魜y、傷寒、痢疾等都是由腸道菌引起的傳染病。在1981年他重新掛帥研究痢疾疫苗時，可以說已經赫赫有名了，最突出的一項成果是牽頭六大生研所的相關人員成功研制出傷寒Vi莢膜多糖疫苗。這種新型疫苗免疫效果很好，副反應很小，解決了老的傷寒疫苗副反應嚴重、群眾抗拒接種的老大難問題。別的不說，光是這一項成果就足以讓他名垂疫苗史了。在中國生物制品界，王秉瑞也有較高的學術地位。他在國內外專業期刊上發表過50余篇科研論文，長期擔任《微生物學免疫學進展》期刊主編、《生物制品快訊》編輯部主任。他主編出版了《生物制品基礎》等4部專著，其中《生物制品基礎》是生物制品行業入門的必備教材。

1981年，王秉瑞重整旗鼓攻堅痢疾疫苗時，已經56歲了。他出生在河北省唐山市，從小左腿有殘疾。他在自己的詩集的《自序》中寫道：“余自幼多病，因此未能至學校，而就讀于家塾。及長，年十七，始負笈京師?！彼诒本┥贤曛袑W后，考入輔仁大學生物系，1950年8月畢業，分配到中央生物制品研究所（北京生研所前身），從此開始與生物制品結下不解之緣。后來他幾經調動，1962年9月調入蘭州生研所，潛心腸道菌的研究。

談到自己研制痢疾疫苗的動因，王秉瑞說：

我們國家傳染病很多，發病率也很高，而且得病的大多數是普通老百姓，農民最厲害。我做的工作是搞細菌疫苗，多半都和農村的傳染病有關系。農村環境條件不好、飲食不衛生，這都是客觀因素。像傷寒、痢疾、霍亂都屬于腸道傳染病，我多少年搞過的工作，都是這一類的。法定傳染病中，流感不是在大流行年的時候，發病率也不如痢疾高，痢疾是首位。痢疾雖然只是拉拉肚子，但也有死人的情況，像中毒性痢疾，嚴重的有膿血便。

我搞痢疾疫苗，就是因為下鄉看到農村痢疾很多。一般老百姓得了痢疾以后拉稀、腹瀉，他不在乎，又沒錢治療，自己吃點抗生素就過去了。但這不是治愈，很容易造成慢性痢疾，留下了傳染源?！奥　比匀皇菐Ь?，會傳染別人。另外一個隱患是讓流行的痢疾細菌對抗生素、磺胺類藥物產生了抗藥性，結果造成更大的流行。就是這種情況刺激我想搞預防痢疾的疫苗，對沒錢治病的老百姓可能會有點幫助，可能會解決痢疾的傳染厲害、發病率高的問題。就是這么一種動機。

王秉瑞對世界痢疾疫苗的研究史爛熟于心，又是我國痢疾疫苗研制的實踐者，應該說他比誰都更了解搞痢疾疫苗的困難。他在接受采訪時說：

比如說我在實驗室做了，覺得它沒有毒力了。你給人服了，萬一又恢復突變了呢？細菌可以恢復突變，突變后又恢復到原來有毒力了，那就麻煩了。你不但沒有制造防病的疫苗，還變成傳染源的制造者了。可借鑒的活疫苗，炭疽、布氏病活疫苗，開始都是從蘇聯引進的，麻疹活疫苗是咱們國家自己做的，也是外國人做了以后做的。痢疾不一樣，從南斯拉夫引進一個“依鏈株”，已經不是一般的痢疾細菌了，培養過程當中必須加鏈霉素，他才能生存、繁殖，這就是鏈霉素依賴株。“依鏈株”熱鬧了一陣。當時我也看過世界衛生組織通報，也向他們要了一個菌種，要了以后我研究發現，它有恢復突變，存在兇險。它依賴鏈霉素之后失去了毒性、傳染性，可突變后，不依賴鏈霉素了，它又恢復傳染力了。這是我發現的，但沒有發表，也不能發表，世衛組織都是肯定了的，就你說不行？但不行就是不行。菌種不行，生產中用鏈霉素，對環境也是一種污染，也不行。最后，我們放棄了“依鏈株”，沒有用這個東西。還有一個羅馬尼亞的2aT32株，商品名叫“瓦西頓”，培育人叫“伊斯恰特”。這個菌種效果還可以，我把它這個給引進來了。但最后做出來的疫苗也不理想。

明知這么難，為啥還要搞？王秉瑞說：“我忘不了農民患痢疾又沒有錢治的困境，也是要維護知識分子的面子，你過去搞過，怎么又不搞了？說不過去，人家會怎么看咱啊，臉面何在？就這么走上了不歸路。”

陳景榮是王秉瑞的副手，兩人搭檔18年，從傷寒Vi疫苗一直做到二價痢疾疫苗。他南京大學畢業后分配在中國科學院生物物理所，1969年北京疏散人口，把他疏散到了甘肅定遠煤礦，蘭州生研所所長王成懷聽說后親自跑腿，把他調來蘭州所，從此跟著王秉瑞搞菌苗。談起王秉瑞當年力排眾議硬要搞痢疾疫苗的往事，他說：“王主任發了好大的脾氣。有人說：‘搞那個干嘛？都有藥了，而且幾年都出不了成果，沒用?！踔魅巍班搿钡卣酒饋?，指著對方的鼻子說：‘你再這樣說，我跟你沒完！那么多農民得痢疾，你敢說沒用？’對方說：‘你搞了那么多年，不是沒有搞出來嗎？’他一聽更火了，說：‘就是因為沒有搞出來，所以要接著搞。我非得搞出來讓你看看！’他就是這么個人，當面罵你，背后不記仇。政治信仰堅定，黨性強，心里裝著人民，特別是貧苦農民?！?

用基因技術結束“胡子”工程

要結束痢疾疫苗這個“胡子”工程，首先要總結前面失敗的教訓，王秉瑞想起過去搞傷寒疫苗的往事。在傷寒Vi莢膜多糖疫苗搞出來之前，用于免疫的是傷寒、副傷寒甲、乙（兩型）三聯疫苗，蘭州所的臨床試驗是在附近農村十幾個生產隊（村民小組）做的。因接種后副反應太大，村民成群結隊來到了蘭州所。王秉瑞回憶說：“他們聽說這個苗是我做的，指名道姓要打我，說打了疫苗后發燒。領導只好讓我回避，不然，挨一頓打也是白挨。我當時想，活該唄！誰讓你干這個活呢？誰叫你的疫苗副反應那么重呢？但疫苗哪能沒有一點反應呢？特別是傷寒疫苗是注射的，里面有異性蛋白，給人打進去，說沒反應，那是瞎扯淡，不可能。因疫苗副反應重被打，這種事那時多得很。打人的事促使我后來搞出了傷寒Vi莢膜多糖疫苗，把副反應的問題解決了。這次重新搞痢疾疫苗，我要吸取教訓，不搞注射的，搞口服的，這是一個妙招（笑）。其實，注射用疫苗雖然免疫反應比口服的重，但效果很好?？诜囊涍^胃腸，如果胃酸、胰酶把這個細菌給消化了，它還有抗原嗎？沒了。所以你還得想辦法闖過胃酸這一關，闖過胰酶這一關，這中間的問題有很多，解決不好就沒有免疫力了?！?

注射改口服，這只是王秉瑞的一個思維片段。從科學上總結以往的經驗教訓，王秉瑞和助手們深刻地感到：第一，必須加強基礎研究，光是學別人的方法是不行的；第二，必須運用新的基因工程方法，這樣才能自主研發出合格的痢疾疫苗。

不可否認，過去搞痢疾疫苗，多少有點急功近利，圖簡單省事，引進外國的毒株拿來就用，忽視了基礎研究。這一次，王秉瑞要求大家要靜下心來，甘坐“冷板凳”，首先要搞清我國流行性痢疾的致病菌群究竟有哪些？引起痢疾的志賀氏菌群有甲、乙、丙、?。ɑ駻、B、C、D）4個群，40多個型，其中的福氏志賀氏菌群（乙群），是世界范圍內主要的致病菌群。王秉瑞和助手從西北地區分離出的痢疾桿菌中發現，導致我國痢疾流行的不僅有福氏志賀氏菌群，還有宋內氏志賀氏菌群（丁群）。這就是說，你研制疫苗必須要針對這兩個主要菌群，不能只針對福氏而撇下宋內氏。而我們過去從國外引進的毒株都只針對福氏菌群。在基礎研究中，他們還有很多新的重要發現，最主要的有：

——在研究福氏志賀氏菌群間有無交叉保護作用時發現，福氏菌的型抗原不是保護作用的唯一要素，無型抗原的突變株也有保護作用。

——在對西北地區分離出來的痢疾桿菌所攜帶的質粒進行圖譜分析時發現，它有不同的圖型。這個發現及所用的方法，開了在國內進行流行病監測的先河。

——發現人體內SlgA（分泌型免疫球蛋白A）的缺乏是慢性痢疾的成因。

——發現了具有I相大質粒的光滑型宋內氏痢疾桿菌的天然無毒株，并以之為受體構建了幾種雙價菌株，如Sonnei+Vi株，Sonnei+B亞單位株等。這一發現解釋了大質粒的可塑性，也為宋內氏痢疾桿菌在流行過程中發生變異的可能提供了佐證。

有了基礎研究打底子，制作疫苗的思路就比較清晰了：第一，要做減毒活疫苗不做滅活疫苗；第二，要做福氏、宋內氏二價的，不做單價的；第三，引進的羅馬尼亞2aT32減毒株，實踐證明對福氏菌群有較好的免疫力，可以考慮以之為基礎，用基因技術把宋內氏合成進去，使單價變二價。

研發路線清楚了，最大的難點有兩個：一個是要對宋內氏菌群進行減毒；一個是如何把減毒后的宋內氏放到福氏2aT32株里去。王秉瑞回憶說：

引進的羅馬尼亞的2aT32株是現成的，但是我們放進去的宋內氏不是現成的。這個細菌本身是有毒力的，難點就是要去掉其毒力，還要保留其免疫力。去毒力有各種方法，生物學的方法、生物化學的方法、基因工程的辦法等，怎么樣處理才能適度？這要經過不斷的試驗。但我們不是要建立一個宋內氏的減毒株，分別用兩個減毒株制作單價疫苗，然后合起來做成二聯疫苗，如果這樣，做出了也是失敗的，因為2aT32株固有的缺點依然還在。所以，我們要把宋內氏的免疫基因合成到福氏2aT32株中去，充分發揮菌群間的交叉保護作用，使之成為一個新的二價減毒株（后被命名為FS株）。前期做基礎研究時，我們發現宋內氏細菌里面是一個大籽粒，120“買噶道爾頓”（molecular微生物學術語，指大分子量）的大籽粒。你想把福氏和宋內氏兩個結合起來，你必須把宋內氏的大籽粒上攜帶毒力的那部分基因去掉。為此，要把宋內氏這個120“買噶道爾頓”的大籽粒切開，120個要一個一個地研究，看哪一個是有毒力基因的，要去掉；哪一個是沒有毒力基因的，沒有毒力基因的還看有沒有免疫力，有免疫力的才保留，一個一個弄到2aT32株中去。就這么做，麻煩著呢！最后弄進去的是多少呢？74個“買噶道爾頓”，去掉了46個“買噶道爾頓”。所以弄進去這部分保留了宋內氏菌群有免疫力的基因，失去了有毒力的基因。難就難在這些地方，很復雜，要反復檢查……

陳景榮回憶說：“實驗室研究成功后，大家都很高興，王秉瑞就講了：‘對一個疫苗來說，實驗室的成功不能叫成功，現場成功才能叫成功?！R床研究他因為腿不方便，我們不讓他去現場，他就說：‘你們大膽去做，成功了功勞是你們的，出了問題我來承擔。’臨床研究我們是在河南農村做的。”

就在臨床研究階段，出了一件與研究無關的事故，險些讓王秉瑞犧牲了。1987年，他到蘭州中川機場去接外賓，中途遭遇車禍，萬幸的是他的人還在，但那條傷腿傷殘更加嚴重了。這條傷腿本是兒時留下的殘疾，但調到蘭州生研所之后殘疾越來越重。20世紀60年代，他到新疆去做霍亂疫苗的臨床試驗，那時條件差，大冬天還坐敞篷卡車，險些把這條殘腿凍得停止工作。此次車禍后，一貫注意自己形象，不愿讓人知道他有傷殘的王秉瑞不得不用上了拐杖。不過他總是將拐杖夾在左腋下，以保持身體平衡，怕一歪一扭影響自己的形象。在拄上拐杖以后，他曾賦詩明志，其中有這些句子：

“若問主人心腹事，常思余熱要發揮?！?

“老去悲秋思杜甫，且將余熱暖同舟?！?

“尋夢蘭州黃河傍，未完夙愿歷滄桑，不廢江河歸大海，書生老去又何妨?！?

“雙鬢多年如雪，寸心至死如丹?！倍r痢疾疫苗從1981年開啟，這個扶杖老人，以春蠶吐絲的精神，帶著大家整整干了17年，終于成功搞出了口服二價痢疾活疫苗。這個疫苗株被命名為FS株。王秉瑞解釋說：“F是痢疾的福氏菌群的第一個英文字母，S是宋內氏菌群的第一個字母?！?

1998年，二價痢疾減毒活疫苗獲國家科學技術進步二等獎。

獲獎后的遺憾

獲獎了，王秉瑞當然很高興。他說：“我們這個二價活疫苗在全世界都是獨創的，別的國家還沒有，他們只有福氏沒有宋內氏，我們兩個都有。”但是，王秉瑞又有點高興不起來，為什么呢？

第一，疫苗的效力觀察時間還不夠。王秉瑞說：“它現在還存在什么問題呢？當時我們觀察的時候，現場觀察才半年，半年有效保護率宋內氏是71%、福氏2a是61%—63%，沒有再繼續觀察，因為沒錢。應該起碼觀察上2—3年，這到現在還是個遺憾?！?

遺憾之二，這個疫苗沒有被納入國家計劃免疫程序。王秉瑞說：“痢疾發病為什么多呢？因為它感染力很強。國外曾經報道，說是1個細菌就可以讓10人得痢疾。它傳播起來比傷寒更厲害。但傷寒患者發高燒，有菌血癥，病情嚴重，所以老百姓得了病要去看醫生。痢疾不是，拉幾泡稀，罕見菌血癥，他覺得沒事，所以不在乎。如果不把痢疾疫苗列入計劃免疫程序，讓老百姓自己花錢買疫苗，在農村消滅痢疾比較難?！?

王秉瑞的擔心不是沒有道理，自1998年二價痢疾減毒活疫苗（FS）問世以來，痢疾發病率雖然已不再是法定傳染病之首，但仍然位居前五。1990年為127.44/10萬，2000年為40.79/10萬，2005年為34.94/10萬，從2016起降為10/10萬以下，2017年為7.926/10萬。這個比例仍然不低，全國13億人就有超過10萬人得痢疾。患痢疾的人應該主要還是在農村。

在王秉瑞研究二價痢疾疫苗時，曾經有人預言：“你搞這個沒用，中國經濟發展了，再過幾年老百姓生活條件好了，就沒有痢疾了，還要疫苗嗎？”但王秉瑞認為：“經濟發展后，農民的房子改善容易，可農村的生活習慣要改變不容易。我不知道再有幾十年能不能改。即使改變了，消滅痢疾光靠這一個條件也是不行的，還得要有疫苗?！?

二價痢疾活疫苗獲獎時，王秉瑞73歲了，已退休兩年多時間。2001年10月，這個疫苗又獲得由美國杜邦公司和中國科技部共同設立的第二屆“杜邦科技創新獎”。這時，他雖已退休但仍在蘭州所堅持工作。其間，在東南亞發生霍亂疫情，老人家坐不住了，又參與到霍亂應急疫苗的研制中來，不過牽頭人已經是他原來的副手陳景榮了。盡管他年過80了，疫苗試制出來后，研制組的6個人首先要在自己身上接種，他不顧勸阻，也參加了試種。陳景榮說：“雖然他不能做具體工作了，但這種精神鼓舞著每一個人?！?011年8月28日是他86歲生日，他寫了一首《往事雜憶之三》，表達了自己一生的工作感悟。詩曰：

為有秦關漢月明，世上長存不了情。

傷寒反應需再減，痢疾效果待提升。

成人腹瀉宜能控，Hib疫苗尚可行。

尊前若問前途事，嫦娥不悔上青冥。

寫作此詩時，他身體已經非常衰弱了，但“不了情”仍然縈繞在他的心頭。詩中所涉及的疫苗都是腸道細菌疫苗。他牽頭研制的傷寒Vi疫苗獲了獎，是傷寒疫苗史上一個巨大進步，但他覺得副反應還應當再往下減；二價痢疾疫苗的長期效果如何？他耿耿于懷；對成人腹瀉，因很多人都不重視，他感到應加強宣傳，服用疫苗，加以控制；Hib疫苗即流感Hib系b型嗜血桿菌疫苗，應繼續研究。老人家的心愿由他的學生，時任蘭州所所長謝貴林研究員帶領靳志剛（美國國立衛生研究院（NIH）研究員）、杜琳研發團隊最終實現了，2004年，Hib多糖蛋白結合疫苗在國內率先上市，這也是中國第一個上市的多糖蛋白結合疫苗，填補了國內空白。從王秉瑞的詩中，我們可以窺見一個中國生物老科學家心系人民的博大胸懷。中國生物改制為企業了，疫苗走向市場了，但那顆為人民驅瘟神的初心沒有變。

3年后，王秉瑞逝世于北京，享年89歲。