染色體不分離與疾病

正常的男性和女性的許多表現型都是由XY或XX染色體決定的。某些人中偶爾會出現性染色體數量紊亂，導致一類名為“性腺發育不全”（gonadal dysgenesis）的異常病變和其他兩性特征的畸形。性腺發育異常的病癥有兩種，分別以最初對其做出診斷的醫生的名字命名。第一種是克氏綜合征（Klinefelter syndrome），患者通常是身材頎長的男孩，還有男性乳房發育、智力低下和睪丸偏小等表現。1959年，雅各布斯（Jacobs）與斯特朗（Strong）發現，克氏綜合征與XXY的染色體組成有關，也就是患者多了一條X染色體。

第二種性腺發育不全的病癥名叫特納氏綜合征（Turner syndrome），患者為女性。罹患該綜合征的女性沒有卵巢，身材矮小，第二性征發育不良，有頸蹼。特納氏綜合征女患者的染色體組成為XO，她們只有一條X染色體，“O”在這里代表染色體缺失。由于患者女性為X染色體的半合子（hemizygous），所以她們能夠表現出X染色體上攜帶的隱性表現型，例如色盲，而這些X連鎖的隱性性狀通常只能在男性身上看到。大約每700名新生兒中就有一例XXY，而大約每2500名新生兒中會出現一例XO。此外，大約每1000名新生兒中就會出現一例染色體組成為XXX（稱為三X染色體綜合征）的女性，她們除了智力稍有缺陷之外，其他方面往往表現正常。

為什么會出現XXY和XO這樣的染色體組成？確切的原因猶未可知，我們只知道在減數分裂的過程中，配對的染色體偶爾不會分開，或者說不會發生正確的“分離”（見圖5-9）。

圖5-9 染色體不分離

圖中展示了X染色體在減數分裂I期未發生分離，隨后形成的卵子與帶有X染色體或Y染色體的精子結合的情況。若是X染色體在減數分裂II期仍未發生分離（圖中沒有畫出這種情況），X染色體的數量將進一步增加。

這種現象在遺傳學里有一個專門的叫法：不分離（nondisjunction）。不分離可以發生在任何性別的個體體內，發生在減數分裂I期或者減數分裂II期，又或者在兩個階段都發生。它的結果是產生含有兩條性染色體（XX、YY或XY），或者不含任何性染色體的配子，在某些罕見的情況下，也會有包含更多條性染色體的配子細胞出現（常染色體的不分離也會導致嚴重的疾病，我們會在第14章探討相關的內容）。異常的減數分裂發生之后，XY的精子與X的卵子結合便有了XXY的后代；空的精子與X的卵子結合便有了XO的后代。含有X染色體的卵子與含有XX染色體的精子發生受精之后，便產生了罹患三X染色體綜合征的女性后代，而如果前者與含有YY的精子結合，則會得到XYY的結果。

這些由性染色體數量異常引起的疾病不禁讓人疑惑，同樣由X染色體數目不同的XX和XY染色體組成，為何卻能夠成為表型正常的兩性個體呢？想必是有某種機制在彌補X染色體的缺失和維持基因的平衡。1961年，瑪麗·萊昂（Mary Lyon）與利亞納·拉塞爾（Liane Russell）分別通過自己獨立的研究，同時提出了X連鎖基因的補償理論。他們的理論指出，雜合雌性常常具有嵌合的表現型：以雜色的貓咪為例，小花貓通常都是雜合的小母貓，黑色和黃色的毛發色塊也都是隨機分布的結果。

萊昂和拉塞爾提出，在發育的過程中，雌性胚胎中的每一個細胞內會隨機選定一條X染色體使之失活，就算把這個細胞從胚胎中分離出來，已經失活的X染色體也不會恢復。在雜合的貓體內，某些細胞的X染色體上決定黑色毛發的等位基因被關閉，于是在這些皮膚的區域就長出了黃毛；而在另外一些皮膚細胞內，則是決定黃色毛發的基因被關閉，因而那些區域就長出了黑毛。盡管這種現象在母貓和母鼠中最明顯，但是基本上所有的雌性哺乳動物都可以被看作是由體內兩種細胞鑲嵌組成的馬賽克，X染色體上兩個等位基因之間的任何區別都可以被轉化為表現型上的變異維度。

X染色體濃縮形成致密的條束，借此被關閉。這些濃縮的染色體被稱為性染色質（sex chromatin），或者也叫巴氏小體（Barr bodies），這一名字源于它的發現者默里·巴爾（Murray Barr）。正常情況下，巴氏小體可見于雌性個體的細胞內。除了一條具有正常功能的X染色體之外，其余的X染色體都會發生固縮和失活，因此，通常情況下，女性體內巴氏小體的數量總是比X染色體的總數少一個。一名正常女性的每個體細胞內都有一個巴氏小體，罹患特納氏綜合征的女性則沒有巴氏小體，而擁有額外X染色體的女性則可能有兩個、三個，甚至四個巴氏小體。男性通常沒有巴氏小體，但是克氏綜合征患者視細胞中X染色體的實際數量可能會有一個、兩個或者更多。