第二節　生產實例——阿司匹林的生產技術

一、概述

阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水楊酸，其化學名稱為2-乙酰氧基苯甲酸，化學結構式為：

阿司匹林為白色針狀或板狀結晶，熔點（m.p.）135～140℃，易溶于乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。阿司匹林是19世紀末合成的，至今仍廣泛使用，是世界上最重要的解熱鎮痛藥之一。目前全世界阿司匹林原料藥產量已達5萬噸左右，年產片劑1千多億片。多年來，阿司匹林一直是我國解熱鎮痛藥的支柱產品之一，年產量達1萬多噸，也是我國醫藥原料藥出口的大宗產品。

阿司匹林具有較強的抗炎功效，在臨床上被廣泛用于各種原因引起的發熱、頭痛、牙痛、肌肉痛、關節痛、腰痛、月經痛以及術后小傷口痛等，療效好，在用藥后24～48h即可退熱，關節紅腫疼痛癥狀明顯減輕。因此，阿司匹林一直是治療類風濕關節炎、骨關節炎等的首選藥物之一；此外，阿司匹林還可用于治療膽道蛔蟲引起的膽絞痛（可使蟲體退出膽道）；其粉末局部用藥治療足癬的療效頗佳；對抑制血小板聚集有獨特功效，有助于降血壓、阻止血栓形成，可用它防治腦中風、冠心病、糖尿病性失明，以及預防抗生素所致的聽力障礙；預防老年癡呆癥，也有預防結腸癌、食道癌及胃癌等腫瘤的作用；可以減少突發心血管病患者死亡率，抗衰除皺，改善老年男性性功能。除了以上用途外，人們正在發現阿司匹林的某些新功能，如能治療老年性白內障、偏頭痛、妊娠高血壓、下肢靜脈曲張引起的潰瘍等。

經過幾十年的生產實踐，阿司匹林的生產已形成了一套十分成熟的工藝，其生產工藝簡單，收率和成本等也較為理想。其生產過程一般都是以苯酚為原料，經過與二氧化碳的羧化反應，生成水楊酸，再經升華后得到升華水楊酸，然后采用醋酐-醋酸方法，將水楊酸和醋酐進行酰化反應，最終得到乙酰水楊酸，也即阿司匹林。幾十年來，國內外生產企業基本按照這條工藝路線進行生產。現在由于社會對綠色、環保、節能等更加重視，科學界對阿司匹林生產幾十年來沿用的生產工藝重新進行了審視，有關阿司匹林工藝研究漸趨活躍，老產品正圖謀工藝創新，新生產工藝將會變得更理想、更完美。當然，一條工藝路線要能真正實現工業化大生產，還需經過實踐的檢驗。

二、阿司匹林的生產技術

1.化學反應

阿司匹林是由水楊酸（鄰羥基苯甲酸）與醋酸酐進行酯化反應而得的。水楊酸可由水楊酸甲酯即冬青油（由冬青樹提取而得）水解制得，是一種具有雙官能團的化合物，其官能團一個是酚羥基、一個是羧基，羧基和羥基都可以發生酯化，而且還可以形成分子內氫鍵，阻礙酰化和酯化反應的發生，反應如下：

在合成過程中，還會發生阿司匹林自身縮合副反應，形成一種聚合物，通常利用阿司匹林和堿反應生成水溶性鈉鹽的性質，與聚合物分離。

聚合物的結構如下：

除上述反應副產物外，在阿司匹林合成體系中的另一個主要雜質是水楊酸，均可以通過過濾、洗滌、重結晶等處理方法加以分離。

2.酰化崗位操作

配料比為醋酐:水楊酸=1:1.27。

在裝有回流冷凝器的搪瓷玻璃酰化釜中，投入上批生產的母液及醋酐，在攪拌下加入水楊酸，逐步升溫至75～80℃，保溫攪拌反應5h。反應結束后，緩緩冷卻至析出結晶。用離心機過濾，收集乙酰水楊酸結晶，并盡量除去母液，收集母液供下批反應使用。晶體以冷水洗滌數次，濾干，以氣流干燥器干燥、過篩，即得乙酰水楊酸成品（阿司匹林）。

乙酰水楊酸（阿司匹林）生產流程圖如圖2-1所示。