第一節　酰化反應技術理論

在有機化合物分子中的C、O、N、S等原子上引入酰基的反應稱為酰化反應（acylation reaction）。酰基是指從含有氧的有機酸、無機酸或磺酸等分子中脫去羥基后所剩余的基團，例如，乙酰基即CH3CO—。根據所引入的酰基不同，酰化反應可分為甲酰化、乙酰化、苯甲酰化反應等。

一、酰化反應類型及應用

根據接受酰基的原子不同又分為氧酰化、氮酰化、碳酰化。按照酰基的引入方式，可分為直接酰化和間接酰化。直接酰化是指將酰基直接引入到有機化合物分子中；間接酰化是指在有機化合物分子中首先引入酰基的等價體，經處理給出酰基。例如，直接酰化反應：

間接酰化反應：

在碳原子上引入酰基為常見的酰化反應，例如苯丙酮的制備反應。

生產工藝：在反應釜中先加入281kg苯和50kg無水三氯化鋁，攪拌冷卻到10℃，滴加333kg的丙酰氯與無水苯的混合液，滴加完畢，緩慢升溫至20℃，保溫反應1h。將物料加入冰水中，于30℃以下攪拌水解。靜置分層，油層用堿液洗滌，再用水洗至中性，減壓蒸餾，收集112～120℃（30×133.3Pa）餾分，得苯丙酮，收率85％。

酰化反應在藥物合成中主要用于制備藥物中間體和對藥物進行結構修飾或者是氨基保護。例如，磺胺類藥物的原料N-乙酰苯胺的合成：

N-乙酰苯胺也可用作止痛劑、防腐劑以及合成樟腦和染料的中間體。它是由苯胺與冰醋酸以物質的量比為1:（1.3～1.5）的混合物在118℃反應，然后蒸出稀醋酸而合成的。

再如，鎮痛藥鹽酸哌替啶和非甾體抗炎藥布洛芬中間體的合成：

含羥基、羧基、氨基等官能團的藥物，通過成酯或成酰胺的修飾作用，可提高療效、降低毒副作用。通過結構修飾，可改變藥物的理化性質（如克服刺激性、異臭、苦味，增大水溶性，增大穩定性等）及藥物在體內的吸收代謝。如降低毒副作用的貝諾酯、延長藥物作用時間的氟奮乃靜庚酸酯、增大水溶性的氫化可的松丁二酸單酯、消除苦味的氯霉素棕櫚酸酯等。

常用的酰化劑有羧酸、酸酐、酰鹵及羧酸酯等，這4種酰化劑的反應活性順序為：RCOCl>RCOOCOR'>RCOOH>RCOOR'。

應用時主要根據被酰化物酰化的難易程度以及所引入的酰基類型來決定。一般氨基比羥基易被酰化，醇羥基比酚羥基易被酰化。

二、氧原子的酰化反應

氧原子上的酰化反應有醇的O-酰化和酚的O-酰化。

1.醇的O-酰化

（1）羧酸酰化劑　羧酸是較弱的酰化劑，一般適用于堿性較強的、空間位阻較小的胺類的氮酰化，以及與醇發生氧酰化制備酯。

醇的酰化常采用的酰化劑有羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、酰胺、烯酮等。以羧酸作為酰化劑進行的羥基酰化，是典型的酯化反應，該反應是可逆反應，反應通式如下：

為使反應向生成酯的方向進行，必須加入催化劑活化羧酸以增強羰基的親電子能力，或活化醇以增強其成酯的反應能力。同時采用不斷從反應系統中去水或酯的方法以使反應平衡向右移動。可在反應系統中加入甲苯或二甲苯共沸蒸餾去水，或加入脫水劑，如五氧化二磷、三氯化磷等。

①酸催化劑　一般用酸催化時常采用濃硫酸或在反應系統中通入氯化氫氣體，某些對無機酸敏感的醇可以采用苯磺酸、對甲基苯磺酸等有機酸為催化劑。例如，降血脂藥氯貝丁酯的制備反應：

②Lewis酸催化　用于不飽和酸的酯化，為避免雙鍵的分解或重排，常采用三氟化硼催化。例如：

③強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣催化　在乙酸乙酯的制備中，在同樣配比條件下，用對甲基苯磺酸作為催化劑反應14h，收率為82％，而在強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣催化下，反應僅10min，收率達94％。

④其他催化劑　在某些結構復雜的酯和半合成抗生素的縮合反應中，二環己基碳化二甲胺（DCC）是一個良好的酰化縮合劑。例如：

（2）羧酸酯酰化劑　以羧酸酯為酰化劑的酰化方法常稱為酯交換法，是將一種容易制得的酯與醇、羧酸或另一種酯分子中的烷氧基或酰基進行交換，由一種酯轉化成所需要的另一種酯，當用直接酯化不易取得良好效果時，常常要用酯交換法。其反應類型有以下三種：

RCOOR'+R″OH→RCOOR″+R'OH

RCOOR'+R″COOH→RCOOR″+R'COOH

RCOOR'+R″COOR?→RCOOR?+R″COOR'

其中第一種酯交換方式應用最廣。此法與用羧酸進行直接酯化相比較，其反應條件更溫和，適用于某些直接進行酰化困難的化合物，如熱敏性或反應活性較小的羧酸，以及溶解度較小的或結構復雜的醇等均可采用此法。

為適合于合成復雜的化合物如肽、大環內酯類等天然化合物，開發了許多酰化能力較強的活性羧酸酯為酰化劑。例如羧酸硫醇酯類中，2-吡啶硫醇酯是一個活性較強的酰化劑，該活性酯在用于合成大環內酯以及β-內酰胺類化合物時，收率較高。

羧酸吡啶酯、羧酸硝基苯酯、羧酸異丙烯酯等也常用作酰化劑。

（3）酸酐酰化劑　酸酐是一種強酰化劑，由其參與的反應具有不可逆性，用酸酐為酰化劑進行酰化時多在酸或堿的催化下進行，常用的催化劑有硫酸、氯化鋅、三氟化硼、二氯化鈷、三氯化鈰、對甲基苯磺酸、醋酸鈉、三乙酸、喹啉以及N，N-二甲苯苯胺等。但由于大分子的酸酐難以制備，所以在應用上有其局限性。酸酐多用在反應困難或位阻較大的醇羥基的酰化上。酸催化活性一般大于堿催化。對于必須用堿催化而位阻又較大的醇，可采用對二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶等催化劑。

某些試劑在反應中與羧酸形成混合酸酐，混合酸酐具有反應活性更強和應用范圍更廣的特點，所以利用混合酸酐比用單一酸酐進行酸化更具有實用價值。

①羧酸-三氟乙酸（酐）混合酸酐　適用于立體位阻較大的羧酸的酯化。應用時，三氟乙酸（酐）先與羧酸形成混合酸酐，再加入醇而得羧酸酯。對于位阻較小的羧酸可先使羧酸與醇混合后再加入三氟乙酐，在此反應中由于三氟乙酐也能進行酰化，故要求醇的用量要多一些，以避免副反應。對于含有酸敏感性基團的物質不宜應用此法。

②羧酸-磺酸混合酸酐　羧酸與磺酰氯作用可形成羧酸-磺酸的混合酸酐，其是活性酰化劑，用于制備酯和酰胺。

③羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐　在合成大環內酯時，將結構復雜的鏈狀羥基酸與含有多個吸電子基取代的苯甲酰氯作用，先形成混合酸酐，然后再發生分子內酰化，環合成所需要的內酯。例如羧酸與2，4，6-三氯苯甲酸的混合酸酐，不僅使羧酸得到活化，而且由于多取代氯苯的位阻，大大減少了三氯苯甲酰化副作用的發生。

④其他混合酸酐　在用羧酸進行酰化反應的過程中，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸形成酸酐，從而使羧酸酰化能力大大增強，例如：

（4）酰氯酰化劑　酰氯可以和醇、酚反應生成酯，反應為不可逆。

RCOCl+R'OH→RCOOR'+HCl

酰氯是一個活潑的酰化劑，其反應能力強，適于位阻大的醇羥基酰化，其性質雖然不如酸酐穩定，但若某些高級脂肪酸的酸酐因難以制備而不能采用酸酐法時，則可將其制備成酰氯后再與醇反應。由于反應中釋放出來的氫鹵酸需要中和，所以用酰氯酰化時多在吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶等有機堿或碳酸鈉等無機弱堿存在下進行。吡啶不僅有中和氫鹵酸的作用，而且對反應有催化作用。

在用酰氯酰化的過程中，可加入一種催化劑4-取代氨基吡啶，它與酰氯可形成活性中間體，與醇反應迅速成酯，對于這些催化劑每摩爾酰氯只需用0.05～0.2mol。此外，4-芐基吡啶與酰氯也可形成活性中間體，在有機堿存在下形成活性酰胺，可進一步與酸形成酸酐，與醇成酯。

2.酚的O-酰化

酚羥基由于受芳環的影響使得羥基氧的親核性降低，其酰化比醇困難，多采用較強的酰化劑如酰氯、酸酐以及一些特殊的試劑來完成這一反應。

（1）酰氯酰化劑　酚在堿性催化劑（氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、無水吡啶等）存在下，其羥基可以被酰氯酰化。例如，新型的消炎鎮痛藥2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯的制備技術，其反應為：

實踐操作為：在反應瓶中先加入75g乙酰水楊酰氯，在10～15℃時，半小時內加入對乙酰氨基苯酚65g與20％的氫氧化鈉懸浮液，激烈攪拌，并調整pH為10。加畢，繼續攪拌半小時，放冷，有白色晶體析出。過濾，用水洗滌，在乙醇中重結晶得產品。

在以無水吡啶為催化劑時，有如下反應：

采用酰氯為酰化劑吡啶為催化劑的方法來制備位阻大的酯時，其效果不理想，若加入氰化銀可使反應得到較好的效果。

有時采用間接方法，即羧酸和氧氯化磷、氯化亞砜等氯化劑一起反應而進行酰化。

（2）酸酐酰化劑　例如，4-叔丁基乙酰氧基苯的制備。

應用酸酐對酚酰化，其條件與醇的酰化相似，加入硫酸或有機堿等催化劑以加快反應速度，如果反應激烈可用石油醚、苯、甲苯等惰性溶劑稀釋。

在一些用羧酸酰化酚羥基的反應中，有時采用加入三氟乙酐、三氟甲基磺酸酐、氯甲酸酯、磺酰氯、草酰氯的方法，實際上是在反應體系中首先形成混合酸酐-活性中間體，再與酚作用，此法在一些有立體位阻且較大的羧酸和酚的反應中得到了較好的效果。例如：

（3）其他酰化劑　酚羥基的酰化還可直接采用羧酸在多聚磷酸（PPA）以及DCC催化劑存在下進行，也有采用H3BO3-H2SO4混合酸催化共沸脫水的方法可使收率接近理論量。

活性硫醇酯及卡特縮合劑BOP［benzotriazole-1-yl-oxy-tris-（dimethylamino）phospho-nium hexafluorophosphate］試劑在酚羥基酰化上都有應用，在肽的合成中用催化量的BOP即可得到較高收率的氨基酸苯酯。此外，醇、酚羥基同時存在于分子中，如果要選擇性酰化酚羥基，可以用3-乙酰基-1，5，5-三甲基乙內酰脲［Ac-TMH］作為特殊酰化試劑。還可以采用相轉移催化反應對酚羥基進行選擇性酰化，收率也比較高，并且可以在室溫下進行。

三、氮原子的酰化反應

制備酰胺應用最廣的方法是在伯胺、仲胺的N—上進行酰化，就親核性而言，胺比醇易于酰化，但有位阻的仲胺則要困難一些。

1.羧酸為酰化劑

羧酸與胺高溫下脫水生成酰胺的反應是一個可逆反應，為了加快反應使之趨于完全，需加入催化劑，或不斷蒸出生成的水以破壞平衡，此反應一般要在高溫下脫水，因此不適于熱敏性的酸或胺。

羧酸是一弱酰化劑，對于弱堿性氨基物若直接用羧酸酰化困難，此時可加入縮合劑以提高反應活性。常用的酰化縮合劑有二環己基碳化二亞胺（DCC）、N，N'-碳酰二咪唑（CDI）和二異丙基碳二亞胺（diisopropyl carbodiimide，DIC）等。DIC常用于固相合成中，因生成的脲易溶于很多有機溶劑，可以通過過濾的方法除掉。例如：

2.羧酸酯酰化劑

以羧酸酯為酰化劑進行氨基的酰化，可得到N—取代或N，N—二取代的酰胺。反應需用堿催化。常用的催化劑有醇鈉、金屬鈉、氫化鋰鋁、氫化鈉等強堿。對于活性小的酯和胺的酰化反應，可加入BBr3或BCl3，與酯形成絡合物，進一步轉化為酰溴可增大其反應活性。例如：

為了防止酰胺的水解和催化劑分解，需要嚴格控制反應體系中的水分。

3.酸酐酰化劑

用酸酐對胺類進行酰化，可制備酰胺。例如：

酸酐用量一般為理論量的5％～10％，不必過量太多。酸酐酰化活性較強，由于反應過程有酸生成，可自動催化，一般可不加催化劑。但某些難于酰化的胺類化合物可加入硫酸、磷酸、高氯酸以加速反應。另外，為了強化酰化劑的酰化能力，在合成中常采用混合酸酐法，如采用6-氨基青霉烷酸（6-APA）為原料合成氨芐西林中間體：

環狀酸酐酰化時，在低溫下生成單酰化產物，高溫加熱則可得雙酰化產物。

4.酰鹵為酰化劑

酰鹵與胺作用時反應強烈快速，其中以酰氯應用最多。為了獲得較高的收率，必須不斷除去生成的鹵化氫以防止其與胺成鹽，中和鹵化氫可采用過量胺或加入有機堿例如吡啶、三乙胺甚至強堿性季銨化合物，有的可加入無機堿，如NaOH、Na2CO3、NaOAc等，加入的有機堿吡啶、三乙胺不僅中和鹵化氫，且與酰化劑形成酰基銨鹽而提高了酰化能力。例如，醫藥與染料中間體馬尿酸（苯酰氨基乙酸）的合成反應：

由于酰氯活性強，一般在常溫與低溫下即可反應，故多用于位阻較大的胺以及熱敏性物質的酰化上，但對于光學活性氨基酸，則由于反應過于激烈，易發生消旋化而不使用。例如：

5.其他酰化劑

苯磺酰氯酰化劑在碳酸鈣或氧化鎂存在下，發生如下反應：

開始時使用碳酸鈣的作用是為了抑制羥基的酰化，酰化終了后加入氫氧化鈉并升高溫度，是為了使生成的少量羥基酰化物水解。為避免堿性過高，可在反應中逐漸加堿以維持介質始終在中性左右。

芳胺的酰基衍生物不像芳胺那樣容易被氧化，它們容易由芳胺酰化制得，又容易水解再轉變為原料芳胺，在合成上常利用酰基化保護氨基，以避免芳胺在進行某些反應時（如硝化）被破壞。