第二章 膏藥的作用機制
膏藥一般包括膏與藥兩部分，膏的部分比較簡單，成分也比較固定，藥的部分比較復雜，膏中用藥，原無專書，方隨癥列，因癥而異。膏藥之所以能夠治療多種疾病，因其具有一定的物質基礎和理論基礎。下面將從傳統中醫藥理論和現代研究機理兩個方面進行闡釋。
一、傳統中醫藥理論
1.膏藥的處方組成來源于一般中藥處方，與西藥中許多外用藥，注射劑、口服藥有同一作用，同樣可以合劑、分用。
2.在一般方藥的基礎上，取長補短，加以變化，去其平淡平和者，益以氣味俱厚生香引導之味，以得藥力。
3.用藥數多面廣，形成大的復方以適應慢性、頑固性、復雜的病理變化。
4.利用丹、油熬膏作賦形劑以防腐、防燥、保護瘡面、保持藥效持久，促使藥物易于滲透肌膚。
5.按經絡、腧穴及身體特殊部位薄貼，發揮療效，促進治療作用。
據此可知，膏藥的治療作用是以中醫經絡學說為基礎的。清代名醫徐大椿曾有過這樣一段論述：“今所用之膏藥，古人謂之薄貼，其用大端有二：一以治表，一以治里。治表者，如呼膿去腐，止痛生肌，并摭風護肉之類，其膏宜輕薄而日換，此理人所易知；如里者，或驅風寒，或和氣血，或消痰痞，或壯筋骨，其方甚多，藥亦隨病加減，其膏宜厚而久貼，此理人所難知，何也？”他又解釋說：“用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入其腠理，通絡貫絡，或提而出之，或攻而散之，較之服藥尤有力，此至妙之法也。”這一段論述相當明確地闡明了皮膚吸收的機理，并已被現代科學實驗所證實。
二、現代研究
（一）皮膚的構造與功能
皮膚是人體最大的器官，成人皮膚表面積約為1.7m2 。皮膚由表皮和真皮組成，借皮下組織與深部的組織相連。表皮中除角質層外，由外向內依次為透明層、顆粒層、棘層及基層，合稱為活性表皮。角質層細胞中充滿了由膠原蛋白合成的纖維蛋白。角質細胞間類脂與角質細胞一起形成一道類似“磚墻結構”的致密組織，這種獨特而又精致的結構，使得角質層變得非常堅韌，即使是水分子也不易滲入，微生物及化學物質更不容易透過角質層侵入機體。角質層是防止水分蒸發及抵御外部物質入侵的第一道屏障，在評價藥物吸收因素時，它是一個重要部分。
真皮主要是結締組織，其中75%為膠原蛋白，厚度約為1～2mm。內有毛細血管、淋巴管、毛囊及皮脂腺等。皮下組織，也稱皮下脂肪組織，它與真皮的結締組織緊密相連。皮下組織較厚，一般為幾毫米，其中有較大的血管、淋巴管、神經通過。該部分的血液、淋巴液可將藥物運走，故通過表皮的藥物在真皮中會被很快吸收。
皮膚組織中有豐富的血管系統，主要由大量的毛細血管組成。正常情況下，皮膚中的血量占全身總血量的8.5%，血流量高達50mL（min·g），能夠高效地清除從外界擴散進入皮膚的藥物分子，保證藥物經皮吸收時，真皮中藥物濃度很低，形成吸收漏槽。淋巴系統一直延伸至表皮與真皮的結合處，它對調節組織間質壓力、促進免疫應答起重要作用。有研究表明，淋巴系統對大分子藥物經皮吸收的清除有重要影響。
從化學角度看，皮膚上的水合蛋白質是凝膠狀結構。在表面水合程度最差，僅占10%～25%，越往深層水合程度越大，表皮內部達70%。皮膚表面又稱為“酸罩”，這是由于汗腺等分泌的乳酸、重碳酸及脂質混雜在一起造成的，故表面的pH值為4.2～5.6，略偏酸性，越往內部越接近pH值7.1～7.3，與體液的pH值相近似。
（二）藥物透皮吸收的過程
藥物的透皮吸收過程主要包括釋放、穿透及吸收進入血液循環三個階段。釋放系指藥物從基質中脫離出來并擴散到皮膚或黏膜表面。穿透系指藥物通過表皮進入真皮、皮下組織，對局部組織起作用。吸收系指藥物透入皮膚后或與黏膜接觸后在組織內通過血管或淋巴管進入體循環而產生全身作用。
（三）藥物透皮吸收的途徑
藥物滲透通過皮膚吸收進入體循環的途徑主要有兩條，即表皮途徑和附屬器途徑。表皮途徑是指藥物透過表皮角質層進入活性表皮，擴散至真皮，被毛細血管吸收進入體循環的途徑，它是藥物經皮吸收的主要途徑。表皮途徑又可分為跨細胞途徑和細胞間途徑，前者藥物穿過角質層細胞到達活性表皮，后者藥物通過跨細胞途徑時需經多次親水/親脂環境的分配過程，所以跨細胞途徑在表皮途徑中只占極小的一部分。藥物分子主要通過細胞間途徑進入活性表皮，繼而被吸收進入體循環。藥物通過皮膚的另一條途徑是通過皮膚附屬器吸收，即通過毛囊、皮脂腺和汗腺吸收。藥物通過皮膚附屬器的穿透速度要比表皮途徑快，但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積只有0.1%左右，因此不是藥物經皮吸收的主要途徑。當藥物開始滲透時，藥物首先通過皮膚附屬器途徑被吸收，當藥物通過表皮途徑到達血液循環后，藥物經皮滲透達穩態，則附屬器途徑的作用可被忽略。但對于一些離子型藥物及水溶性的大分子，由于難以通過富含類脂的角質層，表皮途徑的滲透速率很低，因此附屬器途徑是重要的。
藥物應用到皮膚上后，從制劑中釋放到皮膚表面。皮膚表面溶解的藥物分配進入角質層，擴散穿過角質層到達活性表皮的界面，藥物從角質層分配進入水性的活性表皮，繼續擴散通過活性表皮到達真皮，被毛細血管吸收進入體循環。在整個滲透過程中，富含類脂的角質層起主要屏障作用。當皮膚破損時，藥物很容易通過活性表皮被吸收。當角質層缺損時，大部分小分子的水溶性非電解質擴散進入體循環的速度可增大上千倍。
（四）影響藥物經皮吸收的因素
1.藥物的理化性質
藥物的理化性質對其經皮吸收的影響是復雜的，包括藥物分子大小和形狀、熔點、溶解度與分配系數、分子形式、經皮滲透速率。藥物分子體積小時對擴散系數的影響不大，而分子量與分子體積有線性關系，所以當分子量大時，顯示出對擴散系數的負效應較明顯。有研究表明，線性分子通過角質細胞間類脂雙分子層結構的能力明顯強于非線性分子。低熔點的藥物容易透過皮膚。藥物穿過皮膚的滲透系數與油水分配系數呈拋物線關系，即滲透系數開始隨油水分配系數的增大而增大，但油水分配系數大到一定程度滲透系數反而下降。很多藥物是有機弱酸或有機弱堿，它們以分子型存在時有較大的透皮性能，而離子型藥物難以透過皮膚。當溶液中同時存在分子型與離子型兩種形式的藥物時，這兩種形式的藥物以不同的速度通過皮膚，總的透皮速率與它們各自的經皮滲透系數及濃度有關。初步確定經皮給藥的藥物后，可以利用該藥的理化常數預測其經皮滲透系數，估計經皮給藥的可行性。藥物的油水分配系數、溶解度、分子量、摩爾體積等理化性質參數與藥物的經皮滲透性能有一定的相關性。理想的經皮吸收藥物應符合以下特征：①注射給藥劑量小于20mg/天；②半衰期短，現有的劑型需頻繁給藥才能滿足治療要求；③無皮膚毒性（刺激性和過敏性）；④藥物相對分子質量小于500；⑤藥物的油水分配系數對數值在1～4之間；⑥在液狀石蠟和水中的溶解度都大于1mg/mL。
2.皮膚的生理病理條件
皮膚的滲透性是影響藥物經皮吸收的主要因素之一，皮膚的滲透性存在著個體差異，年齡、性別、用藥部位及皮膚的狀態都可能引起皮膚滲透性的差異。①年齡和性別差異。年齡不同引起皮膚生理條件不同。新生兒皮膚很薄，真皮結締組織的纖維較細并較稀疏，毛細血管網豐富。隨著年齡增長，表皮細胞層數增多，角質層變厚，真皮的纖維增多，由細弱變為致密。現在的研究多認為成熟新生兒的皮膚通透性與成人相當，但是早產兒的皮膚通透性比足月兒或成人大近10倍。②部位差異。身體的不同部位皮膚存在滲透性差異，這種差異主要是由于角質層細胞層數、真皮厚度、皮膚附屬器密度不同引起，還有可能與皮膚的生化成分（如角質層中蛋白與類脂組成比例）的部位差異有關。一般滲透性的大小為：陰囊＞耳后＞腋窩區＞頭皮＞手臂＞腿部＞胸部。③物種差異。各種動物之間和動物與人之間皮膚的解剖差異很大，不同動物的角質層厚度、單位面積汗腺數量與毛孔數量等都不一樣，另外皮膚的血流灌注情況也不一樣。不同種族人皮膚的滲透性可能有差異。有研究發現白色人種皮膚對刺激物的反應較黑色人種強，即白色人種的皮膚的滲透性大。④病理因素。由于機械、物理、化學、創傷等損傷，破壞了皮膚結構，不同程度地損傷了角質層的屏障作用，致使吸收的途徑敞開，藥物的透皮率明顯增加。燙傷的皮膚角質層被破壞，藥物也很容易被吸收。角質層的屏障作用在皮膚病變時發生破壞，如牛皮癬與濕疹使皮膚的滲透性增加，濕疹皮膚上藥物的滲透性可能為正常皮膚的8～10倍。皮膚有明顯炎癥時，皮膚血流加快，經表皮到真皮的藥物很快被移去，使表皮與深層組織間的藥物濃度差加大，促使藥物更易透入。皮膚疾病還可引起皮膚內酶的活性改變，如牛皮癬患者病變皮膚中芳香羥化酶的活性比正常皮膚低得多，尋常痤瘡皮膚中睪丸素的分解比正常人高2～20倍。⑤其他因素。如角質層水合程度及皮膚溫度等，也在一定程度上影響藥物的經皮滲透。皮膚的角質細胞跟水分結合后使細胞體積膨大，角質層腫脹疏松，皮膚的滲透性變大。藥物在角質層中的擴散屬于被動擴散，溫度的改變能明顯影響藥物的滲透系數。人體表溫度不穩定，各部位之間的差異也較大，且受到皮膚內血流和外界氣溫的影響。據測試，皮膚的溫度上升10℃，藥物的經皮滲透速率提高1.4～3.0倍，吸收時滯也明顯減小。通透性的提高有三方面的原因：其一是溫度升高，皮膚內的血管舒張，血液流量增加，經表皮擴散進入真皮的藥物很快被血流帶走，皮膚表層和深層之間的藥物濃度差變大，藥物的透皮速率提高；其二是藥物在皮膚中轉運的活化能下降而溶解度增加；其三是溫度的升高，使得脂質通道的流動性提高，脂溶性藥物的經皮滲透系數可大大提高。因此，若在皮膚表面加上一個合適的溫度場，即可有效地改善皮膚的通透性。
3.給藥系統的影響
（1）劑型的影響 給藥系統的劑型能影響藥物的釋放性能，進而影響藥物的透皮速率。藥物釋放越快，越有利于藥物的透皮。一般凝膠劑、乳劑型軟膏中藥物釋放較快，骨架型經皮貼劑中藥物釋放較慢。
（2）給藥系統組成的影響 ①儲庫基質的影響。經皮給藥系統常用一些高分子材料作為基質，高分子材料的聚合度和用量都會影響基質的結構和黏性，高分子材料的聚合度高或用量大，則藥物的擴散系數小，影響藥物的釋放。②pH值的影響。經皮吸收過程藥物溶解在皮膚表面的液體中，可能發生解離。皮膚表面和給藥系統內的pH值能影響有機酸類和有機堿類藥物的解離程度，因為離子型藥物的滲透系數小，從而影響藥物的經皮吸收。
（3）中藥復方成分的影響 中藥的經皮吸收有其自身的特點，藥材所含某一成分透皮吸收量不僅受配伍藥味的影響，而且藥材本身所含成分對其透皮吸收亦有影響，中藥中有效成分單體和單味中藥的透皮情況往往不能完全反映復方的透皮吸收情況。