到目前為止，人們已經知道這些類型的細菌，與天然存在于細菌中的HipA毒素存在關聯，但科學家們并不知道這一毒素的細胞靶點，以及它的活性觸發細菌休眠的機制。

該研究小組揭示了這種情況發生的機制。他們的研究表明，當抗生素攻擊這些細菌時，HipA毒素，會破壞對于細菌利用營養物質構建蛋白質至關重要的化學“信號”過程。細菌將其解讀為一種“饑餓信號”，這使得細菌進入到失活（休眠）的狀態。在休眠狀態下，細菌能夠存活下來直至抗菌治療結束，它們就可以恢復它們的破壞性活動。

多年來，巴拉班實驗室針對持久存在的細菌開展研究，側重于從生物物理學角度了解這一現象。而格拉澤實驗室的研究，則側重于針對性對抗持續存在的細菌。聯合兩個實驗室的研究工作，有望促成更有效的療法來對抗細菌感染。

（5）從分子角度揭示細菌的耐藥性。2015年6月，比利時魯汶大學生物學家杰安·米遷爾斯領導的一個研究小組，在《分子細胞》期刊發表論文認為，傳染性疾病在全球范圍內致人死亡的數量，超過其他任何一個單一原因，其中一小部分細菌能在抗生素中瞬時存活下來，并再度回到人體。他們的研究顯示，這些所謂的持續形式，通過Obg分子的活動響應不利條件。該分子，在多種細菌的所有重要分子過程中，發揮著重要作用。通過揭示細菌持續性的共享遺傳機制，該研究為新診斷工具和更有效治療策略的研發鋪就了道路。

米遷爾斯說：“持久性為治療細菌、真菌病原體導致的慢性和生物膜感染，帶來了障礙。我們根據發現，建議結合抗生素治療和特定靶點療法，有可能提高患者的響應，并縮短抗生素療法時間。”

持久性部分，由能關停蛋白質合成，或能量產生等重要細胞過程的細菌毒素引發，迫使細菌進入休眠狀態，以便其不會被抗生素殺死。但這種毒素調節背后的機制尚不明確，并且人們也不清楚環境信號，是如何觸發細菌持久性的。

為了回答這些問題，米遷爾斯研究小組，專注于Obg的潛在作用，因為這種酶與蛋白質和DNA合成等重要細胞過程有關聯，并且當分子能量變低時，它就會觸發細胞休眠。研究人員發現，高水平的Obg能保護大腸桿菌和綠膿桿菌，免受兩種阻礙DNA和蛋白質合成的抗生素的影響。米遷爾斯說：“這表明一個共性機理產生了持久性，并且該機理活躍在不用細菌中。因此，Obg將成為開發新療法的一個針對目標。”

研究人員表示，Obg通過增加一種名為HokB的有毒分子的水平，誘發大腸桿菌出現持久性。HokB能讓細菌膜出現小孔，從而阻止細菌的能量產生，最終導致其休眠。但消除HokB并不會降低大腸桿菌的持續性，并且該基因也存在于綠膿桿菌中，因此，科學家認為，持久性還受到至少另外一個Obg調節通路的控制，該路徑仍有待發現。未來研究面臨的另一個問題是，細胞如何從毒素破壞中恢復過來，并重回正常狀態。要回答這些問題，還需要進一步研究。

3.研究人體抗菌機理的新發現

發現人體擁有抵抗艱難梭菌的天然機制。2011年8月21日，《自然·醫學》雜志網站發表了一篇防御艱難梭菌感染的論文。這項成果，是由美國加州大學洛杉磯分校大衛·格芬醫學院、凱斯西儲大學和塔夫斯大學等多家研究機構合作完成的，他們在人體內找到一種能抵抗艱難梭菌感染的天然防御機制。這一發現，為治療腸道疾病展示了一種新模式，也有助于開發治療各類腹瀉和非腹瀉細菌感染的新方法。

艱難梭菌感染是一種普通的腸道疾病，會導致腹瀉、大腸炎、結腸炎等，甚至死亡，常在醫院中傳染流行。該感染在美國的發病率比10年前增加了一倍，而且新的高毒性菌種的出現也讓治療變得更加困難。

研究人員介紹說，艱難梭菌在繁殖期會釋放兩種強力毒素，這些毒素能和InsP6（一種廣泛存在于葉類蔬菜和胃腸道中的物質）結合，然后發生變形和斷裂，斷裂的碎片能穿透細胞壁，導致胃腸道出血性損傷，引起炎癥反應和腹瀉。

他們在研究中發現，在感染艱難梭菌后，人體腸道內的細胞能釋放一種含有亞硝基（-NO）的分子巰基亞硝基化谷胱甘肽（GSNO），該分子能直接占據毒素的活性基位，使其喪失活性，從而遏止了它們穿透和損害腸道細胞。

參與研究的專家指出，這種天然防御機制，是由人體進化而來。它的核心，是巰基亞硝基化（SNO）過程。這一過程，是一種把一氧化氮（NO），與半胱氨酸（cysteine）殘基結合在一起的蛋白修飾作用。

在動物實驗中，研究人員用藥物引發了巰基亞硝基化過程，成功阻止了艱難梭菌毒素破壞腸道細胞。下一步即將開展相關的人體臨床試驗。

4.研制對付細菌的新疫苗

（1）推進A型鏈球菌疫苗的研究。2004年8月，美國一個研究小組，在《美國醫學協會會刊》上發表論文稱，他們對28人進行的A型鏈球菌疫苗試驗表明，這種試驗性疫苗能引起一種免疫反應，并且沒有嚴重的副作用。但是，現在還不知道這種疫苗，是否能真正保護人們不受鏈球菌的感染。這是30年來這類疫苗所進行的第一次人體試驗。

A型鏈球菌是一種常見的細菌，它導致成千上萬人的咽喉疼痛，甚至引起致死性的但較罕見的肉腐疾病，影響人類康健。早在20世紀30年代，世界就已開始研究鏈球菌疫苗。但是，由于此前對A型鏈球菌研究的失敗，使得人們越來越關注安全問題。但研究人員說，這種新的、通過遺傳技術改造的疫苗，不含先前疫苗中造成安全問題的物質。

在6種不同的鏈球菌中，A型鏈球菌是最常見的一種。在美國，每年導致1000萬例鏈球菌性喉炎、輕度皮膚感染。鏈球菌性喉炎如果不經治療，將可能導致風濕熱，甚至風濕性心臟病，在全球有1200萬人患有風濕性心臟病，每年有40萬人因此死亡，多數在發展中國家。由于抗生素的普及，風濕熱在美國并不常見。最嚴重的鏈球菌A感染，是比較罕見的鏈球菌壞死性肌膜炎，俗稱食肉病，以及中毒性休克綜合征，美國每年有9000例這類惡性疾病。

美國聯邦疾病控制與預防中心的專家說，確實需要一種A型鏈球菌疫苗，因為在美國，這種細菌造成一定的經濟負擔，并導致嚴重的惡性感染；而在發展中國家則常引起風濕病。

盡管在美國惡性的A型鏈球菌感染疾病并不常見，但在20世紀80年代到90年代，出現了嚴重感染上升的趨勢。在那以后雖然總體的發病率相對穩定，但也沒有任何的下降。專家指出，尚不清楚為什么那時會突然增加了毒性更強的菌株，也很難預測什么時候這種現象會再度暴發。

對該新成果，羅切斯特大學疫苗專家評價說，這個結果是在研究鏈球菌A疫苗漫長過程中前進的一步，但是距離證實其效果和安全性，還需要更多人參與更多的研究。

（2）研究表明煙草能大量生產抗炭疽桿菌疫苗。2005年12月，中部佛羅里達大學的分子生物學家亨利·丹尼爾教授主持的研究小組，在美國微生物學會出版的《傳染和免疫學報》發表研究成果認為，1英畝轉基因改良煙草植物，能夠產生足夠多的抗炭疽桿菌疫苗，為所有美國人安全地、便宜地接種。

丹尼爾說他的方法已經應用于其他疫苗和稀缺藥品中，能夠消除藥品的匱乏，使成本降低，并且可以控制污染的傳入，這是傳統發酵法生產疫苗中經常遇到的問題。

丹尼爾表示，之所以選擇煙草來生產疫苗和其他藥品，是因為煙草是一個常年生的、繁殖能力強的物種，每棵植株能生產100萬個種子。他說，與玉米和其他可食用的植物不同，一棵經過基因工程改良的煙草，不可能再進入食品供應渠道。

丹尼爾認為，這是一個革命性的觀念，研究人員花了20年時間，研究通過轉基因作物生產具有治療作用藥物的可能性。他說，這是新時代的技術。為了制造出抗炭疽桿菌疫苗，研究人員把疫苗基因注入煙草細胞的葉綠體基因組中。他還說，在近日全國衛生機構的試驗中，在遭受比恐怖分子炭疽桿菌襲擊程度高15倍的炭疽桿菌襲擊中，注射過煙草生產疫苗的老鼠，存活下來了。

丹尼爾說，除了抗炭疽桿菌疫苗，研究小組正在用煙草產生的疫苗在Ⅰ型糖尿病、C型肝炎、霍亂和瘟疫方面的研究。他說，Ⅰ型糖尿病已經有所控制，注射了他的煙草產生的胰島素的老鼠，在8星期內有所好轉。

（3）培育可對付李斯特菌的新疫苗。2006年3月20日，哈佛醫學院副教授達倫·希金斯，與智利厄爾艾免疫研究所研究人員，以及波特蘭醫學中心免疫學家阿奇·鮑威爾等人組成的一個研究小組，在美國《國家科學院學報》網絡版上發表研究成果稱，他們利用開發疫苗的方法，培育出一株活性降低的，可在細胞內致病性的細菌。這項研究表明，疫苗方法，可以保護細胞免受其他的細胞體內致病性細菌的感染。

研究人員說，當致病性細菌攻擊細胞表面時，疫苗誘導的抗體，可以組成一個強大的防御體系，來驅逐這些有害微生物。當抗體不能夠識別這些致病性細菌時，細菌就會感染細胞，并且在進入到細胞壁內部并寄生下來。

研究小組開始把開發疫苗的方法，應用于李斯特桿菌上。這種細菌，最容易攻擊的人群是慢性患者、老年人、懷孕婦女和兒童等，導致他們致病的原因，都是因為食用了感染上這種細菌的食物。在美國，估計每年有2500人，由于感染上這種細菌而患有嚴重的疾病，其中大約500人會因此而死亡。

活力降低的李斯特菌株被表面抗原細胞吸收后，不能夠自身復制，因此很容易被殺死。希金斯說，這是第一次使用活力降低的李斯特菌株作為疫苗，它不需要宿主和細菌之間的反應，而是引起免疫系統提供一些保護性的免疫反應。

研究小組發現，復制缺失的李斯特菌疫苗菌株，在正常的和免疫力低下的小鼠體內消失得很快。同時，體內必需的免疫系統的協調者T細胞會刺激產生免疫力，使得注射了這種菌株疫苗的動物，可以抵抗40倍致死劑量的劇毒李斯特細菌。希金斯說，理論上，我們能夠應用這個疫苗的辦法，來免疫其他致病細菌例如沙門氏菌?，F在，我們所需要的工作，就是找到那樣不能在宿主細胞內復制的菌株。

新的李斯特菌疫苗，是根據2002年希金斯小組研究結果研制的。他們利用滅活的大腸桿菌作為運送工具，把抗原運送進體內的抗原表面細胞。在先前的研究中，希金斯以大腸桿菌作為傳送工具的疫苗，注射進入老鼠體內。結果表明：那些老鼠在受到黑色素瘤細胞的感染后，不會造成腫瘤的形成。

希金斯說，目前，我們正在著手以大腸桿菌為基礎的癌癥疫苗的研究，并希望把它擴大到感染性疾病的疫苗研究。我們對李斯特菌的研究表明，一些可以產生疫苗的菌株是有效的，而且對于正常的和免疫力低下的個體都是安全的。

（4）金黃色葡萄球菌疫苗研究取得新突破。2006年10月，芝加哥大學，微生物學教授奧拉夫·西尼文領導的研究小組，在美國《國家科學院學報》上發表論文稱，他們通過合成細菌表面四種蛋白質，并在小鼠體內引起明顯的免疫反應，成功的研制出多重耐藥性金黃色葡萄球菌疫苗。

西尼文指出，金黃色葡萄球菌是引起醫院獲得性感染最常見的病因，也是社區相關性疾病的傳染源。他說，這種菌有一套保護機制來對抗治療藥物，這也是為什么我們將疫苗研究看作重點。細菌在一代又一代的繁殖中逐漸增強抗藥性，因此研制保護性疫苗顯得尤為重要。

先前的研究，一般采用死的或活的但毒力減弱的細菌，或者選擇細菌的亞單位，結果制成的疫苗只具備部分免疫性。本次研制的疫苗不同，它需要激發機體的免疫反應來識別細菌表面特異性蛋白。

研究人員采取了新的方法即“反向疫苗學”。他們先獲得金黃色葡萄球菌基因組，并從8個細菌種屬里選擇19個細胞表面抗原，作為新的疫苗靶位。接著，把每種抗原注射到小鼠體內，評測其免疫反應，并鑒定出其中四種蛋白質能引起最強的免疫反應。他們發現IsdA和IsdB蛋白的作用，在于幫助細菌從宿主的紅細胞里獲取所需的鐵元素，另兩種SdrD和SdrE蛋白，則參與了細菌在宿主組織里的黏附作用。最后，研究人員把這四種疫苗，混合接種并證實所有的小鼠都得以存活，而沒有接種的對照組小鼠都有確切的腎臟感染。

（5）研制以莢膜多糖抗原為靶點的抗細菌新疫苗。2007年11月，有關媒體報道，美國哈佛大學的研究小組，最近發明“蛋白質—莢膜疫苗”技術，主要以莢膜多糖抗原為靶點。莢膜多糖，是有莢膜細菌性病原體的保護性免疫中，所涉及的主要抗原物質，這類病原體包括腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及炭疽芽孢桿菌等。

研究人員說，新病原體、抗藥性病原體，以及生物恐怖主義襲擊的潛在威脅，使尋找研發疫苗的新途徑顯得格外重要。新疫苗技術，不僅為多種疫苗的研發提供希望，還有可能大大降低疫苗生產成本。