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第10章 基因領域研究的創新信息(7)

研究報告表明,血鏈球菌基因組,由大約240萬堿基對組成。它的基因組,比此前科學家測序過的其他鏈球菌的基因組都要大。經過分析發現,血鏈球菌的超大基因組,有一部分明顯是從另外一種細菌中“繼承”而來,能夠編碼特定基因,使得血鏈球菌在人口腔衛生十分健康的情況下,仍能活得“很滋潤”。

馬克里納說,破譯血鏈球菌基因組,將為研究人員提供一個獨特的視角,深入研究這種細菌復雜的生命循環周期、新陳代謝,以及它侵入宿主引發感染性心內膜炎的機制。

研究人員還指出,他們可以應用血鏈球菌的基因組分析成果,設計針對細菌性心內膜炎的新療法或者預防方法。比如他們在對基因組的分析中發現,血鏈球菌細胞表面分布著數量驚人的蛋白質,這可能成為未來新型藥物或疫苗的設計靶向。

(8)破譯部分超級病菌密碼。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等具有耐抗生素能力的超級病菌,已成為家喻戶曉的名字,它們威脅著人類的健康和生活。自2005年以來,僅美國每年就有超過18000人被金黃色葡萄球菌奪取生命。

2012年5月,有關媒體報道,一個以哈佛大學邁克爾·吉爾默教授為帶頭人,以維拉妮卡·科斯博士為助手,并由來自麻省理工學院、馬里蘭大學、羅切斯特大學、英國維康基金會桑格中心的生物信息和基因組學專家為成員組成的國際研究小組,在美國國家衛生研究院(NIH)的資助下,開展耐抗生素項目的專題研究,以便獲得其基因組序列。經過多年努力發現,某些耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,更易在交叉感染中獲得耐藥性的基因組特征。

吉爾默表示,基因組序列,能夠幫助研究人員深入了解這些極具耐藥能力細菌的標記。在研究中,他們發現一組耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,不斷出現耐萬古霉素現象。對研究人員而言,其帶來的問題是,何種原因導致這組耐甲氧西林金黃色葡萄球菌如此特殊——它是如何開始具有耐萬古霉素能力的。

科斯介紹說,他們發現這組耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,具有能夠使其更社會化的特征,這讓它們能夠與類似腸球菌的病菌共生存,從而導致耐甲氧西林金黃色葡萄球菌更容易獲得新的耐藥物能力。

研究人員表示,他們正在利用,所獲得的現有各種耐萬古霉素金葡菌菌株的基因組序列信息開發新藥,以幫助人們預防和治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素葡萄球菌和耐萬古霉素腸道球菌的感染。至今,研究小組確認了數種可阻斷耐甲氧西林金黃色葡萄球菌侵害新目標的化合物,并正在對它們進行深入檢測。

(9)公布抗藥性結核分枝桿菌全基因組測序圖。

2014年2月,弗蘭西斯·德柔紐斯基等人組成的一個研究小組,在《自然·遺傳學》雜志上,公布了從俄羅斯某一抗藥性結核病高發地區病人體內獲得的結核分枝桿菌的全基因組測序圖。這項大型遺傳學檢測,讓人們對高發人群中抗藥性結核病的出現和進化,有了深入了解。

研究小組從過去兩年中,在俄羅斯薩馬拉這一多重抗藥性和廣譜抗藥性結核病高發的地區,采集得病人體內1000個結核分枝桿菌株,并對其進行了全基因組測序。研究人員把這些菌株與從英國地區病人體內獲得的多類菌株進行比較。他們分析了俄羅斯抗藥性菌株的結構,發現其屬于兩種主要的譜系:其中642個屬于北京譜系,355個屬于歐美譜系。他們表征了抗藥性和抗藥性突變的模式,找到了發生在多重抗藥性結核病菌株內的補償突變,即這種突變能夠增強菌株的健康程度和傳播性。

(10)繪制出大腸桿菌完整的基因組序列。

2014年9月,美國加州大學一個研究小組,在《基因組公告》上發表相關論文表明,他們首次繪制出,可導致食物中毒的大腸桿菌的完整基因組序列。

本次大腸桿菌的測序工作,不僅完整沒有缺失,而且還對跳躍基因進行了分析。所謂跳躍基因,是指那些能夠進行自我復制,并能在生物染色體間移動的基因。它們具有擾亂被介入基因組成結構的潛在可能性,并被認為是導致生物基因發生漸變(有時候是突變),并最終促使生物進化的根本原因。跳躍基因,不僅可對個體基因產生破壞,同時也是產生耐藥性的原因。

2001年,曾公布過這株在美國導致食物中毒的大腸桿菌的基因組序列,但由于存在大量的基因缺失,基因組無法閉合。在最新的測序工作中,研究人員采用了太平洋生物科學公司等機構的最新測序設備模式,并結合基因組測序數據,對病原菌進行了比較詳細的分析,徹底揭秘了該致病菌的全部遺傳特征。

擁有完整的大腸桿菌基因組序列,不僅可以使研究人員更加深入地理解該致病菌的特點,精確定位各種基因,而且還可以發現和利用其弱點,并可跟蹤和治療未來可能暴發的疫情。

2.真菌基因破譯研究的新成果

(1)完成稻瘟病菌的基因組測序。

2005年4月21日,美國北卡羅來納州立大學的一個研究小組,在《自然》雜志上公布了常見的稻瘟病菌的基因組草圖,這是科學家首次完成植物病原體的基因測序。稻瘟病是一種常見的水稻疾病,由真菌病原體引起,多發于泰國、菲律賓這樣氣候濕熱的國家,它造成的水稻產量損失可高達15%~30%。據測算,由于稻瘟病的危害,全球范圍內每年減產的水稻足以養活6000萬以上的人口。

研究人員說,測序結果表明,稻瘟病菌的基因超過1.1萬個。另外,他們發現,這種真菌的孢子上存在一個受體,這種受體能夠區別水稻和其他作物。研究人員還說,該受體的發現,在抗擊這種病菌的道路上邁出了一大步。研究人員可以通過轉基因方法,對水稻進行改良,使其不被受體識別。

目前,農民只能使用農藥來預防稻瘟病,大量噴灑會導致他們健康受損,研究人員說,轉基因水稻的出現將減少或消除農藥的使用。

(2)測繪出三種霉菌基因組圖譜。

2005年12月28日,英國曼徹斯特大學,丹尼教授為項目協調人的一個國際研究小組宣布,他們破譯出了曲霉菌、米曲霉素和煙曲霉素三種霉菌的基因組序列并繪制出基因圖譜。這項成果有助于開發治療諸如白血病、過敏癥等多種疾病的新療法和新藥品。

曲霉菌是通過空氣傳播的常見霉菌,盡管無害,但早在1848年就被視為感染根源。目前,它被認為是白血病和骨髓移植患者感染死亡的主要原因。曲霉菌病灶是過去50年來用作各類細胞試驗的主要系統,煙曲霉素是混合肥料的主要成分,米曲霉素則是東亞地區釀制米酒和醬油的菌類。

國際科研小組發表在《自然》雜志上的論文說,他們對三種霉菌的基因測序研究發現,盡管三種霉菌源自同一家族,基因組卻有很大不同,就像人類和魚的基因組遺傳差別一樣。三種霉菌只有68%的蛋白質相同,其基因組數量有明顯差別。米曲霉素的基因數最多,比煙曲霉素多31%,比曲霉菌多24%。在研究人員識別出的9500~14000個基因中,有30%是新基因。此前,科學家根本不清楚這些基因的結構和功能。

丹尼表示,識別霉菌基因組序列具有重要的科學和醫學意義。包括霉菌在內的真菌,在地球生態環境中扮演著重要角色,它們和氮循環對防止植被退化發揮著重要作用。霉菌是制造青霉素和環孢霉素等藥物的重要原料,同時也可制造包括能引發肝癌的黃曲霉等毒素。

生物學專家認為,測繪霉菌基因組序列,有助于科學地理解霉菌的致命性及其導致過敏癥等多種疾病的根源,有助于開發新藥和診斷測試新方法,進而幫助防治白血病、過敏癥、肺炎和鼻竇炎等疾病。有關基因組研究信息,還有助于深入了解混合肥料和霉菌毒素生產過程中的生物學問題。

(3)開展玉米黑粉菌基因組測序。

2006年11月,德國馬普所陸地微生物研究所、美國麻省哈佛總醫院等27個研究單位組成的一個研究團隊,在《自然》雜志上發表研究成果稱,他們在對玉米黑粉菌基因組序列進行測定,這是第一次對活體植物病菌進行基因組測序。

當玉米感染上玉米黑粉病菌后,玉米棒上會長出大小不等的瘤狀物。多年來,科學家們還沒有找到有效治療玉米黑穗病的方法。而現在,該研究小組在解決這個問題上有了非常重要的研究進展。

研究小組已經分析出玉米黑粉菌的基因組。在真菌的7000個基因中,他們發現一些基因致使真菌能夠固定于活體植物,而不是使植物致病而死。這些基因也有可能幫助真菌躲避植物自身的防御系統而得以存活。研究人員希望能把這些理論應用于依賴于活體植物的玉米黑粉病菌研究。

在墨西哥,玉米黑粉瘤被當作一種觀賞性的東西,但是世界其他國家的農民們都認為玉米棒上長出這種瘤狀物是一件非常麻煩的事情。因為,長有這種瘤狀物的玉米棒即不能再加工成玉米糊也不能制成爆玉米花,只能當作牲畜的飼料。美國的農業專家一直都在想辦法對付這種黑粉菌,卻一直沒有什么實質性的進展。

該研究小組表示,他們已經識別出為功能未知蛋白編碼的幾個基因團:整個基因組范圍的表達分析表明,這些成團基因的作用在患病期間被增強。這些基因團的突變經常影響到致病能力,其影響范圍從致病能力完全喪失到致病能力超強不等。

3.破譯藻類基因研究的新成果

2010年7月,美國能源部聯合基因組研究所,與索爾克研究所人員共同組成的研究小組,在西蒙·普魯克尼和吉姆·伍曼的帶領下,破譯了多細胞海藻類團藻的基因組。團藻能通過光合作用獲取光能,這是探尋自然界中潛在新型燃料資源的重要成果。為給交通運輸提供合適的燃料,美國能源部正采取多種途徑,努力尋找包括從陸地上可作為纖維質原料的植物,到水中及其他生長環境中的產油生物如海藻和細菌。團藻基因組的破譯,無疑是一條值得慶賀的喜訊。

據悉,美國能源部之所以大力支持光合成生物體內復雜機制的研究,為的是更好地認識生物體如何把陽光轉換成能量,以及光合成細胞如何控制生物的新陳代謝過程。這些信息有助于未來可再生生物燃料的生產。

在本項目實施過程中,研究人員把團藻基因組,與它的近親單細胞萊茵衣藻的基因組進行比較。三年前,能源部聯合基因組研究所曾破譯了萊茵衣藻的基因組。衣藻是人們深入研究的潛在海藻生物燃料資源。團藻和衣藻均屬于團藻目家族,團藻基因測序的重要價值,在于它可以作為衣藻基因參照物,研究人員通過數據比較來研究它們的光合作用機理,以及多細胞生物的演化。

與衣藻不同,團藻包含兩種細胞:一種是數量較少的生殖細胞,另一種則是數量較多的體細胞。生殖細胞能夠分化形成新的菌落,與此同時,體細胞則提供機動力,并分泌能導致生物體擴展的細胞外基質。團藻內兩種細胞的分工使得團藻比衣藻生長和游動都要快,從而幫助團藻能夠躲避捕食者,同時在更深的水域獲取營養。

伍曼表示,團藻特別令人著迷的地方,是它如何有選擇地減少光合作用或調節光合作用,以支持另一種細胞。雖然目前人們還沒有很好地認識團藻的這一特性,但該特性有可能幫助人們,通過轉基因工程讓光合生物進行相應變化,生產生物燃料或其他產品。

普魯克尼克解釋說,研究團藻目生物的興趣點,在于單細胞祖先在較短的進化時間段,演化成多細胞和復雜的細胞過程。研究人員發現,盡管團藻和衣藻兩種生物的復雜程度和生命史,存在很大差異,但兩者的基因組卻有相似的蛋白編碼潛能。與萊茵衣藻相比,專家在團藻細胞內只發現了很少該生物特有的基因,也就是說,多細胞的團藻基因組缺乏創新。因此,越小越簡單的理念開始受到挑戰,研究人員由此推斷,從單細胞生物演變為多細胞生物,并非必須大幅提高基因的數目,在這種演變中,基因如何及何時編碼合成特定的蛋白,才具有決定意義。相信隨著更多的單分子生物的基因組被破譯,人們對此將會有更多的了解。

分析顯示,大約有1800個蛋白質家族屬于團藻和衣藻所獨有。這些蛋白質家族,是多細胞物種生長和發生形態變化的基因物質資源。特別是,經查明,某些蛋白質家族與多細胞體相關。團藻和衣藻在利用這些蛋白質家族方面的不同之處,將是人們未來準備研究的問題。伍曼表示,團藻基因組,為衣藻基因組工程,以及精確認識形態進化和蛋白質創新,增加了巨大的價值,現在人們需要靜下來研究這些基因的功能。

普魯克尼克認為,團藻和衣藻作為易駕馭的實驗模式生物,它們的信息可以被人們廣泛使用,包括那些對團藻生物學不感興趣的研究人員。他表示,團藻基因組是指導其對目標領域進行深入研究的極好資源。

4.破譯原生動物基因研究的新成果

(1)破譯痢疾阿米巴蟲基因組序列。

2005年2月24日,美國基因組研究所,與英國威康信托基金會下屬的桑格研究所,在《自然》雜志上發表一項合作成果:他們成功破譯一種寄生性變形蟲——痢疾阿米巴蟲的基因組序列。這一研究成果,有望幫助治療困擾全球數千萬人的阿米巴蟲性痢疾。

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