神龍元年（705年），薛季昶參與了由大臣張柬之、桓彥范等五人發動的宮廷政變，誅殺了武則天寵愛的張易之、張昌宗兄弟二人。

張柬之等人雖然殺了二張，逼迫武則天還位于李唐，卻沒有鏟除武氏諸人。薛季昶覺得這樣不行，他道：“二兇雖然被誅殺，但如呂產、呂祿一般的人物還活著，斬草不除根，恐怕他們還會卷土重來。”也就是建議張柬之等人將武氏諸人殺盡。但張柬之等人不以為意，只說：“這些人就留給陛下處理吧！就...