隆武時期，堵胤錫升任僉都御史，巡撫湖廣。

1645年五月，李自成在湖北九宮山戰死，大順軍余部三十萬人流落在兩湖地區，群龍無首，何去何從成為一個難題。

此時身為湖廣巡撫的堵胤錫，以其卓越的政治眼光看到，只有聯合大順軍共同抗清才有中興之望，便只身赴大順軍營談判會盟，對大順軍將領動之以情曉之以理。諸將領被堵胤錫的人格魅力感召，聽聞后聲淚痛激，李自成遺孀高桂英對大順軍首領李錦感嘆道：“堵公，天人也，汝不可負”。

在堵胤錫勸說下，大順軍眾將同意歸順南明。

南明官員觀念中，大順軍是逼死崇禎的罪魁，是南明政權的夙敵，恨大順軍更甚于清軍。當堵胤錫上奏為大順軍將領請封爵位時，隆武朝廷立刻炸了鍋。但皇帝朱聿鍵認同堵胤錫聯絡起義軍共同抗清的戰略，力排眾議，將大順軍改編為“忠貞營”，受堵胤錫節制，封李自成遺孀高桂英為貞義一品夫人，封李自成的侄兒李錦為興國侯。

自此南明完成了聯合起義軍抗擊清軍的重大戰略轉變，忠貞營成為隆武時期及永歷前期抗清的中堅力量。

《紅樓夢》中李嬸和李紋、李綺姊妹就是影射忠貞營將領，理由如下：

1 .李紋、李綺的叔伯，也就是李紈的父親叫“李守中”，李自成的父親叫“李守忠”，這個安排絕非巧合，“李守忠”在清初知者甚眾，許多清初的演義、小說都有提及。李紈對應的人物是錢謙益和瞿式耜，與李自成八竿子打不著，將李紈的父親取名“李守中”，應當是作者借此點明李紋、李綺影射人物是李自成的血親。

2.李自成戰死后，李自成的三弟被推舉為大順軍首領，關于他的史料不多，有的文獻中他的名字叫李自敬，但在《清世祖實錄》中記載他的名字叫李孜，李紋應當就是影射此人。草書中“糹”的字形為“孑”，“文”的字形為“攵”，草書的“紋”字與行書的“孜”字一般無二。

大順軍中最具威望的將領、忠貞營的統帥叫李錦，他是李自成同庚的侄兒，查漢語詞典，“錦”的解釋是“有花紋的絲織品”，“綺”的解釋是“有彩色花紋的絲織品”，兩個字意思幾乎完全相同，所以李綺就是影射李錦。

3.李紋、李綺、薛寶琴、邢岫煙“四美”在《紅樓夢》第四十九回同時出場、同時來到賈府，是賈府一大盛事，賈母還說：“怪道昨日晚上燈花曝了又曝，結了又結，原來應到今日”。薛寶琴影射鄭成功，邢岫煙影射黃道周，歷史上黃道周募義軍出征、鄭成功面見隆武皇帝獲賜國姓、大順軍歸順南明，都發生在隆武政權新立之初。四美同時來到賈府，便是隱喻隆武帝所能依賴的幾只抗清力量同時登上歷史舞臺。

4.李紋、李綺同她們的媽媽“李嬸”一起來到賈府，二人也總是與李嬸一同出入賈府。李嬸影射大順軍的皇太后、李自成的遺孀高桂英，她既是大順軍獨擋一面的女將，也是大順軍的旗幟。

大順軍改編為忠貞營后，以堵胤錫為督師，于1645年十二月發動了進攻荊州的戰役，將荊州圍困至次年二月。只可惜配合荊州戰役的明軍各部實在太拉跨，行軍遲緩、一觸即潰，未能扼守長江航道，致使救援荊州的清軍如入無人之境，截斷了忠貞營的補給通道，并對圍困荊州的軍隊發動突然襲擊，致使忠貞營一敗涂地。

戰敗后，李孜率部五千余人走投無路，投降后全部被殺；李錦所率軍隊損失慘重，不得不退入三峽地區修整，在川、鄂交界處的夔東地區駐扎下來；堵胤錫率部退入湖南，途中墜馬折斷手臂。

1648年初，隨著已經投降清軍的金聲桓、李成棟等人在江西、廣東相繼“反正”，也就是重新歸附明朝，被清軍打得奄奄一息的永歷政權迎來了一個短暫的中興，明軍重新與清軍在湖南展開爭奪。堵胤錫看到明軍絕非清軍對手，便親赴夔東邀請忠貞營進軍湖南，七月李錦率軍東下，到十一月便幾乎攻克湖南全境，圍困長沙。

此時江西戰局吃緊，金聲桓在南昌被清軍圍困，眼見湖南大局已定，五省總督何騰蛟便將忠貞營調往江西增援。誰知接替忠貞營圍攻長沙的明軍戰斗力實在太差，加之增援湖南的濟爾哈朗軍戰斗力太強，明軍一觸即潰，湖南全境再次易手，何騰蛟亦困守湘潭。

1649年正月二十日湘譚城破，清軍屠城五日，大屠殺后湘潭一城僅剩百余人，時人汪輝記載其慘狀：“近前則足軟，欲退又不能。魂飛魄散，心膽懼寒矣。時血跡尚鮮，腥臭逼人，立身無地，有食亦不能下咽。但見尸骨縱橫，慘不可言”。

城破后何騰蛟被俘，他拒不投降，絕食七日、被殺殉國。

湖南失守后，轉戰江西的忠貞營腹背受敵，經過艱難跋涉退入永歷朝廷控制的廣西，但永歷官員歧視農民軍的觀念根深蒂固，被視為“犯境之賊”處處遭到排擠，甚至遭到圍剿。護送堵胤錫及忠貞營將領家眷的船只也遭到明軍炮轟，眾多家眷枉死江中。

此時堵胤錫也率千余殘部從湖南退回廣西，永歷朝很多官員認定他是大順軍的內應，處處排擠，并將丟失湖南的責任推到堵胤錫身上。永歷帝想讓他入內閣輔政，又遭到瞿式耜等人的阻撓。

堵胤錫為明其志，欲重整忠貞營及大順軍余部，返回抗清前線。于是永歷帝加升堵胤錫為太子太師、文淵閣大學士，賜龍旗十二，征調天下兵馬糧餉。堵胤錫因連年征戰、積勞成疾，常常吐血，率軍至潯州（今廣西桂平）時因病抑郁而終，享年四十七歲。

李錦亦在堵胤錫出征前病亡，李錦的養子李來亨后來率忠貞營離開廣西，突出重圍，重新回到四川、湖北交界的夔東，后又會合前大順軍的郝搖旗、劉體純等部，憑借三峽地區易守難攻的險峻地形，屯耕自給、整軍練兵，聚眾十萬，建立了以茅麓山為中心的抗清基地，史稱夔東十三家，成為南明抗爭到最后的抗清力量。