我不確定自己對基因組的迷戀是從哪里開始的，但我確信自己知道這種迷戀為何會持續(xù)至今：破譯基因組，解開我們的“生命密碼”，是如此令人興奮。我們之所以日復(fù)一日地嘗試去破譯這一密碼，是因為它不僅關(guān)乎我們?nèi)祟惖谋举|(zhì)，而且最終有助于我們找到治療極具挑戰(zhàn)性的遺傳性疾病的線索，以幫助那些飽受遺傳性疾病折磨的家庭，沒有比這更有成就感的工作了。

20世紀(jì)70年代，我在蘇格蘭西部長大，小時候的我根本無法想象基因組科學(xué)會取得如今這樣巨大的進(jìn)展。那個時候，人們才剛剛首次破譯一個微生物體的基因組。[1]自那以后，我們了解到，基因組就是一個密碼，將你和地球上每一個活著的有機體聯(lián)系在一起，它包含著人類的歷史，也銘刻著你自己家族的歷史，可以追溯到幾百年甚至幾千年前。這個密碼獨一無二，古往今來無人與你相同（即便是你的同卵雙胞胎[2]），它包含了關(guān)于你的所有信息，從你最可能的身高、體重、頭發(fā)顏色、眼睛顏色，到你對數(shù)千種疾病的易感性。基因密碼也可以預(yù)測你的未來：你將怎樣活著，又將因何死去。

所有這一切都記錄在脫氧核糖核酸——DNA上。現(xiàn)在DNA已成為我們?nèi)粘Ｔ捳Z中很常見的詞語，以至于它已經(jīng)從一個科學(xué)術(shù)語演變成一種隱喻。比如，我們會說某個公司或者機構(gòu)的DNA中具有某種特質(zhì)，盡管這兩者實際上都不是有機生物體，但我們想通過這句話表達(dá)的是：這種特質(zhì)在這個公司或者機構(gòu)中根深蒂固，就像雙螺旋結(jié)構(gòu)的DNA一樣結(jié)構(gòu)緊密，已經(jīng)成了其本身的一部分。當(dāng)我們把一個人的某些特征描述為“這種特征似乎在其DNA中”時，我們的意思是，這些特征是隱性的、根深蒂固的、與生俱來的。

DNA有兩條鏈，呈雙螺旋結(jié)構(gòu)，且向右旋，由四種核苷酸沿著雙鏈有規(guī)律地排列而成。[3]這些“核苷酸”是生命的字母表：A、T、G和C四個字母構(gòu)成了獨特的代碼，幾乎儲存在你身體的每個細(xì)胞中。你的基因組有30億個堿基對、60億個數(shù)據(jù)點，以及由兩米長的分子壓縮而成的23對染色體，如果你體內(nèi)30萬億個細(xì)胞的DNA首尾相連，可以在地球和月球之間往返延伸數(shù)千次[4]：這只是人之為人的一種形象化表述。

人類基因組計劃實現(xiàn)了人類對基因組中字母序列的首次解讀，這項計劃耗時十多年，耗資數(shù)十億美元，涉及多個國家，對10個人的DNA混合體進(jìn)行了解碼（實際上，最終只解碼了兩個人身上一半的基因組，不過后來就變多了）。而且，雖然解碼首個基因組花費了數(shù)十億美元，但經(jīng)過不到20年的發(fā)展，現(xiàn)在人類基因組測序的成本比我每天騎自行車上班通勤的成本還要低。成本的急劇下降隨即引發(fā)了一場科學(xué)大發(fā)現(xiàn)的熱潮，同時也給醫(yī)學(xué)界提供了一個治病救人的絕妙良機。此外，分子顯微鏡這一工具的出現(xiàn)可以幫助人們重新定義疾病，解開醫(yī)學(xué)謎團(tuán)，為那些失去親人的家庭帶來希望，也能給尚在人世的人提供更多的醫(yī)療防護(hù)。同樣，分子顯微鏡也使我們對疾病有了更深層次的了解，并開始讓醫(yī)學(xué)治療變得個性化。

在這本書中，你將了解到人類在基因領(lǐng)域所取得的巨大進(jìn)步。從DNA的理論認(rèn)知到解碼人類首個基因組，再到通過對數(shù)百萬個基因組進(jìn)行測序以實現(xiàn)醫(yī)學(xué)范式的轉(zhuǎn)變，這一切都得益于人們的通力合作，以及在解讀DNA和計算機程序應(yīng)用方面取得的革命性進(jìn)步。

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現(xiàn)在想想，如果我年輕時知道自己會將畢生精力都奉獻(xiàn)給人類基因組研究，一定會非常驚訝，盡管在某種程度上我也一直打算成為一名醫(yī)生。10歲之前，每當(dāng)學(xué)校里有同學(xué)膝蓋受傷，需要人幫忙擦拭血跡時，我都是不二人選（我父親是當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生，所以他們自然會來找我，而我姐姐自幼就宣稱要當(dāng)一名獸醫(yī)，所以發(fā)現(xiàn)受傷的小鳥時，同學(xué)們都會去找她）。但我喜歡扮演學(xué)校里的小醫(yī)生這個角色。12歲左右我就學(xué)會了急救，并成為同齡人中身體機能方面的（班級）常駐“專家”。我經(jīng)常跑去父親的診所，坐在他的轉(zhuǎn)椅上轉(zhuǎn)圈，觀察各種醫(yī)用器具，我的專業(yè)知識也因此得到了強化。我當(dāng)時對父親的醫(yī)用箱很是著迷，那個黑色箱子的高度差不多到我的膝蓋，在我看來就像是一個微型“醫(yī)院”，或者說是一個由小抽屜組成的寶庫。打開抽屜，里面有針頭、縫合線和一些我不知用途的金屬工具。我記得有一次，父親在我家廚房里給人縫合受傷的前額，那個樣子實在是太酷了。有時候，父親出診時也會帶上我。記得有一年的圣誕節(jié)，為了讓一名肺病患者免于住院，父親花了幾個小時為其找到了足夠的氧氣。我的母親是一名助產(chǎn)士，有時也會帶我出診。我從父母身上學(xué)到了對醫(yī)學(xué)的奉獻(xiàn)與熱愛。對他們來說，行醫(yī)不僅僅是一份工作、一項專業(yè)技能，更是一種生活方式、一種理想信念。我從內(nèi)心深處被這個職業(yè)吸引著，我來到這個世界似乎就是為了治病救人。

然而，我也是一名技術(shù)極客。記得10歲時，我掙了150美元，但我并沒有用這筆錢去買一副內(nèi)置刮水器的眼鏡，而是被迫遵循蘇格蘭的節(jié)儉傳統(tǒng)，把錢“投資”到了一個儲蓄賬戶里。12歲時，我經(jīng)常和父親一起玩魔方（印象中我當(dāng)時的最快紀(jì)錄是30秒，具體細(xì)節(jié)現(xiàn)在已經(jīng)記不清了，只留下了美好的回憶），我倆的感情也因此格外深厚。我還清楚地記得有一年夏天，我本該在戶外享受蘇格蘭的“天氣”，但為了計算父親醫(yī)療工作的工資稅，我沒有外出游玩，而是在房間里專心寫一個計算機程序。當(dāng)然，第二年稅法就被修改了，這也給我上了一堂關(guān)于政府和稅收的課。反正我也從來不是做會計的料（我哥哥才是擅長投資理財?shù)哪莻€人）。但我也確實想過靠自己設(shè)計的小游戲賺大錢，14歲時，我為辛克萊ZX光譜家用電腦設(shè)計了一款賽馬游戲。在這款游戲中，玩家為了讓自己的馬跑得更快，需要盡可能快地交替按動橡膠鍵盤。雖然我沒有因此變得富有，但我那幫電腦迷朋友都對這款游戲贊不絕口。

當(dāng)年那個還在上學(xué)的少年極客不僅喜歡物理和數(shù)學(xué)，對語言和音樂也很感興趣。我有一位生物老師，他有一次告訴我的父母，我是個小丑，但也是他在我16歲時給了我一本理查德·道金斯寫的《自私的基因》[5]，無意中點燃了我對遺傳學(xué)的狂熱之火。（這位老師還說過，也許在我把實驗儀器畫到筆記本上之前，它們早就倒在地上了。他的語氣里可沒多少幽默成分，在他看來，藝術(shù)從來不是我的強項。）所以，閱讀科普書籍成了我的一種新的消遣方式。道金斯、古爾德、勒旺廷、薩克斯、戴蒙德、平克，這些人的書我都會看，當(dāng)然還有達(dá)爾文的書。這種對科普書籍的熱愛一直伴隨著我到醫(yī)學(xué)院求學(xué)。當(dāng)時有一門生理學(xué)課對我后來的人生產(chǎn)生了很大影響。在這門課上，我們四人一組，坐在實驗室的低矮木凳上，急切地等著去看一顆剛剛被取出但還在跳動的兔子心臟。我們戳了一下這顆心臟，它摸起來很軟，被拿起時還在跳動，這種感覺很令人驚奇。后來我們還用一根注射針鉤住心臟上部的主動脈，把它掛了起來。我們的工作就是讓這顆心臟盡可能長時間地保持活性。我盯著這顆心臟看了好幾個小時，徹底被它迷住了。這個器官外表看起來很好看，內(nèi)部構(gòu)造也很精巧，富有生命力。我們甚至可以把它視為生物進(jìn)化的一大奇跡，它有自己的跳動節(jié)奏，就像有自己的樂譜一樣。我徹底為此著迷。

就這樣，我找到了我的醫(yī)學(xué)使命。心臟病學(xué)這個專業(yè)有著令人興奮的生命力：為心臟停搏患者進(jìn)行電擊除顫似乎能讓你的一天變得更有意義。此外，我的家族里有許多人患有心臟病，也許有一天我也能幫助他們。

我的運氣不錯，多年后從事了自己兒時就很熱愛的工作，成了一名執(zhí)業(yè)心臟病醫(yī)生和斯坦福大學(xué)遺傳性心血管疾病中心的創(chuàng)始院長。我這個極客喜歡利用大型計算機和試驗來探索生物學(xué)的未知領(lǐng)域。而且我也很幸運地遇到了才華橫溢的同事，和大家一同創(chuàng)辦了幾家生物科技公司。除了創(chuàng)辦公司，我還有幸與谷歌、蘋果、亞馬遜和英特爾等公司以及一些國家的政府合作，就基因組在醫(yī)療產(chǎn)業(yè)中的定位問題提供咨詢服務(wù)。能活在這個遺傳學(xué)技術(shù)和醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)不斷變革的時代，我倍感榮幸。

今天，你只需花幾百美元就可以對自己的基因組進(jìn)行測序。幾年前，我決定投身于探索基因組這項事業(yè)。在我看來，如果我們能解碼基因組，就有可能解碼我們未來的基因，這意味著在疾病發(fā)生之前，我們就可以有效預(yù)測，從而采取相應(yīng)的防范措施。我想知道，從某種程度上講，這種對基因的探索能否告訴我們，作為人類到底意味著什么。

這本書講述了我在決定探索基因組后最初幾年的冒險經(jīng)歷。通過這本書，我將帶你們走進(jìn)人類基因組的科學(xué)和醫(yī)學(xué)之旅，告訴你們一些患者的故事，這些患者正是通過了解自己的基因組而改變了治療方案。此外，我還會向你們介紹我?guī)ьI(lǐng)的這支優(yōu)秀的科研團(tuán)隊，以及我們是如何將基因組研究成果應(yīng)用到醫(yī)學(xué)實踐中的。

前幾章（“早期基因組”這一部分）主要介紹了我們的團(tuán)隊以及我們對首批被測序的基因組進(jìn)行醫(yī)學(xué)解碼的工作。2009年的一天，我走進(jìn)一位斯坦福大學(xué)同事的辦公室，發(fā)現(xiàn)他正在研究自己的基因組，在本書中我講述了自己如何在這位同事的啟發(fā)下開始進(jìn)行基因組研究。為了更好地了解這位同事的患病風(fēng)險，我嘗試將當(dāng)時已有的每一項人類基因研究成果都應(yīng)用于其基因組研究。我還在書中提到，這位同事堂兄的兒子在十幾歲時便突然死亡，為了找出死因，我們對死者心臟組織的基因進(jìn)行了測序，想借此探究其家族病史。我還講述了人類基因參考序列在紐約州布法羅市的起源，以及一名高中生為了一個科學(xué)項目將全家的基因組序列都帶到學(xué)校的故事。我描述了我們?nèi)绾螌⑦@些研究成果應(yīng)用到斯坦福醫(yī)院的各個科室，以及我們?nèi)绾瓮ㄟ^創(chuàng)立一家公司來擴(kuò)大基因組的影響力。

在本書第二部分（“基因診斷”）中，我試圖說服你們，基因組醫(yī)學(xué)很像偵探工作。我們從一個“犯罪”現(xiàn)場開始，仔細(xì)觀察線索，記錄證據(jù)，運用傳承數(shù)千年的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)手段，觀察、檢查、記錄、分析。在此基礎(chǔ)上，我們也運用了最新的研究方法——解讀基因組。我講述了那些深受未確診疾病折磨的患者的故事，他們花了數(shù)年時間求醫(yī)問診，并最終通過基因組科學(xué)成功找到了答案。我還講述了一個由美國政府資助的“疾病偵探”網(wǎng)絡(luò)，這個網(wǎng)絡(luò)的使命是系統(tǒng)地結(jié)束這些醫(yī)學(xué)診斷中的“奧德賽[6]”。

在本書第三部分（“心臟那些事”）中，我描述了一些我最重視的心臟病患者。我談到了一位嶄露頭角的百老匯明星，基因突變使其心臟肥大且需要接受心臟移植。我描述了我們?nèi)绾卧噲D打破基因組測序速度紀(jì)錄，來診斷和治療一個剛出生的女嬰，出生的第一天，這個女嬰的心臟就停搏了五次。我講述了我們?nèi)绾伟l(fā)現(xiàn)一個笑容燦爛的年輕人的心臟中竟然長著多個腫瘤，以及我們?nèi)绾巫粉櫟狡浠蚪M中的缺失部分。我還講述了我們?nèi)绾伟l(fā)現(xiàn)一個女嬰生來就有兩個不同的基因組。在這一部分中，我還介紹了我們對心臟病和猝死的認(rèn)知歷程、心臟病的誘因，以及在這一領(lǐng)域頗有建樹的專家學(xué)者，他們的研究為我們治療心臟病提供了思路。

在本書的第四部分，也是最后一部分（“邁向精準(zhǔn)醫(yī)療”）中，我展望了基因組的未來。我討論了如何通過研究“超人”——自身基因組保護(hù)其免患疾病的人——讓其他人也變得“超能”一點。我描述了幾項激動人心的新項目，這些項目會對數(shù)百萬人進(jìn)行基因測序，包括奧巴馬總統(tǒng)的精準(zhǔn)醫(yī)療倡議和英國的生物樣本庫。我談到了治療遺傳病方面的新進(jìn)展，包括基因治療，以及通過研究基因組來改進(jìn)傳統(tǒng)藥物。

任何一本書都不應(yīng)該試圖涵蓋所有領(lǐng)域，所以在本書中，并不會涉及太多關(guān)于其他某些重要醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的內(nèi)容。例如，我沒有深入探討癌癥。盡管已經(jīng)有人寫了不少癌癥方面的有說服力的內(nèi)容，但在癌癥患者及其腫瘤的基因檢測方面，很少有研究者涉及對整個基因組的測序，因為這是一項令人望而卻步的龐大工程（大多數(shù)癌癥檢測都會涉及對基因組的一個子集進(jìn)行深入測序）。所以，關(guān)于癌癥的話題我留到日后再談。我也沒有談?wù)撆詰言衅陂g的基因檢測問題。我們能夠從母體血液中提取出嬰兒的DNA片段，這極大地改變了我們的檢測方法，但這些片段通常無法拼成一個完整的基因組，所以我暫時不講這些內(nèi)容。最后，我在這本書中也沒有提及其他許多重要的科學(xué)進(jìn)展，以及世界各地同行的精彩故事。我試圖客觀地敘述這些患者的故事，并評價我們在幫助他們的過程中所做的貢獻(xiàn)，但是，在這個過程中其他人也做了很多，沒有他們的付出，我們不可能有今天的成就。

本書的主人公是我的患者及其家屬。他們一起承受遺傳性疾病帶來的負(fù)擔(dān)：那些在科室里時哭時笑的小孩，那些需要面對各種出乎意料的診斷結(jié)果的勇敢青少年，那些每天起床照顧身患重病的孩子的父母。他們到處尋醫(yī)問診，每天都對未知的未來感到擔(dān)憂和恐懼。他們是我每天早上起床工作的動力。我們的患者及其家屬永遠(yuǎn)不會逃避基因組給他們的生活帶來的困難，我們對基因組的研究、對有效治療方法的探索也永遠(yuǎn)不會停歇。而且，當(dāng)我們的努力未見成效時，我們會更加緊緊地?fù)肀麄儯⑾蛩麄儽ＷC，我們不會停下，直到迎來撥云見日的那一天。

注釋

[1]本書的幾個章節(jié)對此進(jìn)行了討論，第一個進(jìn)行基因組測序的生物是PhiX174，這是一種所謂的噬菌體，一種感染細(xì)菌的病毒。首次對其測序的是弗雷德里克·桑格。Sanger F,Air GM,Barrell BG,et al.Nucleotide sequence of bacteriophage PhiX174 DNA.Nature.1977;265(5596):687-695.

[2]與人們普遍持有的觀點相反，同卵雙胞胎的基因組并不完全相同。這是由多種原因造成的，與胚胎形成后出現(xiàn)的遺傳變異有關(guān)。此外，生命中發(fā)生的化學(xué)變化也會改變基因組被激活的方式，每個個體的這些變化都是獨一無二的。Bruder CEG,Piotrowski A,Gijsbers AACJ,et al.Phenotypically concordant anddiscordant monozygotic twins display different DNA copy-number-variation profiles.Am J Hum Genet.2008;82(3):763-771;Lyu G,Zhang C,Ling T,et al.Genome and epigenome analysis of monozygotic twins discordant for congenital heart disease.BMC Genomics.2018;19(1):428;Do Identical Twins Have the Same DNA?BioTechniques. November 26,2018.Accessed March 29,2020.

[3]右旋是指，如果你“穿過螺旋”向下看，其看起來是順時針方向旋轉(zhuǎn)的。科學(xué)家有時不會告知插畫家這點很重要，因此DNA的左旋圖在互聯(lián)網(wǎng)上散布開來。我曾經(jīng)遇到過一次這種情況，當(dāng)時一家與斯坦福簽約的公關(guān)公司為一個營銷活動制作了帶有左旋圖的藝術(shù)作品（我們很快糾正了這個錯誤）。

[4]每個細(xì)胞DNA長度的計算方法是用堿基數(shù)乘以堿基之間的距離。關(guān)于這類數(shù)字仍然存在較大爭論，通常在科學(xué)文獻(xiàn)中找不到。我在這里使用的估值來自：Length of Uncoiled Human DNA.Skeptics Stack Exchange. January 26,2020;Crew B.Here's How Many Cells in Your Body Aren't Actually Human.ScienceAlert. January 31,2020;Yong E.I Contain Multitudes:The Microbes Within Us and a Grander View of Life.New York:Random House;2016.

[5]Dawkins R.The Selfish Gene.Oxford,UK:Oxford University Press;1976.

[6]“奧德賽”指漫長且多事的旅程，來自古希臘史詩《奧德賽》，其主人公英雄奧德修斯被迫漂泊數(shù)十年，遭遇種種挫折，最終返回家鄉(xiāng)。——譯者注。