病例8　絕經后長期個體化大劑量替勃龍治療更年期癥狀

一、病歷摘要

80歲女性，2004年因“潮熱、盜汗、反復尿路感染8年，加重2周”到首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科就診?；颊?3歲自然絕經，55歲開始不規律絕經激素治療，效果不佳。初次就診前因易怒、胸悶、氣短、潮熱（6～12次/d）、盜汗（1～2h/次）、反復尿路感染于多家醫院就診，心電圖、心臟超聲、心肌酶等全面檢查后未見明顯異常，診斷為“更年期綜合征”。經過全面體檢，排除禁忌證后給予周期序貫治療方案：尼爾雌醇2.0mg，每14天1次，每4周后半周期給予醋酸甲羥孕酮治療，6mg，q.d.，共10天。此方案間斷治療8年，癥狀改善不明顯，遂就診于首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦科內分泌科。

1.既往史

既往體健，否認肝炎、結核、甲狀腺疾病等其他疾病史，無手術史，無藥物過敏史。

2.個人史

無吸煙、飲酒等不良嗜好，無毒物及放射線接觸史。

3.月經、婚育史

14歲月經初潮，月經周期6～7天/28～30 天，經量中，無痛經。適齡結婚，G4P2。

4.家族史

父母已故，否認高血壓、血栓、腫瘤等疾病家族史和家族遺傳病病史。

5.體格檢查

生命體征正常，血壓130/80mmHg，身高1.60m，體重 62kg，BMI 24.21kg/m2，一般狀態良好，婦科查體子宮縮小，余無異常。

6.輔助檢查

（1）2004年11月性激素檢查：

FSH 13.57IU/L，LH 6.94IU/L，E2 147.05pg/ml。

（2）2004年10月陰道超聲檢查：

子宮大小6.67cm×5.02cm×4.37cm，子宮前壁可見一個2.0cm的低回聲結節。子宮內膜6.2mm，雙卵巢未見異常。

7.確定診斷

（1）更年期綜合征。

（2）子宮肌瘤。

（3）子宮內膜增厚。

8.診治經過

（1）治療方案1（不同種類MHT的應用史）

1）完善化驗檢查，包括性激素六項，血生化全項，血常規，甲狀腺功能，胰島素水平，盆腔檢查，子宮頸篩查（TCT、HPV），心電圖，乳腺鉬靶，腰椎骨密度（定量 CT，quantitative computed tomography，QCT），營養代謝及肌肉功能測定。

2）建議患者進行絕經后生活方式的改變，包括在專業輔助檢查后進行個體化飲食、運動和生活方式指導。

3）因子宮內膜增厚，給予地屈孕酮 10mg，q.d.，14 天治療。

4）停用尼爾雌醇/醋酸甲羥孕酮，并在隨后的8年里（2004—2011年年底）換用不同激素補充用藥方案：雌二醇/屈螺酮、戊酸雌二醇/醋酸環丙孕酮、雌二醇/地屈孕酮及結合雌激素0.3mg t.i.d./地屈孕酮10mg q.d.，每個月10天治療。因患者合并陰道干澀等癥狀，給予普羅雌烯陰道膠囊10mg q.n.及結合雌激素乳膏1.25g q.n.外用。此外，給予骨化三醇膠囊預防骨質疏松。然而，患者仍訴癥狀控制不滿意，且不能耐受用藥期間的陰道不規則出血。

（2）治療方案2（替勃龍從正常劑量增加到大劑量）：

2012年開始應用替勃龍1.25mg/d，之后增加到2.5mg/d，由于仍然沒有獲得滿意的效果，故將劑量增加到5mg/d，每種劑量應用3～6個月。因癥狀控制不滿意，從2014年開始應用替勃龍7.5mg/d。替勃龍與地屈孕酮聯合長周期序貫，以避免子宮內膜過厚，避免突發性出血。具體用藥，替勃龍2.5mg t.i.d.，p.o.，每 3 個月聯合地屈孕酮 10mg q.d.，p.o.，10 天；普羅雌烯陰道膠囊 10mg，q.n.，外用；骨化三醇膠囊 0.25mg，q.d.，p.o.，預防骨質疏松癥。

9.隨訪情況

體格檢查（2020年9月）：身體超重（身高 160cm，體 重 66kg，BMI 25.78kg/m2），腰 圍 100cm，臀 圍107cm；婦科檢查顯示絕經后變化，未見其他異常。

10.輔助檢查

（1）陰道超聲檢查：子宮大小5.7cm×5.3cm×5.2cm，子宮前壁可見一個2.6cm的低回聲結節。子宮內膜6.0mm，雙卵巢未見異常。

（2）激素六項檢查（2019年 11月）：FSH 30.38IU/L，LH 16.16IU/L，E2 ＜ 11.8pg/ml，P 0.37ng/ml，PRL 12.0ng/ml，T 23.71ng/dl。

（3）肝腎功能等輔助檢查結果見表2-1。

（4）促甲狀腺激素略高于正常，但其余甲狀腺指標均正常。

（5）腰椎QCT（2019年11月19日）：腰椎骨密度276.9mg/cm3（ ＞ 120mg/cm3，診斷為正常）。

（6）雙側乳房X線檢查（2019年11月19日）：BI-RADS 2類，雙側乳房增生，考慮良性改變，建議隨診。

（7）靜止狀態能量消耗為1 829kcal/d，高于參考狀態（1 224kcal/d），反映了基本狀態下的能量代謝。

（8）替勃龍 7.5mg，q.d.，2014年至今的治療期間，日間血管舒縮癥狀發作次數由平均6次/d減至1～2次/d，夜間盜汗次數由2～4次/夜減至2次/夜。潮熱/盜汗強度也顯著降低。尿頻由2～6h/次降至2次/d。表2-2為改良Kupperman評分，顯示了大劑量替勃龍的良好療效。

二、病例分析

1.替勃龍的適應證及常用劑量

應用替勃龍的主要原因是8年來患者應用各種常規MHT的療效均不滿意，而且患者還存在情緒抑郁、乏力、性欲減退等問題。針對該患者病情，雄激素作用可能改善患者相應癥狀。由于筆者臨床用藥經驗豐富，因此決定應用替勃龍。但是替勃龍在很多指南中不推薦用于老年婦女，主要是因為其可能增加卒中的風險。

替勃龍是一種合成類固醇激素，具有雌、孕、雄三種激素樣作用。替勃龍在90個國家被批準用于治療絕經后患者的更年期癥狀，在55個國家被批準用于預防骨質疏松癥。老年婦女及有高血壓、吸煙、糖尿病、心房顫動等卒中危險因素的婦女不宜應用替勃龍。通常的推薦劑量為1.25～2.5mg/d，因此在該病例報告中，3倍的高劑量引起了對臨床研究中已知風險的擔憂。

2.替勃龍的用藥風險

應用MHT的主要擔憂是增加乳腺癌的發病風險。根據相關研究結果，替勃龍增加了乳腺癌患者的復發風險，而在健康的絕經后婦女中，替勃龍引起的乳腺組織刺激少于常規MHT。最可能的解釋是，替勃龍對隱匿、潛伏的乳腺癌轉移灶具有雌激素效應。替勃龍可降低結腸癌的絕對發病率（1.3/1 000人·年），降低69%的相對危險。替勃龍可能增加子宮內膜癌的風險，但在3年治療期間絕對風險很小。為了降低這種風險，該患者在長周期序貫聯合治療中加用地屈孕酮。

替勃龍可降低高密度脂蛋白膽固醇，這在該患者中沒有出現，但可以改善脂蛋白a和增加纖溶酶原水平，這兩者都可能降低靜脈血栓形成的風險。替勃龍治療對血壓和空腹血糖無影響。在實驗室評估中，除了促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）值增加外，所有值都在正常范圍內（見表2-2）。因為患者沒有甲狀腺功能減退的癥狀，此例患者建議每6個月檢查1次甲狀腺功能。

3.總結

MHT的類型和劑量的選擇應個體化，并在治療過程中密切監測。此例嚴重血管舒縮及反復泌尿生殖系癥狀的老年患者采用不同類型的MHT治療24年。在最初的8年里，外院婦科應用尼爾雌醇治療效果欠佳，因為這是17-炔雌醇的衍生物，與結合雌激素或雌二醇相比，其效果要差得多。然而，在接下來的8年里，筆者醫院應用這些雌激素的治療效果也不盡如人意，直到改用替勃龍，從最初的常規劑量1.25mg/d到后來的維持劑量7.5mg/d。良好的耐受性可能與種族背景有關，在解釋本例患者時應該考慮到這一點。該患者的特殊情況值得進一步探索MHT在老年婦女中的應用，期待以個體化、整體的方法來管理更年期癥狀。

（張凌燕）