病例9　絕經后期顆粒細胞瘤致子宮內膜增厚1例

一、病歷摘要

57歲女性，主因“絕經5年余，體檢發現子宮內膜增厚”就診。

1.既往史

患者既往無慢性疾病和腫瘤病史，無腫瘤家族史。

2.月經、婚育史

適齡結婚，G1P1，剖宮產分娩。平素月經規律，49歲自然絕經，絕經后無陰道出血、腹痛等不適；未應用絕經激素治療。

3.治療經過

2017年9月患者絕經5年常規體檢，婦科檢查無異常，彩超檢查發現內膜厚約0.9cm，右卵巢內可見低至無回聲（圖2-1），考慮診斷“盆腔腫物、子宮內膜增厚待查”，給予地屈孕酮10mg，口服，2次/d，共10天，停藥后有少量陰道出血。用藥后1個月化驗結果提示：FSH 44.39mIU/ml、LH 26.6 3mIU/ml、E2 36.0pg/ml；糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）12-5 16.80U/ml、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）2.32ng/ml、CA19-9 27.49kU/L。門診診斷為“子宮內膜增生？絕經期”，建議行宮腔鏡檢查。術中見子宮腔有一直徑約0.8cm的息肉樣物并摘除，其余內膜未見異常。術后病理診斷：（子宮腔）子宮內膜息肉。術后繼續應用地屈孕酮后半周期治療5個月，每月均有少量撤退性出血。2018年4月，宮腔鏡檢查后6個月再次復查盆腔超聲提示子宮內膜厚約0.8cm，回聲欠均；右附件區可見無回聲，大小約2.8cm×2.1cm，邊界清，內透聲差。復查性激素：FSH 45.56mIU/ml、LH 41.09mIU/ml、E2 44.0pg/ml、P 1.12ng/ml；CA12-5 13.50U/ml、CEA 2.69ng/ml；因“子宮內膜增厚、右附件區囊性腫物，不除外性索間質腫瘤”，建議手術探查。患者于2018年6月15日在北京大學第三醫院行“腹腔鏡探查、粘連松解及全子宮雙附件切除術”。術中見子宮前位、萎縮、表面光滑；左附件：卵巢大小3cm×3cm×2cm，卵巢及輸卵管外觀未見明顯異常；右附件：卵巢實性增大約4cm×4cm×3cm，卵巢及輸卵管外觀未見明顯異常。術后病理診斷：右側卵巢性索間質腫瘤，大小2.7cm×2cm×1cm，結合免疫組織化學及基因檢測結果，符合顆粒細胞瘤；子宮內膜息肉，其余子宮內膜呈增殖期改變。該患者為成人型顆粒細胞瘤，術后隨訪至今，未發現復發征象。

4.確定診斷

（1）右卵巢顆粒細胞瘤。

（2）絕經后期。

二、病例分析

卵巢顆粒細胞瘤（granulosa cell tumours，GCT）：屬于性索間質腫瘤，發病率為（0.05～1.70）/100 000。GCT呈低度惡性，占卵巢惡性腫瘤的2%～5%，大多數患者診斷時手術病理分期為Ⅰ期，5年生存率高達90%，但是易遠期復發，復發多見于初始治療5～10年后，20年生存率低于50%。

GCT能分泌雌激素，臨床表現有不規則陰道出血、閉經、不育、子宮內膜病變、假性性早熟和腹痛或腹脹。體格檢查可有盆腹腔包塊或胸腔積液、腹水，故能早期發現。多數GCT的預后相對較好，但是也有一些腫瘤具有侵襲性或傾向于術后多年復發，故明確診斷和預測預后對于有效治療十分重要。

1.病理學檢查

病理上GCT分為成人型GCT和幼年型GCT。成人型GCT占卵巢腫瘤的1.5%，占GCT的95%，其中約5%發生在月經初潮前，33%發生在育齡期，62%發生在絕經后；95%為單側。幼年型GCT僅占GCT的5%，其中45%發生在10歲以下，32%發生在10～20歲，20%發生在20～30歲，3%發生在30歲以后；98%為單側。

2.實驗室檢查

（1）抑制素測定：

抑制素是卵巢顆粒細胞分泌的一種二聚體的蛋白激素，屬轉化因子家族，抑制垂體分泌促卵泡激素。Boggess等發現，GCT患者的抑制素水平比正常女性高，并且抑制素水平在GCT臨床消退期間呈持續下降，而在復發前約11.5個月再次升高，且升高程度與腫瘤大小直接相關。若在GCT臨床消退期間抑制素水平上升，則提示存在隱性病灶。因此，測定血清抑制素水平有助于GCT的診斷和監測。

（2）AMH測定：

AMH也稱為抗米勒管激素，在男性胎兒發育過程中，AMH抑制米勒系統發育。卵巢也產生AMH，青春期后其水平顯著下降。Rey等研究發現，正常絕經后婦女不表達AMH，育齡婦女及卵巢腺癌和囊腫、非卵巢的惡性腫瘤組織中AMH表達呈低水平（ ＜ 5.0μg/L），而90%的成人型GCT的AMH 表達呈高水平（6.8～117.9μg/L）。因此，AMH 可作為成人型GCT的腫瘤標記物，而且由于AMH僅在性索間質腫瘤組織中表達，特異性高于抑制素。

（3）其他：

如卵泡調節蛋白（follicle regulatory protein，FRP）、膠原和層粘連蛋白測定，也有助于診斷。

3.GCT的治療

（1）手術治療：

手術一直是治療GCT的首選方案。GCT的診斷往往在手術中才能明確，一旦診斷明確，最好行全面的分期手術，包括全子宮、雙側附件、大網膜、闌尾、盆腔淋巴結和腹主動脈旁淋巴結切除術。

（2）化療和放射治療：

GCT癥狀出現早，根據國際婦產科聯盟（Federation of International of Gynecologists and Obstetricians，FIGO）臨床分期標準，診斷時為Ⅰ期者占60%～78%。觀察表明，對于Ⅰ期患者，手術后是否輔以化療，5年生存率相同（94%～100%），故對Ⅰ期無高危因素的患者，治療以手術結合隨訪即可；但是對于有高危因素（術前腫瘤破裂、高分裂相或分化差）的Ⅰ期患者及Ⅱ期以上或復發患者，術后需輔以化療或放療。

4.GCT的預后相關因素

確定與GCT相關的預后因素，對制訂術后治療方案和判斷預后十分重要。

（1）臨床分期：Ⅰ期患者5年生存率達90%～100%，而Ⅲ期患者5年生存率僅44%～64%。表明臨床期別與預后呈顯著相關性。

（2）高核分裂相：核分裂相 ＜ 4/高倍鏡視野者，5年生存率為100%；核分裂相為5～9/高倍鏡視野者為80%； ＞ 10/高倍鏡視野者為0。

（3）年齡、腫瘤大小及術前腫瘤破裂情況：對幼年型GCT患者來說，年齡 ＜ 10歲和假性性早熟者，預后較好。年齡 ＞ 40歲，初發腫瘤直徑 ＞ 5cm者，預后較差。術前腫瘤破裂使臨床期別升高，同時提示腫瘤生長迅速，是復發的高危因素。

（4）其他，如DNA倍體和S期片段比、Ki-67和P53基因等也對判斷預后有幫助。

根據STRAW+10女性生殖衰老分期，該患者處于絕經后期。該患者初診就醫發現子宮內膜增厚。絕經后子宮內膜增厚常見于子宮內膜增生、子宮內膜息肉、子宮黏膜下肌瘤、子宮內膜炎、子宮內膜癌等；結合性激素檢測E2 36.0pg/ml（ ＞ 20pg/ml）；彩超提示右卵巢偏囊性腫物；患者無絕經后激素治療，因此絕經后女性雌激素水平升高伴子宮內膜增厚，說明有內源性雌激素分泌；患者已處于絕經后期，說明體內存在分泌雌激素的腫瘤，結合彩超提示患者有卵巢偏囊性腫物，應該想到有卵巢性索間質腫瘤的可能，應及早行宮腹腔鏡探查術，以早期明確診斷。該患者給予地屈孕酮治療，發現有撤退性出血，性激素看到E2高于絕經后水平，就考慮患者未絕經；因子宮內膜增厚給患者做了宮腔鏡檢查，發現子宮內膜息肉，除外了子宮內膜不良病變，繼續用地屈孕酮后半周期調經治療；半年余后復查彩超，仍提示右附件區囊性腫物，且較前有所增大，考慮卵巢腫瘤的可能，建議患者手術治療。

綜上，絕經后女性，如果出現陰道出血、子宮內膜增厚，化驗檢查顯示雌激素水平升高，超聲顯示卵巢增大、囊腫等與絕經不符的表現，要想到卵巢顆粒細胞瘤的可能，盡早手術探查，一旦明確診斷即行腫瘤分期手術，期別高者可輔以放化療，并注意術后隨訪以防復發。

（李連芳）