病例2　GnRH泵治療來(lái)曲唑失敗的多囊卵巢綜合征患者成功受孕并分娩1例

一、病歷摘要

31歲女性，主因“月經(jīng)稀發(fā)10余年，未避孕未孕3年”于2018年9月3日就診。患者13歲月經(jīng)初潮，月經(jīng)周期6～7天/30天，無(wú)痛經(jīng)，經(jīng)量中等，2008年自然受孕足月分娩一男嬰，產(chǎn)后月經(jīng)稀發(fā)，月經(jīng)周期延長(zhǎng)至30～90天1次，未系統(tǒng)治療，近3年來(lái)因有二胎生育要求，曾先后于外院給予中藥調(diào)理，口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片及減重治療效果均不滿意，未避孕一直未孕，遂就診筆者醫(yī)院。

1.既往史

既往體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病及PCOS家族史。2018年行剖宮產(chǎn)術(shù)，否認(rèn)其他手術(shù)及外傷史。

2.月經(jīng)、婚育史

13歲月經(jīng)初潮，月經(jīng)周期6～7天/30天，無(wú)痛經(jīng)，經(jīng)量中等，LMP：2018年6月9日。G3P1，2008年自然受孕足月剖宮產(chǎn)分娩一男嬰，體重3 100g，配偶及兒子均體健。

3.體格檢查

體溫、脈搏正常，血壓133/90mmHg，身高161cm，體重 88kg，BMI 33.95kg/m2，腰圍 102cm，臀圍 108cm，發(fā)育正常，體形肥胖。面部無(wú)痤瘡，無(wú)滿月臉、水牛背，無(wú)多毛。全身皮膚無(wú)黑棘皮病。甲狀腺未觸及異常。心、肺、腹查體未見(jiàn)異常。

4.婦科檢查

外陰已婚未產(chǎn)型，陰道通暢，未見(jiàn)異常分泌物，子宮頸光滑，無(wú)舉擺痛，子宮后位，大小正常，質(zhì)地中等，活動(dòng)度好，無(wú)壓痛，雙側(cè)附件區(qū)未及異常。

5.輔助檢查

（1）雄激素四項(xiàng)：2018年9月28日為總睪酮（total testosterone，TT）1 174.73pg/ml，游離睪酮（free testosterone，F(xiàn)T）14.9pg/ml，生物活性睪酮（bioavailable testosterone，BioT）368pg/ml，余未見(jiàn)異常；2019年1月7日為TT 684.08pg/ml，性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）178.5nmol/ml，余未見(jiàn)異常。

（2）抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）：2018年9月4日為19.97ng/ml；2019年1月4日為13.92ng/ml。

（3）不同時(shí)期性激素六項(xiàng)的結(jié)果：見(jiàn)表1-2。

（4）血生化：2018年9月4日為高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）0.85mmol/L，同型半胱氨酸 15.2μmol/L，余未見(jiàn)異常；2018年12月27日為甘油三酯2.22mmol/L，余未見(jiàn)異常。

（5）血清促甲狀腺激素、空腹胰島素、皮質(zhì)醇及血常規(guī)均正常。

（6）陰道超聲：2018年9月3日，子宮后位，大小5.4cm×6.1cm×3.8cm，內(nèi)膜厚0.4cm，右側(cè)卵巢長(zhǎng)徑約3.2cm，左卵巢長(zhǎng)徑約3.4cm，雙側(cè)卵巢內(nèi)均可見(jiàn)多于12個(gè)小卵泡回聲（圖1-3）。2019年8月21日，子宮后位，大小6.6cm×6.2cm×4.6cm，內(nèi)膜厚0.6cm，左卵巢大小2.8cm×2.2cm，卵泡數(shù) ＞ 12個(gè)，右側(cè)卵巢大小2.9cm×2.8cm，卵泡數(shù) ＞ 12個(gè)。

6.診斷

（1）多囊卵巢綜合征。

（2）肥胖。

（3）繼發(fā)不孕。

（4）剖宮產(chǎn)史。

二、治療經(jīng)過(guò)

1.減重

根據(jù)目前的診斷，由于該患者為肥胖型PCOS，建議減重治療。采用靜態(tài)代謝率測(cè)定、體成分運(yùn)動(dòng)功能測(cè)定，同時(shí)參照中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)育齡期體質(zhì)營(yíng)養(yǎng)環(huán)境運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)系統(tǒng)所出具的個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)報(bào)告，從最佳營(yíng)養(yǎng)學(xué)的角度，給予患者個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)，并改變不良的飲食及生活習(xí)慣。同時(shí)綜合患者神經(jīng)、肌肉、關(guān)節(jié)和抗骨折能力等參數(shù)來(lái)確定適合該患者的個(gè)體化運(yùn)動(dòng)方式，以達(dá)到有效減輕體重的目的。

2.調(diào)整月經(jīng)周期

在個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)的基礎(chǔ)之上同時(shí)給予屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（含炔雌醇20μg和屈螺酮3mg）調(diào)整月經(jīng)周期，在藥物撤退性出血第3天開(kāi)始口服，1次/d，每晚1片，連續(xù)用藥28天，不停藥，繼續(xù)口服，共3個(gè)周期，用藥期間月經(jīng)規(guī)律。

3.誘導(dǎo)排卵

經(jīng)過(guò)個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)及口服屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）的綜合干預(yù)方案3個(gè)周期后患者游離睪酮降至正常，AMH較前降低，體重減輕1kg。因患者有生育要求，2018年12月開(kāi)始給予來(lái)曲唑片（2.5mg/片）促排卵治療：月經(jīng)周期第3天開(kāi)始口服，2片/次，1次/d，連續(xù)用藥5天，共促排卵治療6個(gè)周期。促排過(guò)程中，自月經(jīng)周期第8～10天開(kāi)始經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，每2～3天監(jiān)測(cè)1次，前3個(gè)周期有優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)，排卵未孕，后3個(gè)周期均無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)。

4.GnRH脈沖治療

因來(lái)曲唑誘導(dǎo)排卵失敗，遂決定改為GnRH脈沖治療。至帶泵前體重共減輕10.5kg，BMI降低至29.9kg/m2，腰圍99cm，臀圍103cm。

2019年8月16日予以GnRH脈沖泵通過(guò)皮下脈沖注射GnRH類似物戈那瑞林（每90分鐘1次脈沖，6μg/次，皮下輸注），之后定期行B超監(jiān)測(cè)卵泡大小并逐漸調(diào)整GnRH泵脈沖劑量。

2019 年 8 月 23 日 查 FSH：7.61IU/L，LH：7.15IU/L，E2：62.01pg/ml，T：73.14ng/dl，B 超監(jiān)測(cè)左側(cè)最大卵泡 1.03cm，右側(cè)最大卵泡0.97cm，GnRH脈沖泵的劑量為6μg/90min。

2019 年 9 月 16 日 查 FSH：4.66IU/L，LH：4.13IU/L，E2：131.28pg/ml，B超監(jiān)測(cè)左側(cè)最大卵泡1.31cm×1.01cm，調(diào)整GnRH脈沖泵的劑量為22μg/90min并維持不變。

2019年 9月 20日 查 FSH：3.42IU/L，LH：5.04IU/L，E2：254.89pg/ml，P：0.37ng/ml，T：48.57ng/dl，B 超示左側(cè)卵巢 3.6cm×2.5cm，右側(cè)卵巢3.5cm×2.3cm，左側(cè)最大卵泡2.17×1.91cm，注射用重組人絨毛膜促性腺激素5 000IU肌內(nèi)注射，并指導(dǎo)同房。

2019 年 9 月 23 日 查 FSH：3.99IU/L，LH：2.77IU/L，E2：91.78pg/ml，P：2.03ng/ml，PRL：14.28ng/ml，T：53.14ng/ml，B 超監(jiān)測(cè)已排卵。

2019年10月3日自測(cè)尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，停泵。

2019年10月10日查血人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）：1 664.26IU/L，P：19.2ng/ml。

2019年10月28日B超示：宮內(nèi)早孕單活胎。

2019年12月5日B超示：宮內(nèi)孕，單活胎，超聲孕周提示12+4周。

2020年5月29日剖宮產(chǎn)分娩一男嬰，母子平安。

三、病例分析

PCOS是一種常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，以高雄激素血癥、慢性無(wú)排卵、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鳎谟g期女性的患病率高達(dá)6%～21%，約占排卵障礙性不孕的75%，嚴(yán)重影響患者的生育功能及遠(yuǎn)期健康，對(duì)于有生育要求但持續(xù)無(wú)排卵或稀發(fā)排卵的PCOS患者，治療主要以誘導(dǎo)排卵為主。目前，來(lái)曲唑（letrozole，LE）是國(guó)內(nèi)外指南推薦的一線促排卵方案，常用于克羅米芬（clomiphene citrate，CC）抵抗，但LE的排卵率也僅為60%～80%，其余患者對(duì)LE無(wú)反應(yīng)。對(duì)于一線促排失敗的患者可應(yīng)用促性腺激素，但多胎妊娠及卵巢過(guò)度刺激綜合征的發(fā)生率高。

GnRH脈沖泵是符合下丘腦-垂體-卵巢軸生理調(diào)節(jié)機(jī)制的治療方法，它通過(guò)脈沖皮下注射GnRH類似物的方式，模擬下丘腦GnRH生理性脈沖分泌模式，從而達(dá)到有效刺激垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促使性腺發(fā)育，分泌性激素及配子生成，獲得生育能力。目前，該技術(shù)在特發(fā)性促性腺激素功能低下型性腺功能減退癥（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）、中樞性繼發(fā)性閉經(jīng)等疾病的治療方面都有所應(yīng)用，并且都取得了一定療效，但對(duì)于PCOS，尤其是在來(lái)曲唑促排治療失敗后，卻較為少見(jiàn)。

PCOS患者應(yīng)用GnRH促排卵的用法和劑量目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。主要因治療的疾病和給藥途徑的不同而不同。給藥途徑包括靜脈注射（i.v.）和皮下注射（s.c.）。i.v.途徑的起始劑量為每脈沖2.5～5.0μg，s.c.途徑通常需要更高的GnRH劑量，由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)起草的GnRH脈沖治療專家共識(shí)所推薦的起始劑量為s.c.途徑，每90分鐘1次脈沖，10μg/次。由于靜脈用藥便利性差，靜脈炎的發(fā)生率為1.5%。因此，s.c.更安全、更方便，在臨床上已成為治療首選。國(guó)外有關(guān)報(bào)道顯示PCOS患者應(yīng)用GnRH泵的劑量高于IHH和功能性下丘腦閉經(jīng)，但排卵率卻減低，其療效不佳可能與女性不同的內(nèi)分泌特征有關(guān)。治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)受試者的內(nèi)分泌情況和超聲監(jiān)測(cè)的卵泡大小，逐步調(diào)整GnRH的脈沖劑量。

GnRH泵的缺點(diǎn)是費(fèi)用昂貴，調(diào)節(jié)過(guò)程繁瑣，長(zhǎng)期佩戴可能出現(xiàn)局部皮膚丘疹、硬結(jié)等不良反應(yīng)。

該患者在LE誘導(dǎo)排卵6個(gè)周期，后3個(gè)周期均無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)的情況下改行GnRH脈沖治療。GnRH皮下注射途徑的初始劑量為6μg/90min，低于GnRH脈沖治療共識(shí)所推薦的劑量。自第7天起動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，根據(jù)卵泡大小及激素水平調(diào)整GnRH泵劑量，最大至22μg/90min。帶泵第36天，B超監(jiān)測(cè)左側(cè)最大卵泡2.17cm×1.91cm，雙側(cè)卵巢不大，卵巢過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)很小，同時(shí)激素水平無(wú)LH峰值，遂給予hCG 5 000IU“扳機(jī)”誘導(dǎo)排卵，從而增加妊娠機(jī)會(huì)。本病例經(jīng)過(guò)上述治療，1周左右LH、LH/FSH比值及T下降，僅第1周期便自然受孕，并規(guī)律產(chǎn)檢至孕足月分娩，說(shuō)明GnRH脈沖泵治療可以作為來(lái)曲唑誘導(dǎo)排卵失敗的PCOS患者的可行選擇。在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)卵泡達(dá)到18～20mm時(shí)可配合使用hCG，從而更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)和誘導(dǎo)排卵，提高妊娠率。

（豆竹麗）