第三節(jié)　有毒中藥炮制研究進(jìn)展

中藥炮制是建立在辨證論治基礎(chǔ)上的中藥加工技術(shù)。炮制所得制品稱(chēng)之為飲片。飲片入藥是中醫(yī)用藥的特點(diǎn)之一。前人通過(guò)炮制前后對(duì)比和臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，建立的中藥炮制學(xué)，更偏重于歷代醫(yī)家炮制用藥的實(shí)驗(yàn)總結(jié)。有毒中藥的炮制具有特殊意義和重要性，其研究只能來(lái)源于實(shí)驗(yàn)，從邏輯和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的角度看，它的內(nèi)涵與現(xiàn)代科學(xué)的兼容性更大，更能反映藥物本身的因果規(guī)律；同時(shí)它與現(xiàn)代科學(xué)的碰撞更強(qiáng)。眾所周知，評(píng)價(jià)一門(mén)學(xué)科是否成熟的首要指標(biāo)是其實(shí)驗(yàn)手段，那么如何運(yùn)用和植入現(xiàn)代技術(shù)，挖掘和開(kāi)發(fā)中藥炮制所蘊(yùn)藏的實(shí)驗(yàn)信息，并以此為指導(dǎo)，來(lái)整合中藥實(shí)驗(yàn)研究體系，進(jìn)而為中醫(yī)藥的深入研究提供研究引擎呢？顯然中藥炮制的研究首當(dāng)其沖。

中華人民共和國(guó)成立以來(lái)，由于制度的優(yōu)勢(shì)，國(guó)家集中了中藥生產(chǎn)、教學(xué)、科研、醫(yī)療等行業(yè)的同志對(duì)老藥工的炮制經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了整理研究，使全國(guó)各地的炮制經(jīng)驗(yàn)已基本上得到匯集。同時(shí)對(duì)炮制的歷史沿革也做了大量的文獻(xiàn)整理研究工作，對(duì)近150種常用中藥進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，這些均為中藥炮制的整理提高提供了一定的依據(jù)。對(duì)有毒中藥的研究從中藥炮制傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的研究到實(shí)驗(yàn)研究也做了大量工作，但今后研究的取向和具體的研究途徑與內(nèi)容尚有待探討。

一、中藥炮制傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的繼承

（一）中藥炮制傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的研究

中華人民共和國(guó)成立以來(lái)，在調(diào)查、總結(jié)老藥工炮制經(jīng)驗(yàn)方面做了大量工作，陸續(xù)整理出版了各省（區(qū)、市）的“中藥飲片炮制規(guī)范”和《中藥炮制經(jīng)驗(yàn)集成》，使現(xiàn)代使用的炮制經(jīng)驗(yàn)基本得到了匯總。之后又相繼出版了《中藥飲片炮制述要》《中藥炮制學(xué)》《中藥炮制與臨床應(yīng)用》《新編中藥炮制法》等，為中藥炮制的生產(chǎn)、教學(xué)、科研、臨床提供了重要的參考。

（二）中藥炮制歷史文獻(xiàn)研究

研究中藥炮制只從現(xiàn)代炮制經(jīng)驗(yàn)出發(fā)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還必須搞清炮制的歷史沿革。因?yàn)楣糯谥平?jīng)驗(yàn)多是以師帶徒、口傳心授的方式繼承下來(lái)的，各地遵循的方法不同，造成各地各法或一藥多法的狀況。只有搞清某一炮制的歷史源流，某法炮制是何時(shí)創(chuàng)始的？炮制的原始意圖是什么？歷代炮制方法有哪些變化？現(xiàn)代遵循的是哪個(gè)時(shí)代、哪種方法等，才能運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)知識(shí)和手段進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究。中國(guó)中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院）中藥研究所等單位協(xié)作，對(duì)漢代至清代167部古代中醫(yī)藥書(shū)籍中有關(guān)炮制內(nèi)容進(jìn)行摘錄，集輯成《歷代中藥炮制資料輯要》一書(shū)，為炮制的起源、原始意圖和演變過(guò)程提供了部分歷史資料，但尚未進(jìn)行系統(tǒng)綜合分析。王孝濤又在此基礎(chǔ)上編輯出版了《歷代中藥炮制法匯典》古代和現(xiàn)代兩冊(cè)。古代部分對(duì)漢代至清代167部炮制文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)整理；現(xiàn)代部分以搜集中醫(yī)藥典籍和全國(guó)各地中藥現(xiàn)代炮制規(guī)范的資料為基礎(chǔ)，增添了1985年以前有關(guān)現(xiàn)代科研技術(shù)資料等內(nèi)容，全書(shū)共收載常用中藥552種，該書(shū)為教學(xué)、科研、臨床及生產(chǎn)提供了豐富的文獻(xiàn)資料。1988年出版的《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》，主要精選全國(guó)各省（市、自治區(qū)）現(xiàn)行實(shí)用的炮制品及其炮制工藝，收載常用中藥554種，并具有相應(yīng)的質(zhì)量要求。“十二五”期間，修訂出版《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》第2版，收載的飲片品種增加到800余種。近年來(lái)有關(guān)雜志發(fā)表了不少關(guān)于炮制歷史沿革的研究文章，對(duì)炮制研究的設(shè)計(jì)提供了一定的參考。但有的文章論述的內(nèi)容及引用的歷史資料不夠嚴(yán)謹(jǐn)，甚至存在錯(cuò)誤，因此，繼續(xù)搜集和整理中藥炮制文獻(xiàn)史料，對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料做進(jìn)一步補(bǔ)充和完善是很必要的。

二、有毒中藥炮制實(shí)驗(yàn)研究

（一）炮制原理的研究

有毒中藥炮制原理的研究就是探討中藥炮制能減毒、緩性和增效的機(jī)制。它有助于了解中藥炮制前后理化性質(zhì)和藥理作用的相關(guān)變化及聯(lián)系，指導(dǎo)炮制方法的改進(jìn)，促進(jìn)飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理化，確保臨床用藥安全有效。這方面已有的研究多集中于傳統(tǒng)認(rèn)為“生熟異治”的品種，也就是炮制前后藥效作用發(fā)生較大變化的品種，如炭藥等。對(duì)于有毒中藥炮制減毒的研究已取得了一些進(jìn)展，不少研究成果對(duì)闡明中藥炮制的科學(xué)內(nèi)涵和臨床用藥理論的確有重要的意義。

有毒中藥炮制原理可歸為以下幾點(diǎn)：

1.改變有毒的化學(xué)成分

如烏頭類(lèi)中藥材中雙酯型生物堿毒性很大，現(xiàn)代研究表明，烏頭堿的主要毒性為神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，使神經(jīng)先興奮后抑制，并直接作用于心臟，產(chǎn)生異常興奮可致心律失常^［24-25］，經(jīng)炮制后，雙酯型生物堿被破壞，黑順片和白附片單酯型生物堿含量略有升高，制川烏的單酯型生物堿的含量降低^［26］。

2.降低毒性成分的含量

如斑蝥中主要含有斑蝥素，其既是有毒成分又是有效成分。斑蝥素有較強(qiáng)的生理活性，如抗腫瘤、抑制細(xì)胞增殖的作用，其作用機(jī)制與卵巢癌細(xì)胞Smad3、TGF-β1、c-JUN的表達(dá)有密切關(guān)系^［27］；但同時(shí)斑蝥素具有一定的毒性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：給小鼠不同劑量斑蝥素后，其中毒反應(yīng)隨劑量升高而增大，且主要作用于心臟^［28］。斑蝥素在84℃開(kāi)始升華，其升華點(diǎn)為110℃。斑蝥傳統(tǒng)炮制多以米炒為主，米炒時(shí)的鍋溫適合斑蝥素的升華，又不至于溫度太高使斑蝥焦化。當(dāng)斑蝥與米同炒時(shí)，由于斑蝥均勻受熱，使斑蝥素部分升華，不被米吸附，從而降低含量，同時(shí)米可指示炮制的程度。

3.減毒的同時(shí)增強(qiáng)療效

如苦杏仁有小毒，主要在于苦杏仁苷分解所產(chǎn)生的氫氰酸的緣故。因較大量的氫氰酸對(duì)延髓各生命中樞先興奮后麻痹，并抑制酶的活性，阻礙新陳代謝，引起組織窒息而中毒。苦杏仁經(jīng)制后，滅活酶的活性，使苦杏仁苷在胃酸的作用下緩緩釋放出氫氰酸而奏止咳平喘功效，不致中毒。苦杏仁經(jīng)制后進(jìn)行炒制，可促使L-苦杏仁苷向D-苦杏仁苷轉(zhuǎn)化，增加D-苦杏仁苷的含量，起到增強(qiáng)療效的作用^［29］。

4.藥物代謝組學(xué)的變化闡明炮制減毒機(jī)制

如在生半夏、姜半夏對(duì)胚胎組織來(lái)源的人絨毛膜腫瘤細(xì)胞（BeWo細(xì)胞）的毒性研究中，代謝物中共鑒定出甘氨酸、氨基丙二酸、脯氨酸、葡萄糖、半乳糖、硬脂酸、肌醇等9種差異性代謝物，其中脯氨酸作為一種功能性氨基酸，在胎盤(pán)、胚胎和胎兒發(fā)育中發(fā)揮重要作用，生半夏、姜半夏干預(yù)后所引起的脯氨酸、甘氨酸和肌醇含量的降低說(shuō)明兩者干預(yù)對(duì)胎盤(pán)和胎兒代謝的不利影響，生半夏組樣本中含量的進(jìn)一步降低甚至與姜半夏組樣本在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)顯著差異，說(shuō)明生半夏所引起的不利影響較姜半夏更為嚴(yán)重^［30］。

但迄今為止，能徹底搞清炮制原理的中藥還為數(shù)不多，這方面研究涉及的很多科學(xué)問(wèn)題尚未解決。例如中藥真正藥用的物質(zhì)基礎(chǔ)及與此相關(guān)的實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)動(dòng)物模型、藥效指標(biāo)群和毒理學(xué)指標(biāo)的選用及定義均屬研究的初級(jí)階段。特別是由于生命科學(xué)本身還很不成熟，即便是化學(xué)實(shí)體藥物，其在體內(nèi)的作用機(jī)制很多也都不清楚。在此情況下，試想僅簡(jiǎn)單地用那些傳統(tǒng)學(xué)科（化學(xué)、藥理及毒理）的手段解析和證明炮制原理，顯然成功概率不大。因此，有毒中藥炮制原理的研究尚需在現(xiàn)代科技發(fā)展的同時(shí)，提高祖國(guó)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的概念和語(yǔ)言交流的兼容度，使其之間認(rèn)識(shí)的差異得以回歸。切勿根據(jù)一兩篇實(shí)驗(yàn)報(bào)道，就輕易否定前人幾千年來(lái)實(shí)踐總結(jié)的炮制理論和技術(shù)，對(duì)炮制原理的科學(xué)性作出簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)。

（二）炮制加工工藝的研究

受歷史條件的限制，目前全國(guó)各地的中藥炮制方法、技術(shù)條件、質(zhì)控指標(biāo)、輔料規(guī)格及用量等都有待進(jìn)一步統(tǒng)一。近年來(lái)對(duì)中藥的炮制工藝研究報(bào)道較多，部分研究成果已被現(xiàn)代化生產(chǎn)推廣應(yīng)用。例如，2020年版《中國(guó)藥典》一部規(guī)定雄黃的炮制方法為水飛法，該方法費(fèi)時(shí)費(fèi)水，成本較高，絕大多數(shù)企業(yè)采取了干研或水洗的方法代替水飛法，通過(guò)對(duì)雄黃的3種炮制品的四硫化四砷含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明水飛品 ＞ 水洗品 ＞ 干研品，說(shuō)明水飛法炮制雄黃可以除雜，具有一定的科學(xué)依據(jù)^［31］。馬錢(qián)子具有大毒，多以外用為主，內(nèi)服必須經(jīng)過(guò)炮制，炮制方法主要有油炸、砂燙、烘烤、甘草制等，炮制后馬錢(qián)子堿和士的寧被大量破壞，生成毒性較小的異馬錢(qián)子堿和異士的寧。近年來(lái)對(duì)于馬錢(qián)子炮制方法的研究表明，馬錢(qián)子經(jīng)甘草制后馬錢(qián)子堿和士的寧含量有明顯下降，其他方法含量有所下降，但是下降并不明顯。奶制馬錢(qián)子（10kg馬錢(qián)子，8L牛奶）為維吾爾族的傳統(tǒng)炮制方法，其用量大大超過(guò)中醫(yī)臨床砂燙法炮制的馬錢(qián)子的使用劑量，實(shí)驗(yàn)研究表明，馬錢(qián)子經(jīng)奶制后能顯著降低馬錢(qián)子堿和士的寧含量^［32］。

但是，由于不少工藝研究缺乏能系統(tǒng)代表中藥功能的成分和藥理指標(biāo)群，更缺乏兩者之間關(guān)聯(lián)的深入研究，故中藥炮制工藝研究的深度和廣度受到很大的限制。就我國(guó)當(dāng)前的有毒中藥飲片炮制行業(yè)來(lái)看，因?yàn)樗幬镙o料沒(méi)有統(tǒng)一的炮制標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量低下的輔料會(huì)對(duì)飲片質(zhì)量產(chǎn)生影響。例如炮制常用輔料有酒、鹽、醋等，而酒有白酒、黃酒，酒應(yīng)透明，無(wú)沉淀、無(wú)雜質(zhì)，具有酒特有的芳香氣味，不應(yīng)有發(fā)酵、酸敗或異味出現(xiàn)；含乙醇量應(yīng)符合標(biāo)示濃度，其余各項(xiàng)指標(biāo)均應(yīng)符合使用酒標(biāo)準(zhǔn)。有些商家有用工業(yè)酒精代替食用酒的現(xiàn)象。鹽必須用食用鹽，應(yīng)為白色，無(wú)可見(jiàn)的外來(lái)雜物，無(wú)苦味、澀味，無(wú)異臭，氯化鈉含量 ≥ 96%。有些不良商家可能有使用工業(yè)用鹽替代食用鹽的現(xiàn)象^［33］。需醋制的藥物，醋的種類(lèi)也會(huì)對(duì)炮制品的質(zhì)量有一定影響，如不同種類(lèi)醋對(duì)醋制草烏中的雙酯型生物堿的含量影響：生草烏 ＞ 食用乙酸制草烏 ＞ 工業(yè)乙酸制草烏 ＞ 陳醋制草烏≈龍門(mén)米醋制草烏 ＞ 玫瑰醋制草烏 ＞ 藥典法制草烏；單酯型生物堿的含量：藥典法制草烏 ＞ 食用乙酸制草烏 ＞ 龍門(mén)米醋制草烏≈工業(yè)乙酸制草烏 ＞ 陳醋制草烏≈玫瑰醋制草烏 ＞ 生草烏，說(shuō)明食用醋比工業(yè)乙酸的減毒效果更佳^［34］。另外，對(duì)于有毒中藥的炮制程度，2020年版《中國(guó)藥典》中全蝎的加工程度以“煮至全身僵硬”為度，清半夏和法半夏的炮制程度以“口嘗微有麻舌”為度^［7］，其主要以人體的主觀感覺(jué)為判斷標(biāo)準(zhǔn)，缺乏客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，造成炮制品質(zhì)量不穩(wěn)定。

（三）有毒中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究

同炮制工藝的選用、加工的過(guò)程質(zhì)量控制一樣，有毒中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中藥質(zhì)控的重要內(nèi)容。傳統(tǒng)草藥或植物藥品國(guó)際上一般也是從原藥材、原料藥、加工輔料和加工的過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控，加之通過(guò)最終成品實(shí)際藥用成分和其他衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量控制。目前，《中國(guó)藥典》已經(jīng)明確“飲片”是中醫(yī)臨床使用的處方藥品，因此近年來(lái)有關(guān)部門(mén)已注意到飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究工作。《中國(guó)藥典》已逐步增訂飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的品種和項(xiàng)目。2020年版《中國(guó)藥典》通過(guò)對(duì)有毒中藥飲片的水分、灰分、浸出物和其有毒成分限量等指標(biāo)進(jìn)行控制以保證飲片質(zhì)量。如規(guī)定常山中水分不得過(guò)10.0%，總灰分不得過(guò)4.0%；全蝎中每1 000g含黃曲霉毒素B₁不得過(guò)5μg，黃曲霉毒素G₂、黃曲霉毒素G₁、黃曲霉毒素B₂和黃曲霉毒素B₁的總量不得過(guò)10μg，稀乙醇浸出物不得少于18.0%；草烏中雜質(zhì)（殘莖）不得過(guò)5%，水分不得過(guò)12.0%，總灰分不得過(guò)6.0%，烏頭堿（C₃₄H₄₇NO₁₁）、次烏頭堿（C₃₃H₄₅NO₁₀）和新烏頭堿（C₃₃H₄₅NO₁₁）的總量應(yīng)為0.15%～0.75%；制草烏中水分不得過(guò)12.0%，烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿的總量不得過(guò)0.040%，苯甲酰烏頭原堿（C₃₂H₄₅NO₁₀）、苯甲酰次烏頭原堿（C₃₁H₄₃NO₉）及苯甲酰新烏頭原堿（C₃₁H₄₃NO₁₀）的總量應(yīng)為0.020%～0.070%^［7］。

因炮制方法和工藝不統(tǒng)一，尚有很多飲片品種缺少基礎(chǔ)性研究指標(biāo)和含量等指標(biāo)控制，需要通過(guò)基礎(chǔ)研究確定毒性成分，并不斷積累數(shù)據(jù)，確定限度。另外，現(xiàn)行的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚難以較全面地反映出中藥所具有的多組分、多療效的特性和成分與療效的關(guān)系。可建立有毒中藥指紋/特征圖譜，并結(jié)合生物活性和毒性評(píng)價(jià)手段^［35］，綜合地、直觀地反映有毒飲片的質(zhì)量，建立科學(xué)、合理、可行的有毒中藥飲片質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。

綜上所述，中藥炮制研究已取得了初步的成果。目前各地使用的炮制經(jīng)驗(yàn)基本得到了匯集，炮制歷史文獻(xiàn)資料亦基本得到整理，這些均為中藥炮制研究的選題、設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)對(duì)部分中藥炮制的作用原理所做的初步研究，也為炮制工藝改良、飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供了一些依據(jù)。但從總體上看，這些研究多數(shù)是單獨(dú)地對(duì)某化學(xué)成分、藥理指標(biāo)進(jìn)行的研究，缺乏能整體反映藥效的化學(xué)成分群與藥效指標(biāo)群之間多對(duì)多的定量相關(guān)實(shí)驗(yàn)和臨床研究，研究結(jié)果的代表性、實(shí)驗(yàn)證據(jù)在藥用意義上的科學(xué)性和充分性以及研究途徑的效率均有待提高。多年的研究實(shí)踐提示我們，炮制本身的研究取向還有待研究和定位。可喜的是目前人們對(duì)上述問(wèn)題已逐漸達(dá)成共識(shí)。國(guó)際上，特別是由于含馬兜鈴酸的中藥造成的腎衰竭事件出現(xiàn)后，所涉及的中藥材品種及相關(guān)的中藥原料藥的質(zhì)量問(wèn)題已引起重視，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）中的順勢(shì)療法藥品工作組（Homeopathic Medicinal Products Working Group，HMPWG）已研究制定了草藥制劑的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practices，GMP），對(duì)草藥的存儲(chǔ)及生產(chǎn)環(huán)境、初始材料的規(guī)格、處理方式及質(zhì)量控制方面均做出相關(guān)規(guī)定。通過(guò)加強(qiáng)有毒中藥炮制管理工作，嚴(yán)格按照《國(guó)家中藥飲片炮制規(guī)范》中的相關(guān)流程執(zhí)行炮制工序。同時(shí)相關(guān)部門(mén)應(yīng)當(dāng)根據(jù)有毒中藥炮制過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題積極對(duì)法規(guī)進(jìn)行更新，藥品監(jiān)督管理部門(mén)定期對(duì)有毒中藥炮制成品的質(zhì)量進(jìn)行檢查。同時(shí)還應(yīng)當(dāng)針對(duì)中藥炮制中用到的輔料進(jìn)行規(guī)定，或積極開(kāi)發(fā)高分子有效成分的輔料，得到安全有效的中藥飲片。就醫(yī)院而言，應(yīng)當(dāng)改變對(duì)于藥事管理的認(rèn)識(shí)，管理者應(yīng)當(dāng)充分認(rèn)識(shí)到藥事管理對(duì)于提高用藥治療的關(guān)鍵意義，從而提高管理水平^［33］。