第十二章　睡眠與系統性疾病

多種內科疾病合并睡眠紊亂。本章將回顧各類內科疾病致睡眠障礙的臨床特點，包括胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）、腎臟疾病、感染性疾病、糖尿病、內分泌疾病、纖維肌痛綜合征、慢性疼痛綜合征及常見影響睡眠的藥物等。

一、睡眠與胃食管反流

（一）概述

人群中睡眠相關GER的發生率為10%。癥狀表現為伴胃部燒灼或反流的覺醒，無明顯原因的白天過度睡眠，易被漏診。食管胃酸結合PSG監測可用于診斷睡眠相關GER。睡眠相關GER也能導致睡眠相關喉痙攣，使哮喘的氣道反應性惡化，在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）患者中常見。睡眠相關GER的治療包括保守治療、體位治療和減重。質子泵抑制劑有強效的抑酸作用，須飯前服用。胃底折疊術后可能仍然需要抗反流藥物治療。持續氣道正壓通氣（CPAP）治療可以改善OSAS患者的GER癥狀與減少食管胃酸接觸時間。

（二）機制

睡眠能夠影響食管功能。食管生理功能的改變發生在從清醒-睡眠、睡眠-清醒、一個睡眠期-另一個睡眠期的交替過程中。

1.清醒與微覺醒時移行性食管下括約肌松弛是睡眠相關GER最基本的機制。

2.睡眠階段，食管胃酸清除時間明顯延長。

3.睡眠階段無唾液分泌，降低了中和反流胃酸的能力。

4.當GER發生時，睡眠使胃酸在食管的遷移易化。

（三）臨床表現

睡眠相關GER可以表現為GER、哮喘和喉炎。另外，OSAS患者GER癥狀往往更嚴重。

1.睡眠相關GER

睡眠紊亂患者GER很常見，可能促進Barrett食管的形成。表現為多次覺醒、胃部灼熱、口苦、嗆咳等。還有些患者僅表現為原因不明的日間嗜睡。診斷方法：食管pH測定同時結合多導睡眠儀監測，觀察睡眠事件與GER一致性。但不作為診斷睡眠相關GER的必要條件。

2.睡眠相關哮喘

近50%的GER患者表現為哮喘。睡眠期的GER可能改變了氣道的反應性。GER發生期間，呼吸阻力是增加的。

3.睡眠相關喉痙攣

GER是其原因之一，夜間突然憋醒的患者伴有喘鳴與窒息感。表現為緊張焦慮、心動過速、瀕死感、殘留聲嘶。易被誤診為OSA、癲癇等。

4.OSAS

睡眠期GER與OSAS也相關。夜間GER癥狀者16%伴打鼾，而無夜間GER癥狀者僅5%伴打鼾。

（四）治療

1.糾正不良的生活方式

避免高脂、酒精等飲食。避免服用鈣通道阻滯劑、茶堿類等藥物。戒煙、減重等有利于GER。

2.體位治療

床頭側抬高15cm或高枕、左側臥位可改善睡眠相關GER的癥狀。

3.藥物治療

包括H₂受體拮抗劑、質子泵抑制劑、促動力藥物治療。

4.抗反流外科治療

胃底折疊術（開腹或腹腔鏡）成功率為80%～90%，但須常規抗反流藥物治療。

5.CPAP治療

可以降低睡眠相關GER。

二、腎病患者的睡眠紊亂

（一）概述

腎病患者的睡眠紊亂很常見。透析腎病患者中，80%伴睡眠不良，許多患者白天打盹超過1小時。睡眠相關的癥狀讓患者非常易激惹并影響其生活質量（quality of life，QOL）。

（二）臨床表現

1.OSAS

約73%的慢性腎病患者合并OSAS。腹膜透析合并OSAS的患者睡眠片段化與低氧血癥更嚴重。可能機制如下：

（1）尿毒素積聚影響睡眠期中樞神經系統對上氣道肌肉的調節。

（2）水腫與容量負荷增加促進了上氣道的塌陷。

（3）代謝性酸中毒所致的低碳酸血癥改變了呼吸暫停的閾值，促成不穩定的呼吸模式。

（4）蛋白代謝：如富含支鏈氨基酸的食物可降低呼吸暫停指數。

（5）年齡：年長者多發。

2.RLS與周期性肢體運動障礙（PLMD）

在腎病患者中高發（見本篇第十一章RLS部分）。

3.白天過度睡眠

原因包括尿毒癥腦病、甲狀旁腺激素分泌過多、神經傳導水平改變。透析打亂清醒-睡眠的自然節律。多尿期腎病患者，多尿也會干擾患者的睡眠。

（三）治療

1.一般治療。

2.失眠癥的藥物治療，如苯二氮?類和抗抑郁藥物等。

3.充分透析或者腎移植有助于改善尿毒癥患者的睡眠狀況。

4.積極治療并發癥有益于改善睡眠質量。

5.合并OSAS時，早期、積極CPAP治療可改善腎病患者的生活質量。

三、感染性疾病患者的睡眠

（一）HIV感染患者的睡眠問題

HIV感染的患者存在如日間嗜睡、入睡困難等多種睡眠問題。感染繼發性病變會干擾睡眠，常規抗HIV的藥物對睡眠也會有影響。

治療：培養良好的睡眠衛生，避免飲酒與其他影響睡眠的物質，積極檢查與治療睡眠紊亂。

（二）其他感染性疾病患者的睡眠問題

巨細胞病毒感染、單核細胞增多癥等患者在感染急性期會感覺疲乏不適，可能會發展為慢性倦怠、白天打盹等。

四、睡眠與糖尿病

（一）概述

糖尿病患者中52.0%～77.4%存在睡眠問題，包括失眠、早醒、OSAS和RLS等，其中OSAS是糖尿病患者最常見的睡眠障礙疾病。早診斷、早治療，可提高共病患者的生活質量與勞動能力。

（二）機制

OSAS患者反復間歇性低氧與睡眠片段化直接影響細胞內線粒體的有氧代謝，使糖異生增多，β細胞凋亡增加，β細胞功能損害，胰島素與其受體親和力下降，外圍組織葡萄糖攝取能力下降，從而使血糖升高。其次，通過激活交感神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸，影響下丘腦-垂體-生長激素軸、下丘腦-垂體-性腺軸而影響維持糖穩態的多種內分泌激素，影響糖代謝。另外，OSAS患者體內增高的炎癥狀態、氧化應激、脂肪因子異常均是糖代謝異常的重要原因。反過來，糖尿病患者并發的肥胖、微血管病變、周圍神經病變、高血糖對呼吸中樞的損害可能是導致OSAS發生、加重的原因。未來需要進一步研究闡述兩者間相關的機制。

（三）臨床表現

OSAS合并糖尿病的患者，OSAS越嚴重，血糖控制越差；嚴重OSAS較非OSAS的糖尿病患者，微血管并發癥、周圍神經病變、大血管病變患病率越高，越嚴重。兩病共病患者心腦血管卒中風險增高。

（四）治療

對OSAS患者進行代謝指標的篩查，早診斷、早治療，改善患者的生活質量與勞動能力。

1.生活方式改變

減重、避免服用鎮靜藥物以減輕上氣道的塌陷。

2.降糖治療

強化降糖治療能有效改善OSAS患者睡眠呼吸紊亂，尤其是肥胖患者，但對于降糖治療前后患者AHI無明顯改善。伴發OSA的2型糖尿病患者血糖波動會加劇，應用降糖藥時要注意避免低血糖，尤其是夜間低血糖的發生，對于夜間缺氧較嚴重OSAS并2型糖尿病患者要警惕雙胍類藥物的副作用。

3.CPAP治療

特別是中重度OSAS，CPAP治療為首選。

五、睡眠與內分泌異常

內分泌疾病如甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）、甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）、肢端肥大癥、庫欣綜合征等均會發生睡眠改變。

1.甲減患者常見睡眠呼吸暫停

甲減患者OSAS高發的可能機制：組織黏液性腫導致上氣道腔徑縮小，上氣道肌力降低，中樞對上氣道肌肉的驅動減弱。甲減對睡眠的另一個影響是delta睡眠百分比減少，日間嗜睡常見。

2.甲亢患者多失眠

甲亢對睡眠結構的影響研究結果有分歧。治療甲亢可以使失眠改善。

3.肢端肥大癥患者的睡眠障礙

由于生長激素過度分泌，常常并發睡眠呼吸暫停。可能的機制包括肢端肥大患者舌體增大、上氣道肌肉肥大和呼吸中樞異常。

4.腎上腺皮質激素過度分泌性疾病

如庫欣綜合征，約30%合并OSAS。

六、睡眠與纖維肌痛綜合征

（一）概述

美國風濕病學會定義的纖維肌痛綜合征（fibromyalgia syndrome，FS）為至少3個月廣泛性肌肉、骨骼疼痛，雙側性、在腰上下，包括軸與其他11～18處敏感部位疼痛。人群患病率約3%，30～50歲好發，女性多見。起始因素包括感染、創傷、情感創傷與緊張。睡眠加重，休息可改善。

（二）機制

本病的機制尚不清楚。文獻報道與睡眠障礙、神經遞質分泌異常及免疫紊亂有關。

（三）臨床表現

多見于女性，好發于25～45歲。臨床表現為下述4組癥狀：①全身廣泛疼痛是共同癥狀。疼痛以中軸骨骼（頸、胸椎、下背部）與肩胛帶、骨盆帶等處為常見。存在廣泛的壓痛點，呈對稱性分布，患者比正常人對“按壓”的反應顯著，其他部位則無區別。②特征性癥狀，如睡眠障礙、疲勞與晨僵。③常見癥狀，如麻木與腫脹。④混合癥狀，如同時患有某種風濕病。

（四）診斷與鑒別診斷

1.診斷

自20世紀70年代Smythe首次提出纖維肌痛綜合征診斷標準以來，相繼許多診斷標準問世。目前最廣泛使用的是1990年纖維肌痛綜合征的分類標準，同時具備下述2個特征，可診斷纖維肌痛綜合征：①持續3個月以上的全身性疼痛。身體的左、右側，腰上、下部與中軸骨骼等部位同時疼痛。②用拇指按壓（按壓力約為4kg）18個（9對）壓痛點中至少有11個疼痛。分別是枕骨下肌肉附著處；斜方肌上緣中點；第5至第7頸椎橫突間隙的前面；岡上肌起始部，肩胛棘上方近內側緣；肱骨外上髁遠端2cm處；第二肋骨與軟骨交界處，恰在交界處外側上緣；臀外上象限，臀前皺襞處；大粗隆后方；膝內側脂肪墊關節褶皺線的近側。

該標準所強調的纖維肌痛綜合征與其他類似疾病的區別是沒有包括如疲勞、睡眠障礙、晨僵等。這個標準不能區分原發性纖維肌痛綜合征與繼發性纖維肌痛綜合征，診斷時要除外繼發性纖維肌痛綜合征。

2.鑒別診斷

需與以下疾病鑒別：

（1）精神性風濕痛：

多帶感情色彩的癥狀。疼痛定位模糊，變化多端，無解剖基礎，不受天氣或活動的影響。

（2）慢性疲勞綜合征：

表現為疲勞、乏力，但缺少基礎病因。低熱、咽炎、頸或腋下淋巴結腫大，測定抗EB病毒包膜抗原抗體IgM，有助于鑒別兩者。

（3）風濕性多肌痛：

血沉（即紅細胞沉降率）快，多見于60歲以上老人，滑膜活檢示炎性改變，對激素敏感。

（4）類風濕關節炎：

疼痛多分布于腕、手指與足趾等部位，有關節腫脹的客觀證據，晨僵時間長，類風濕因子陽性、血沉增快、關節X線片改變。

（5）肌筋膜痛綜合征：

亦稱局限性纖維炎，按壓壓痛點伴有其他部位放射為特征。

（五）治療

治療包括教育、藥理學干預（包括抗抑郁藥、苯二氮?類與非苯二氮?類安眠藥、止痛藥、肌松藥）、非藥理學干預（包括鍛煉、認知行為治療、生物反饋、催眠療法，甚至針灸治療）。纖維肌痛綜合征多伴有OSAS、PLMD、RLS與睡眠延遲，應予檢查與治療。心理健康專家評估也是必要的。非藥物治療包括保證良好的睡眠衛生，如規律作息、環境安靜、戒煙酒、舒展性練習與運動鍛煉等。

七、睡眠與慢性疼痛綜合征

慢性疼痛也會干擾睡眠，導致入睡困難、睡眠效能降低，失眠常見，可伴有緊張、抑郁和焦慮等。PSG監測發現sigma節律顯著減少，枕區delta節律、枕區與中央區alpha節律、beta激動次數均增加。治療包括藥物的、心理的及行為等綜合措施。

八、慢性疲勞綜合征

慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）由不同成分組成，定義為：疲乏至少6個月；除體力過勞之外，未發現引起疲倦的其他潛在原因；CFS患者有共同的睡眠主訴，包括入睡困難、睡眠維持困難。對49名CFS患者與20名對照者的PSG研究發現，CFS患者4期睡眠減少、睡眠片段化顯著、睡眠效率降低及入睡困難。Watson等報告了患與不患CFS的單卵雙生子有關失眠的主客觀參數。有趣的是，盡管CFS患者報告的8條失眠參數不同于睡眠不良更常見外，失眠的PSG客觀參數在兩組間非常相似。這些數據支持下述觀點，即CFS患者的失眠可能源于對睡眠狀態的知覺錯誤。與前述的其他疾病一樣，CFS患者應該篩查潛在的睡眠紊亂，及時治療。

九、藥物對睡眠與覺醒的影響

這部分將簡要復習內科常用處方與非處方藥物對睡眠的影響。精神類藥物與抗癲癇藥在第七章中有部分介紹。

1.降壓藥物

（1）β腎上腺素受體阻滯劑：

常見癥狀有疲倦、失眠、夢魘、生動的夢境、意識錯亂與抑郁等，老年、青少年多見。與年齡、健康狀況、藥物劑量、血漿膽固醇水平、血漿藥物濃度與對β₂受體或5-HT受體的相對親和力等有關。

（2）α₂受體激動劑：

可樂定與甲基多巴最常見的副作用為鎮靜作用、失眠與夢魘。甲基多巴還與記憶損害有關。

（3）β、α₁受體阻滯劑：

卡維地洛、拉貝洛爾可引起嗜睡與疲倦，偶有失眠。

（4）其他降壓藥物：

α受體阻滯劑哌唑嗪、特拉唑嗪偶有引起暫時性嗜睡的報道。鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑與血管緊張素受體阻滯劑、血管擴張劑對睡眠幾乎沒有影響。選擇合適的時間使用利尿劑亦不會影響睡眠。

2.抗心律失常藥

常見副作用為疲倦，其中尤其以Ⅱ類藥物（β受體阻滯劑）多見。失眠與做夢異常也有報道。

3.降脂藥

降脂藥物對睡眠與覺醒的作用各不相同，從無影響到失眠、疲倦到嗜睡，沒有共同的表現。

4.抗組胺藥

（1）H₁受體拮抗劑：

第一代H₁受體拮抗劑是親脂性的，能透過血腦屏障，能拮抗毒蕈堿膽堿受體與α腎上腺素受體。第二代H₁受體拮抗劑家族龐大，是親水性的，不易透過血腦屏障。第一代H₁受體拮抗劑主要的副作用是鎮靜，第二代H₁受體拮抗劑鎮靜副作用明顯減弱。西替利嗪是羥嗪（抗焦慮藥）的代謝產物，高劑量可能會引起鎮靜、對酒精有協同作用。第二代H₁受體拮抗劑的副作用輕微，而第一代H₁受體拮抗劑副作用相當強，苯丙烯啶的危險性是最高的。長期使用可能對鎮靜耐受。

（2）H₂受體拮抗劑：

這類藥物不易通過血腦屏障，幾乎不影響中樞神經系統。但少數敏感個體可能會出現失眠、嗜睡。西咪替丁可能通過減慢苯二氮?類的清除，升高茶堿、卡馬西平、β腎上腺素受體阻滯劑的水平而影響睡眠。腎功能不全的患者，可能表現為頭頸痛、嗜睡和意識混亂等。

5.茶堿

常見的副作用為睡眠紊亂，這與咖啡因的化學性能相關，其夜間吸收低于白天并受食物的影響顯著。但是如果患者的呼吸功能得以改善，睡眠反而改善。

6.皮質激素

睡眠紊亂常見，表現為覺醒增加。PSG顯示REM睡眠減少，2期睡眠少量增加。皮質醇可能增加delta睡眠，但地塞米松不會。

7.減充血藥

偽麻黃堿、N-甲基麻黃堿、去甲麻黃堿和麻黃堿，前幾種與麻黃堿有相似的藥理學特性，可引起失眠，但作用弱。

（魏翠英）

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