第十一章　睡眠相關運動障礙

睡眠相關運動障礙包括不寧腿綜合征、周期性肢體運動障礙、睡眠相關下肢痛性痙攣、睡眠相關磨牙、睡眠相關節(jié)律性運動障礙、藥物或物質(zhì)致睡眠相關運動障礙、軀體狀況致運動障礙等，本章將主要對不寧腿綜合征與睡眠相關節(jié)律性運動障礙進行概述。

一、不寧腿綜合征

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）又稱Ekbom綜合征，是一種影響睡眠與休息的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。1685年，英國解剖學家與內(nèi)科醫(yī)師Thomas爵士首次描述了這種情況。1944年，瑞典內(nèi)科醫(yī)師Ekbom描述了RLS的所有臨床特征，并創(chuàng)造了RLS這個術語。臨床表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)肢體不可抑制的活動為特征，常伴有感覺異常。能夠引起患者睡眠障礙、抑郁癥與焦慮癥的患病率增高及心血管疾病的風險增加，生活質(zhì)量受到嚴重影響。

（一）流行病學與分類

RLS的患病率具有人種、性別和年齡差異。亞洲人群患病率較低，為0.1%～3.9%；歐洲與北美國家患病率為3.9%～18.8%；我國大陸尚無數(shù)據(jù)，我國臺灣地區(qū)報道為1.57%；男女比例約為1∶2；隨年齡增長，患病率增加。亞洲人群患病率較低可能源于種族、環(huán)境差異或醫(yī)學原因。

按照發(fā)病年齡，RLS可分為兩類：早發(fā)性（＜ 45歲）與遲發(fā)性（＞ 45歲）。早發(fā)性RLS發(fā)病高峰期為20～40歲，疾病進展緩慢，多為家族性；遲發(fā)性RLS可能進展迅速，少數(shù)為家族性，多見于其他疾病共病，尤其是鐵缺乏。

按照發(fā)病的病因，RLS可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩種。前者原因不明，部分具有家族遺傳性。后者可見于尿毒癥、缺鐵性貧血、葉酸與維生素B₁₂缺乏、妊娠、干燥綜合征、帕金森病、小纖維神經(jīng)病、多灶性神經(jīng)病、腓骨肌萎縮癥、代謝病與藥物所致（如三環(huán)類抗抑郁劑、H受體阻滯劑、鎮(zhèn)靜劑）等。

按照發(fā)病狀態(tài)，分為間歇性與慢性持續(xù)性兩種。間歇性RLS是指癥狀在未治療情況下，在過去1年中，平均每周發(fā)生少于2次，至少有5次終身事件。慢性持續(xù)性RLS是指在過去1年中，癥狀在未治療情況下平均每周至少發(fā)生2次。

（二）病因與發(fā)病機制

原發(fā)性RLS表現(xiàn)為明顯的家族性，約63%的患者有家族病史，尤其是早期發(fā)病的原發(fā)性RLS，通常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳模式。主要易感基因分別位于12q、4q與9q。全基因組關聯(lián)分析（genomewide association study，GWAS）已經(jīng)鑒定的與 RLS密切相關的6個不同的基因具有單核苷酸多態(tài)性，即 BTBD9、MEIS1、PTPRD、MAP2K5、SKOR1與TOX，其中MEIS1與RLS關聯(lián)最為密切，這6個基因組位點的變異只占RLS遺傳易感性的很小一部分，很可能還有其他基因參與其中。繼發(fā)性不寧腿綜合征的病因包括：①營養(yǎng)缺乏，如缺鐵性貧血、葉酸缺乏、維生素B₁₂缺乏等；②繼發(fā)于某種疾病，如周圍神經(jīng)病、慢性腎衰竭、腰骶椎根性神經(jīng)病、糖尿病、脊髓病、帕金森病、胃部分切除術后、腫瘤、慢性阻塞性肺疾病和淀粉樣變性等；③妊娠；④繼發(fā)于免疫系統(tǒng)疾病，如類風濕關節(jié)炎、甲狀腺功能減退、干燥綜合征和巨球蛋白血癥等；⑤下肢血管疾病，如周圍血管微栓塞和下肢動脈粥樣硬化；⑥藥物與化學物質(zhì)影響，如咖啡、酒精、三環(huán)類抗抑郁藥、H₂受體阻斷藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及停用血管擴張藥后等。

RLS的發(fā)病機制尚不明確。現(xiàn)有研究提示可能與下述機制有關：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。丘腦結(jié)構(gòu)改變、長期慢性傳入沖動增加可能與RLS的發(fā)病機制有關。②多巴胺系統(tǒng)功能異常。③鐵缺乏。妊娠期婦女因缺鐵而所致RLS發(fā)病率上升。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片系統(tǒng)功能異常。⑤下肢局部血液循環(huán)障礙。⑥周圍神經(jīng)病變。

（三）臨床表現(xiàn)

RLS主要表現(xiàn)為夜間睡眠或安靜時出現(xiàn)雙側(cè)下肢難以忍受的不適感、蟻走感、刺痛感與蠕動感等，迫使患者改變體位不停走動，一夜數(shù)次，按摩或捶打后癥狀方可緩解。由于患者睡眠質(zhì)量下降，常呈現(xiàn)入睡困難、易醒或早醒，日間過度嗜睡，記憶力減退與精力不集中等癥狀；可伴有煩躁不安，劇烈運動后下肢乏力與疲勞感，而神經(jīng)系統(tǒng)檢查多無陽性體征。上述特征不能用其他疾病或者行為解釋（如肌痛、靜脈栓塞、腿部水腫、關節(jié)炎、腿部抽筋、位置不適與習慣性的足底叩擊）。

（四）診斷與鑒別診斷

診斷包括必需依據(jù)與支持依據(jù)。

必需依據(jù)包括4條：①因腿部不適引發(fā)的腿部活動。患者腿部常有難以描述的不適感，如蠕動、蟻走、瘙癢、燒灼和觸電感等；感覺異常位于肢體深部，多數(shù)以累及下肢為主，單側(cè)或雙側(cè)，半數(shù)患者也可累及上肢。活動后上述癥狀可以緩解。②靜息后（坐與躺）可使癥狀出現(xiàn)或加重。③持續(xù)活動可使癥狀部分或全部緩解。④夜間癥狀加重。典型者在23時至次日凌晨4時最為嚴重，早晨6時至中午12時癥狀最輕。以上這些臨床表現(xiàn)不能單純由另一個疾病或現(xiàn)象解釋。

支持依據(jù)包括3條：①RLS陽性家族史；②周期性肢體運動；③多巴胺藥物治療有效。

兒童RLS與成人患者相同，多呈間歇性發(fā)作，由于語言表達困難，常易被誤診為疼痛。由于患兒睡眠時間明顯減少，可導致精神運動發(fā)育損害，表現(xiàn)為注意力與行為異常。

國際不寧腿綜合征評分量表常用于RLS研究。

鑒別診斷包括：①靜坐不能，無晝夜規(guī)律與家族史，不影響睡眠；②多發(fā)性周圍神經(jīng)病，較少出現(xiàn)坐立不安，運動后癥狀無改善，無明顯晝夜規(guī)律；③下肢動脈缺血性病變，常于運動后加重，休息后緩解，血管檢查有助于鑒別；④夜間腿肌痛性痙攣，發(fā)病更突然，以單側(cè)肢體受累為主，發(fā)病時可觸及肌肉攣縮。

（五）睡眠監(jiān)測特點

RLS的嚴重程度、健康狀態(tài)都與睡眠障礙相關。RLS患者睡眠數(shù)量與質(zhì)量降低，睡眠的潛伏期延長，喚醒指數(shù)增高。

（六）治療

1.一般治療

戒煙酒，作息規(guī)律，睡前洗熱水澡或肢體按摩，適度活動，避免過度運動。去除各種繼發(fā)性RLS的病因，停用可誘發(fā)RLS的藥物或食物，如多巴胺受體阻滯劑、鎮(zhèn)靜劑、三環(huán)類抗抑郁藥物、抗組胺藥物苯海拉明等。

2.藥物治療

（1）復方左旋多巴制劑（多巴絲肼、卡左雙多巴控釋片）：

A級證據(jù)。適用于輕癥RLS患者。間歇出現(xiàn)RLS的患者可臨時性應用復方多巴制劑。左旋多巴一般不超過200mg。優(yōu)點是出現(xiàn)多巴胺副作用（惡心、頭昏、頭痛和嗜睡等）較少，缺點是長期使用后容易出現(xiàn)RLS癥狀惡化，故一般不適用于每天都出現(xiàn)癥狀的患者。

（2）多巴胺受體激動劑：

麥角類的受體激動劑（溴隱亭、培高利特等）因出現(xiàn)導致心臟瓣膜病與纖維化綜合征的風險，已經(jīng)逐步被非麥角類多巴胺受體激動劑（普拉克索、羅匹尼羅及吡貝地爾等）取代。緩釋劑或者經(jīng)皮貼劑可維持24小時緩慢持續(xù)釋放，有可能減少癥狀惡化的風險。

（3）加巴噴丁：

A級證據(jù)。療效好，與羅匹尼羅相當。耐受性較好，但在高齡患者中要注意鎮(zhèn)靜、共濟失調(diào)等副作用。

（4）鎮(zhèn)靜劑：

氯硝西泮尚無循證醫(yī)學的證據(jù)，但在部分患者中有良好的療效。

（5）阿片類藥物：

相對于多巴胺藥物，證據(jù)較少。但多數(shù)專家認為阿片類藥物治療RLS有效，且成癮風險小，包括羥考酮（B級證據(jù)，5～20mg/d）、氫可酮（5～20mg/d）、可待因、丙氧吩，以及曲馬多（C級證據(jù)，100～400mg/d）。長期應用需要監(jiān)測呼吸系統(tǒng)，可能出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、尿潴留或便秘的副作用。

RLS藥物治療選擇流程見圖11-0-1。

治療中需要注意：如果缺鐵則需要補鐵（血清鐵蛋白＜ 45μg/L提示需要補鐵，兩餐間服用硫酸亞鐵325mg與維生素C 250～500mg，每天3次，孕婦常需同時補充葉酸），可無須服用多巴胺藥物；間歇性RLS可在癥狀預計出現(xiàn)前臨時服用治療藥物；頻發(fā)（每天都出現(xiàn)）RLS需要每天用藥；頑固性RLS可換用另一種多巴胺受體激動劑，阿片類或加巴噴丁，或添加另一類藥物到多巴胺受體激動劑，也可考慮“假日療法”。

二、睡眠相關節(jié)律性運動障礙

（一）概述

睡眠相關節(jié)律性運動障礙（sleep related rhythmic movement disorder，SRMD）是指重復、刻板與節(jié)律性的大組肌群（尤其是頭與頸部）的運動，多發(fā)生在入睡時與睡眠中，少數(shù)發(fā)生在早晨將醒時。主要在幼童期發(fā)病。青春期起病或復發(fā)的，稱為遲發(fā)型或晚發(fā)型SRMD。青年期與成年期單純發(fā)病者較少，多伴其他神經(jīng)精神疾病。亦有部分兒童期發(fā)生的SRMD可持續(xù)至成年期。男女患病率沒有差異，但在成年患者中男性占優(yōu)勢。常被誤診為癲癇等其他發(fā)作性疾病。

（二）病因與發(fā)病機制

SRMD的病因尚不清楚，發(fā)病機制尚有爭議。有人認為可能是一種生理現(xiàn)象，并且有益于促進運動方面發(fā)育；另一種理論認為SRMD是兒童期用來安慰入睡與夜間覺醒的一種習慣行為，但SRMD也可能是一種病理現(xiàn)象。對單卵雙生子與其家系的研究提示，SRMD可能與遺傳有關。SRMD的發(fā)生也可能是運動相關皮質(zhì)下、腦干、脊髓等組織結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)和信號調(diào)控異常導致。個別報道SRMD患者有頭部外傷與皰疹性腦炎病史，推測其發(fā)病可能與發(fā)熱損害中樞的某些與運動相關的結(jié)構(gòu)有關。成年期SRMD患者男性居多，推測可能與雄激素水平有關。總之SRMD的確切病因與機制尚待進一步研究。

（三）臨床表現(xiàn)

SRMD是指大組肌群的反復節(jié)律性刻板運動，主要發(fā)生于開始睡眠或睡眠中任何階段，偶見于清醒時，也可發(fā)生于清醒向睡眠的過渡階段。臨床主要表現(xiàn)為撞擊頭部、晃動頭部或軀體擺動，也可累及四肢，有1種或以上動作形式，其中最常見的癥狀為撞頭，或用手與膝蓋協(xié)同做翻滾動作，把頭頂或額部撞向床頭或墻壁。發(fā)作時患者可發(fā)出響亮的嗡嗡聲或吟唱聲。這些發(fā)作形式可單一重復出現(xiàn)，也可以多種形式轉(zhuǎn)換或者同時出現(xiàn)。動作頻率為0.5～2.0Hz，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘至20分鐘，每晚發(fā)作數(shù)次至數(shù)十次。發(fā)作時不易喚醒，發(fā)作過后繼續(xù)睡眠，醒后通常不能回憶發(fā)病經(jīng)過。

SRMD可引起入睡性失眠，由于劇烈的碰撞導致頸動脈夾層、視網(wǎng)膜出血，頭部創(chuàng)傷等并發(fā)癥，或者干擾他人睡眠。青春期與成年患者可同時伴有RLS、阻塞性睡眠呼吸暫停、焦慮、抑郁與白天瞌睡。

（四）睡眠監(jiān)測特點

視頻PSG顯示節(jié)律運動可發(fā)生在睡眠的各個階段，有REM睡眠期與NREM睡眠期，其中以NREM 2期最多見。也有報道稱在慢波睡眠期發(fā)作。PSG監(jiān)測數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，睡眠效率降低，睡眠結(jié)構(gòu)NREM 1期增加而2期減少，慢波睡眠明顯減少；REM睡眠期比例明顯增加，而潛伏期縮短，全夜覺醒次數(shù)與覺醒指數(shù)較高。REM睡眠期肌張力弛緩消失，伴隨下頜肌電增加。

（五）診斷與鑒別診斷

絕大多數(shù)患者是足月順產(chǎn)，個別有早產(chǎn)史，但發(fā)育過程良好。少數(shù)成年患者存在精神異常與認知缺陷。少數(shù)患者腦電圖檢查提示非特異性改變，可以有發(fā)作間期的棘、尖波出現(xiàn)。腦部CT、MRI與核素成像檢查結(jié)果均無異常。血液生化指標檢查均正常。夜間視頻PSG監(jiān)測對診斷具有重要意義。診斷依據(jù)：①表現(xiàn)為大組肌群反復性、刻板性、節(jié)律性動作；②動作與睡眠顯著相關，可發(fā)生于小睡或入睡前，也可發(fā)生于入睡時（困倦）或睡眠中；③此種行為導致的嚴重后果至少包含以下情況中的1種：妨礙正常睡眠、嚴重日間功能障礙、在無防范措施情況下可能造成自身損傷。該節(jié)律運動無法用其他運動障礙或癲癇解釋；如果沒有造成臨床后果，只能認為是睡眠相關節(jié)律性運動，不能診斷為SRMD。同時需排除夜間磨牙癥、吮拇癖、不寧腿綜合征（RLS）、靜坐不能、抽動穢語綜合征與癲癇。

（六）治療

絕大多數(shù)SRMD始發(fā)于嬰幼兒期，并且在4歲以后逐漸自行緩解，故發(fā)作少者不需治療。對于發(fā)作頻繁者或者伴隨RLS、焦慮、抑郁、白日嗜睡、易激惹、注意力不集中與睡眠質(zhì)量差者，應給予適當治療。低劑量的氯硝西泮（0.5～1.0mg睡前口服）有較好的效果，多數(shù)病例當天即顯效。其他方案還有小劑量氯硝西泮聯(lián)合多巴胺受體激動劑、采用三環(huán)類抗抑郁藥丙米嗪、多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇與匹莫齊特、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑西酞普蘭等均有報道。

（魏翠英）

參考文獻

【1】 GARCIA-MALO C，WANNER V，MIRANDA C，et al.Quantitative transcranial sonography of the substantia nigra as a predictor of therapeutic response to intravenous iron therapy in restless legs syndrome［J］.Sleep Med，2020，66：123-129.

【2】 TULLY PJ，KURTH T，ELBAZ A，et al.Convergence of psychiatric symptoms and restless legs syndrome：a cross-sectional study in an elderly French population［J］.J Psychosom Res，2020，128：109884.

【3】 LEE YS，KU J，KIM KT，et al.Resting-state connectivity and the effects of treatment in restless legs syndrome［J］.Sleep Med，2020，67：33-38.

【4】 CHA KS，KIM TJ，JUN JS，et al.Impaired slow oscillation，sleep spindle，and slow oscillation-spindle coordination in patients with idiopathic restless legs syndrome［J］.Sleep Med，2020，66：139-147.

【5】 GHORAYEB I.Idiopathic restless legs syndrome treatment：Progress and pitfalls？［J］.Adv Pharmacol，2019，84：207-235.

【6】 WANNER V，GARCIA MALO C，ROMERO S，et al.Non-dopaminergic vs.dopaminergic treatment options in restless legs syndrome［J］.Adv Pharmacol，2019，84：187-205.

【7】 KIM TJ，YOON JE，PARK JA，et al.Prevalence and characteristics of restless legs syndrome in korean adults：a study in two independent samples of the general population［J］.Neuroepidemiology，2019，52（3/4）：193-204.

【8】 KOHNEN R，MARTINEZ-MARTIN P，BENES H，et al.Rating of daytime and nighttime symptoms in RLS：validation of the RLS-6 scale of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease［J］.Sleep Med，2016，20：116-122.

【9】 HENING WA.Current guidelines and standards of practice for restless legs syndrome［J］.Am J Med，2007，120（1）：S22-S27.

【10】 ALLEN RP.Minimal clinically significant change for the international restless legs syndrome study group rating scale in clinical trials is a score of 3［J］.Sleep Med，2013，14（11）：1229.

【11】 HAYWOOD PM，HILL CM.Rhythmic movement disorder：managing the child who head-bangs to get to sleep［J］.Paediatr Child Health，2012，22（5）：207-210.

【12】 GWYTHER AR，WALTERS AS，HILL CM.Rhythmic movement disorder in childhood：an Integrative review［J］.Sleep Med Rev，2017，35（8）：62-75.

【13】 VETRUGNO R，MONTAGNA P.Sleep-to-wake transition movement disorders［J］.Sleep Med，2011，12（Sl2）：11-16.

【14】 杜亭，夏運風，陳澤君.尿毒癥患者不寧腿綜合征研究進展 ［J］.西部醫(yī)學，2017，29（8）：1180-1184.

【15】 王磊，肖海兵，嚴丹，等.普拉克索治療不寧腿綜合征的Meta分析 ［J］.中華神經(jīng)科雜志，2012，45（3）：182-187.

【16】 李靖，胡蘭靛，王維郡，等.家族性不寧腿綜合征候選基因的連鎖分析［J］.遺傳學報，2003，30（4）：325-329.

【17】 侯月，黃朝陽，王玉平，等.罕見的成人睡眠相關節(jié)律性運動障礙一例并文獻復習［J］.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2017，17（9）：665-670.

【18】 孫一鳴，王翠，尹文超.睡眠相關的節(jié)律性運動障礙［J］.中國神經(jīng)免疫學與神經(jīng)病學雜志，2018，25（5）：359-362.