各論

引言　睡眠呼吸障礙的國際分類

正常人從清醒狀態進入睡眠期，呼吸中樞對化學、機械與皮質沖動傳入反應性降低，化學敏感性下降，且呼吸肌感受到呼吸中樞的傳出沖動也減少，引起肺泡通氣量減少，伴動脈血二氧化碳分壓（PaCO₂）輕度增高（2～8mmHg），尤其進入快速眼動（rapid eye movement，REM）睡眠后，上述呼吸生理變化更加明顯，但機體仍能維持正常呼吸生理穩態，不會發生顯著通氣下降與/或低氧血癥。然而，若存在上氣道結構異常、呼吸中樞調控不穩定，以及化學感受器或機械性刺激感受器的反應性下降與覺醒閾值改變，會導致睡眠期間呼吸節律與通氣量的改變加重，甚至引起嚴重低氧血癥與/或高碳酸血癥。可表現不同程度的睡眠呼吸障礙。

美國睡眠醫學會（AASM）頒布的《睡眠障礙國際分類（第 3 版）》（international classification of sleep disorders-3，ICSD-3）明確了定義與分類。睡眠呼吸障礙（sleep-related breathing disorder，SBD）是一組以睡眠期出現呼吸異常為主要特征的睡眠疾病，可伴或不伴清醒期呼吸異常，包括阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征（CSAS）、睡眠相關肺泡低通氣障礙、睡眠相關低氧血癥、單獨癥候群與正常變異五大類（具體分類詳見第二章第三節）。其中，OSAS是最常見的SBD，同時應重視其他疾病的診斷與鑒別診斷。需要注意的是，大部分患者臨床表現同時符合兩個或以上疾病的診斷標準，且疾病的不同階段診斷可能發生改變。

一、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

OSAS可分為成人型與兒童型。成人OSAS診斷標準包括打鼾、日間嗜睡等相關癥狀，且多導睡眠圖（polysomnography，PSG）顯示阻塞性呼吸事件（阻塞性與混合性呼吸暫停/低通氣/呼吸努力相關覺醒）指數≥5次/h；或雖無癥狀，但PSG顯示阻塞性呼吸事件≥15次/h，亦可診斷。ICSD-3首次推薦中心外睡眠監測（out-of-center sleep test，OCST）作為成人OSAS診斷的手段之一，但不適用于兒童OSAS。OSAS可單獨或合并其他類型SBD，當并存時容易被忽略，尤其在肥胖低通氣綜合征患者中，有80%～90%合并OSAS，應注意不能漏診。

兒童OSAS存在打鼾、睡眠期出現屏氣、反常呼吸或呼吸暫停、日間嗜睡、多動、行為或學習障礙等表現，同時PSG監測發現阻塞性或混合性呼吸暫停/低通氣事件≥1次/h。值得注意的是，兒童癥狀性SBD經PSG監測若發現睡眠期PaCO₂ ＞ 50mmHg占總睡眠時間的25%以上提示已符合兒童睡眠相關肺泡低通氣診斷標準之一，此時除了明確睡眠低通氣的具體分類，還應進一步觀察血二氧化碳升高事件與阻塞性呼吸事件（打鼾或吸氣相鼻內壓降低或胸腹矛盾運動）的相關性，若PSG明確存在阻塞性睡眠呼吸事件，則還應附加診斷兒童OSAS。

此外，上氣道阻力綜合征（upper airway resistance syndrome，UARS）亦屬于 OSAS 范疇，有人認為是OSAS病理變化的早期階段，因而不出現呼吸暫停與明顯血氧降低，其呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）＜ 5 次 /h，是 PSG 監測過程中最易被忽視的疾病之一，其主要病理生理特點表現為睡眠期上氣道阻力異常增高所致的頻繁呼吸努力相關覺醒（respiratory effort-related arousals，RERAs），須同時行食管壓力檢測以明確診斷。

二、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征

CSAS以睡眠期呼吸努力減弱或消失所致呼吸氣流降低或中斷為主要特征，可呈現周期性或間斷性變化，伴或不伴OSAS。CSAS的診斷應符合以下標準：存在睡眠呼吸暫停、嗜睡等相關癥狀或具有特征性病史；PSG診斷或持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）滴定期間發現中樞性呼吸暫停/低通氣指數≥5次/h，且中樞性呼吸事件占所有呼吸暫停低通氣事件的50%以上。具體分類如下：①伴陳-施呼吸的CSA（CSA with Cheyne-Stokes respiration，CSR-CSA）；②不伴陳 -施呼吸的疾病致 CSA（central apnea due to a medical disorder without Cheyne-Stokes respiration）；③高海拔周期性呼吸致 CSA（CSA due to high altitude periodic breathing，CSA-HAPB）；④藥物或物質致 CSA（CSA due to a medication or substance）；⑤原發性 CSA（primary CSA，PCSA）；⑥嬰兒原發性 CSA（primary CSA of infancy，PCSAI）；⑦早產兒原發性 CSA（primary CSA of prematurity，PCSAP）；⑧治療相關 CSA（treatment-emergent CSA）。

CSR-CSA是CSAS分類中病情最復雜且呼吸模式最具特征性的睡眠障礙，在普通人群中患病率低，但在慢性心力衰竭患者中則相當高，且兩次中樞性睡眠呼吸暫停事件之間特征性地出現逐升-逐降交替變化的呼吸模式，即陳-施呼吸，其一次循環長度大于40秒（以45～60秒常見）。目前認為心力衰竭患者發生CSA的機制包括PaCO₂降低、動脈循環時間延長與功能殘氣量降低等，且CSA可能會通過增加心力衰竭患者心肌耗氧，同時減少氧供導致病情進一步加重。

對于不伴陳-施呼吸CSA，應根據特征性病史與呼吸模式進行分析。①疾病所致CSA不伴陳-施呼吸：基礎疾病大多為血管性、腫瘤性、退行性變、脫髓鞘性或創傷性損傷所造成的不同程度的腦干功能障礙，個別患者存在突出的呼吸異常（如失調性呼吸模式，呼吸節律與呼吸幅度/潮氣量絕對不規則），可合并存在睡眠相關肺泡低通氣，因此需同時監測夜間PaCO₂以防漏診。②CSA-HAPB：近期有登高海拔地區的經歷，不同于陳-施呼吸的最大特點是CSA-HAPB一次循環長度常小于40秒（以12～20秒常見），在總睡眠時間中所占比例可隨著海拔上升而增高，中樞性呼吸事件主要出現在非快速眼動（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期。③藥物或物質致CSA：有阿片類或其他呼吸抑制劑使用史，尤其是長效阿片類藥物使用持續2個月及以上可出現典型疾病表現，中樞性呼吸暫停指數（central apnea index，CAI）與美沙酮血藥濃度顯著相關，PSG還可記錄到失調性呼吸模式。④PCSA：為排除性診斷，日間或夜間PaCO₂監測未顯示明顯肺泡低通氣（alveolar hypoventilation）。⑤ PCSAI與PCSAP是兩類發生于新生兒的SBD，出生后即出現呼吸暫停或發紺，PSG或OCST監測發現反復出現的、持續時間超過20秒的中樞性呼吸暫停，或周期性呼吸占總睡眠時間的5%或以上，可能與中樞神經系統發育不良或其他合并癥/并發癥（如慢性肺病、胃食管反流病等）有關，兩者均為自限性疾病，預后較好，無后遺癥。兩者的區別在于，PCSAI出生胎齡≥37周，心率減緩罕見，常于出生即刻或出生后前幾周或幾個月發現，較大足月兒可能發生明顯危及生命事件（apparent life-threatening event，ALTE），具體表現為中樞性或阻塞性呼吸暫停、皮膚顏色改變（發紺、蒼白或偶見紅斑）、肌肉張力改變、窒息或者哽噎等；PCSAP出生胎齡＜ 37周，常有心率減緩，出生后第1天罕見，若非則提示存在其他疾病。在排除或有效治療其他合并癥/并發癥前提下，患兒CSA會隨著中樞神經系統的進一步發育成熟而明顯減輕，其中92%的PCSAP患兒呼吸暫停癥狀于37周消失，一般不超過43周。

治療相關CSA定義為，PSG或OCST確診為OSAS的患者經不設置后備頻率的CPAP治療消除阻塞性呼吸事件后出現中樞性呼吸事件。此概念同2006年首次被定義并沿用至今的復雜性睡眠呼吸暫停綜合征（complex sleep apnea syndrome，Comp-SAS），其發病機制主要涉及CPAP治療相關的過度通氣與睡眠結構紊亂：其一，CPAP使肺總量增加，抑制肺牽張受體，減少呼吸中樞興奮傳入，且CPAP壓力升高可使解剖無效腔內CO₂清除，使體內PaCO₂水平下降至閾值水平以下時，易發生CSA；其二，由于面罩佩戴不適、快速CPAP滴定、張嘴呼吸等因素，易出現夜間頻繁覺醒，以致加重睡眠結構紊亂。對于CPAP治療依從性好的患者，若持續存在睡眠片段化與日間嗜睡，應考慮該疾病可能。

三、睡眠相關肺泡低通氣障礙

睡眠相關肺泡低通氣障礙（sleep related hypoventilation disorder）是一大類疾病的總稱，ICSD-3將其定義為：成人動脈PaCO₂（或其他替代法）上升至＞ 55mmHg并持續超過10分鐘，或動脈PaCO₂（或其他替代法）睡眠期（與清醒期仰臥位相比）上升幅度＞ 10mmHg并達到50mmHg以上且持續超過10分鐘；兒童動脈PaCO₂（或其他替代法）＞ 50mmHg，占總睡眠時間的25%以上。其中，由于漢語均涉及“低通氣”易造成誤解，因此需強調此處“肺泡低通氣（hypoventilation）”的概念與呼吸事件中“低通氣（hypopnea）”概念的區別。后者是一種睡眠呼吸紊亂事件，定義為：成人鼻內壓、鼻氣流或其他低通氣感應器監測到幅度較上一個事件的基礎值下降＞ 30%，持續時間＞ 20秒，血氧飽和度較基礎值下降＞ 3%或伴隨微覺醒；兒童鼻內壓、鼻氣流或其他低通氣感應器監測到幅度較上一個事件的基礎值下降＞ 30%，持續時間＞ 2次呼吸，血氧飽和度較基礎值下降＞ 3%或伴隨微覺醒。

睡眠相關肺泡低通氣障礙包括以下6類疾病：①肥胖低通氣綜合征（obesity hypoventilation syndrome，OHS）；②先天性中樞性肺泡低通氣綜合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）；③伴下丘腦功能障礙遲發性中樞性肺泡低通氣（late-onset central hypoventilation with hypothalamic dysfunction）；④特發性中樞性肺泡低通氣（idiopathic central alveolar hypoventilation，ICAH）；⑤藥物或物質致睡眠相關肺泡低通氣（sleep related hypoventilation due to a medication or substance）；⑥疾病致睡眠相關肺泡低通氣（sleep related hypoventilation due to a medical disorder）。

OHS是ICSD-3新添分類，以肥胖與日間血碳酸升高（PaCO₂ ＞ 45mmHg）為特點，患者常表現為日間過度嗜睡，其嚴重度與二氧化碳增高水平無密切相關性，在排除其他病因（如肺實質疾病、神經肌肉疾病等）引起的血碳酸增高后即可診斷。雖然80%～90%的OHS合并OSAS，但脂肪沉積等所致的上氣道阻塞不能完全解釋OHS發病，其機制包括：由呼吸暫停/低通氣事件導致的短期或通氣功能下降所致的長時段高碳酸血癥，在阻塞性事件間歇期不能完全代償；高CO₂通氣反應性鈍化使高碳酸血癥一直持續至清醒期，以至于出現酸中毒，CO₂通氣反應性的補償下降；同缺氧、心力衰竭或利尿劑一樣，腎臟碳酸氫鹽排泄率受損也使高碳酸血癥持續存在；肥胖本身也可使CO₂生成增加，體重增加給呼吸泵帶來的額外負荷及睡眠過程中間斷上氣道阻塞所致的阻力負荷，導致呼吸做功增加；肺容量與呼吸力學機制改變，化學敏感性與張力敏感性的改變，以及肥胖相關的激素因素對呼吸驅動的抑制，例如，OHS患者瘦素水平升高且存在抵抗（瘦素是呼吸刺激劑）等因素影響CO₂清除。可見，對于OHS伴OSAS，應探究其潛在病因。

CCHS與伴下丘腦功能障礙遲發性中樞性肺泡低通氣均為罕見的通氣中樞調控功能障礙性疾病，區別在于前者存在PHOX2B基因突變而后者不存在。此外，CCHS常于出生后不久起病，但也有起病較晚的特殊案例，因此需要與伴下丘腦功能障礙遲發性中樞性肺泡低通氣鑒別。伴下丘腦功能障礙遲發性中樞性肺泡低通氣除了起病相對較晚，可至兒童初期才出現攝食過量與重度肥胖的先兆癥狀，隨之出現中樞性低通氣，甚至呼吸衰竭，其誘發因素常常只是麻醉或是輕度的呼吸系統疾病。伴下丘腦功能障礙遲發性中樞性肺泡低通氣還可能出現下丘腦源性內分泌異常（尿崩癥、抗利尿激素分泌過多、性早熟、性腺功能減退、高泌乳素血癥、甲狀腺功能減退、生長激素分泌減少），情緒或行為嚴重異常，或發生神經嵴源性腫瘤。

藥物或物質致睡眠相關肺泡低通氣患者長期應用某種已知能抑制呼吸驅動與/或損害呼吸肌的藥物與物質，包括長效鎮痛劑、麻醉、鎮靜復合劑與肌肉松弛藥物，患者出現慢性低通氣與高碳酸血癥，且常伴持續性或反復發作性血氧下降，因此存在睡眠相關性低通氣，有些甚至可能存在日間高碳酸血癥。長期服用美沙酮者雖然可出現CSA，但一般無或僅有輕度日間低通氣。

疾病所致睡眠相關肺泡低通氣患者存在上氣道或肺實質性疾病、胸壁疾病、肺動脈高壓、神經系統與神經肌肉疾病等基礎疾病，尤其急性期可加重通氣不足嚴重度。睡眠低通氣以REM睡眠期最重，可伴或不伴日間高碳酸血癥。患者可無癥狀或表現為呼吸困難、胸悶或疲乏，嚴重者常有紅細胞增多。肺功能、放射影像、心臟超聲與肺動脈導管等檢查方法可用來診斷出具體呼吸系統疾病。疑診神經系統或神經肌肉因素導致肺通氣不足者，應行中樞神經系統成像或周圍神經或肌肉功能檢測。

ICAH是一類不明原因的肺泡通氣減少導致睡眠相關低氧血癥與高碳酸血癥的疾病，患者本身并無胸廓、肺、呼吸肌或神經系統病變，但中樞化學感受器對高CO₂反應卻明顯減弱或消失，大部分患者外周化學感受器的低氧反應也降低，亦屬于排除診斷性疾病。

四、睡眠相關低氧血癥

睡眠相關低氧血癥（sleep related hypoxemia disorder）與睡眠相關肺泡低通氣障礙的區別在于，睡眠相關低氧血癥患者不存在PaCO₂升高或PaCO₂狀態不明，僅表現為睡眠期間持續顯著的血氧飽和度降低，成人脈氧飽和度（SpO₂）≤88%，兒童SpO₂≤90%，脈氧飽和度下降持續時間≥5分鐘，一旦明確出現PaCO₂增高就不屬于本疾病范疇。睡眠相關低氧血癥通常由于通氣血流比例失調，氧分壓下降，動靜脈分流或上述綜合因素所致，若存在上述已知病理生理原因，應明確指出。某些患者可合并OSAS或CSAS，注意不能漏診。睡眠期顯著持續低氧血癥不能完全由其他睡眠相關呼吸疾病（如OSAS）解釋，目前認為低氧血癥繼發于軀體或神經系統疾病，患者可伴有日間低氧血癥。

五、單獨癥候群與正常變異

單獨癥候群與正常變異（isolated symptom and normal variant）包括鼾癥（snoring）與夜間呻吟（catathrenia）。單純鼾癥的患者其睡眠期內無呼吸暫停、低通氣或RERAs事件，且不引起日間嗜睡、疲乏、夜間失眠或其他相關癥狀，確診前應行PSG或OCST監測排除OSAS。夜間呻吟典型表現為深吸氣后延長的呼氣相，表現為呼吸徐緩的呼吸模式，呼氣相延長伴有單調的類似呻吟的聲音。診斷基于臨床表現與PSG的改變而確定，PSG示口鼻氣流暫停，胸腹帶檢測無胸腹運動，類似CSAS，但通常不伴明顯的血氧飽和度下降。夜間呻吟的鑒別診斷包括SBD，如打鼾、睡眠相關性喉痙攣與中樞性睡眠呼吸暫停等，呻吟發作與夢囈或體動與精神疾病無聯系。

（李慶云）

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