第十章　睡眠-覺醒晝夜節律障礙

一、概述

晝夜節律（circadian rhythm）一詞源于拉丁語“circa dies”，意思是“大約一天”，是內源性的、在 24小時內發生的行為或生理上的振蕩。人類平均晝夜節律周期約為24.2小時，個體差異較大。晝夜節律調控點主要是位于下丘腦前端的視交叉上核，以略長于24小時為周期的自主振蕩調控著核心體溫、睡眠-覺醒傾向與某些激素的分泌節律。為了維持自身晝夜節律與自然界明暗周期同步，機體需要通過某些外界刺激來引導晝夜節律，較時鐘時間輕度前移，以校正略超過24小時的內源性時相延遲趨勢，而光暗周期就是主要的外界刺激因子。許多對機體健康至關重要的過程都受到包括睡眠-覺醒節律在內的晝夜節律系統的強烈影響。

睡眠-覺醒晝夜節律障礙（circadian rhythm sleep-wake disorder，CRSWD）的特征是持續或反復出現的睡眠障礙模式，主要與晝夜節律系統的改變或影響睡眠時間與睡眠持續時間的外源性因素之間的失調有關。《睡眠障礙國際分類（第3版）》中對CRSWD的定義為：由晝夜時間保持系統（circadian time-keeping system）、晝夜節律引導機制（entrainment mechanisms）改變，或內源性晝夜節律與外部環境錯位導致的疾病。晝夜節律系統與外部環境之間的失調會對機體生理功能、整體健康與疾病易感性產生顯著影響，導致代謝紊亂、冠心病、癌癥、精神疾病與其他慢性病的風險增加。睡眠-覺醒周期紊亂是CRSWD的主要臨床特征，常見癥狀可表現為入睡困難、睡眠維持困難與過度嗜睡，并進一步影響其他健康問題，損害社會功能、工作、學習與安全。

二、分類

根據引起CRSWD的因素可將其大致分為外源性與內源性兩大類。外源性CRSWD是由外部環境因素介導的對正常運轉晝夜節律系統的干擾，包括時差反應障礙與倒班工作障礙。內源性CRSWD則是由于自身內在調節晝夜節律的生理系統異常而削弱了對外界環境改變的調控能力，導致了疾病的發展。包括睡眠-覺醒時相延遲障礙（delayed sleep-wake phase disorder，DSWPD）、睡眠 -覺醒時相前移障礙（advanced sleep-wake phase disorder，ASWPD）、無規律型睡眠-覺醒節律障礙（irregular sleep-wake rhythm disorder，ISWRD）、非 24 小時睡眠 -覺醒節律障礙（non-24-hour sleep-wake rhythm disorder，N24SWRD）。此外，還有一些患者，癥狀滿足CRSWD的特征，但不符合某一具體類型，稱為未分類的睡眠-覺醒晝夜節律障礙。

三、評估方法

1.睡眠日記

睡眠日記是一種自我報告的方法，通常由患者在家完成，用于評估患者自然條件下的睡眠-覺醒晝夜節律。睡眠日記的最短記錄時間是7日，通常建議延長到14日，以便提供更準確可靠的評估結果。在評估晝夜節律之前，必須核實患者最近是否穿越時區旅行，或工作時間延長，還應詢問每天暴露在陽光下的時間、吃飯時間和一日內活動的時間。在晝夜節律分析中，還應記錄不上學或不工作時的睡眠時間。睡眠-覺醒節律記錄的最佳時間是在假期/節假日，如果不可能，報告應該包括至少2個周末。

2.晝夜節律問卷調查

時型評定問卷是由患者自行完成的自我評定問卷，可用于對晝夜節律的快速（10分鐘內）初步評估。推薦使用的臨床問卷包括清晨型-夜晚型問卷（morningness-eveningness questionnaire，MEQ）與慕尼黑作息類型問卷等，有助于評估作息類型、晚睡晚起型或早睡早起型的程度。

3.活動記錄儀

通過評估休息與活動的節律來評估晝夜節律。它是一個配備了運動與光傳感器的手表狀設備，通常放置在非慣用手的手腕上。可測定以下參數：躺在床上的時間、睡眠延遲時間、總睡眠時間、睡眠效率、入睡后清醒的時間、早上最后的覺醒時間等。它還可記錄白天的小睡與身體活動、光暴露的時間與強度。一般來說，活動記錄儀與睡眠日記一起用于CRSWD的診斷，分別以客觀與主觀的方式來評價晝夜節律的改變。

4.晝夜節律時相的標志

測定最低核心體溫（minimum of the core body temperature，CBTmin）與暗光褪黑素初始釋放時間（dim light melatonin onset，DLMO）有助于評價個體晝夜節律與外界環境（即自然時間）的相應關系，可以客觀地評價晝夜節律。CBTmin出現在自然睡眠后清醒之前2～3小時（清晨4—5時），DLMO出現在睡眠起始之前2～3小時。進食、活動、睡眠等因素均可影響CBTmin出現的時點，測定CBTmin較為復雜，故測定DLMO更為常用。

四、不同類型CRSWD的診斷

1.睡眠-覺醒時相延遲障礙（DSWPD）

為最常見的CRSWD，多見于青少年。臨床特征是患者常主訴不能在常規或社會認可的時間入睡，表現為入睡困難性失眠，但一旦入睡，睡眠持續時間正常，但由于需要上學或上班，他們必須比自己渴望清醒的時間起得早，因此常會出現早晨難以醒來，白天出現困倦或嗜睡。

診斷標準需滿足以下（1）～（5）：

（1）主睡眠時段相對于期待或需要的睡眠-覺醒時間顯著延遲；在期待或需要的時間內難以入睡或難以保持清醒。

（2）癥狀至少出現3個月。

（3）如果患者能根據個人意愿安排作息時間，其睡眠質量與年齡對應的睡眠持續時間可得到改善，但24小時睡眠-覺醒模式仍顯現時相延遲。

（4）記錄至少7日（最好14日）睡眠日記，盡可能同時進行體動記錄儀監測，提示習慣睡眠時段延遲。監測時間應包括工作/上學日與休息日。

（5）睡眠障礙不能以其他疾病、藥物或物質應用解釋。

2.睡眠-覺醒時相前移障礙（ASWPD）

相對少見，患者最常見的主訴是早醒，表現為清晨能保持清醒，但難以維持睡眠。典型的非年齡性的ASWPD罕見，通常與衰老有關。

診斷標準需滿足以下（1）～（5）：

（1）主睡眠時段相對于期待或需要的睡眠-覺醒時間出現前移（時間提早），長期或反復出現難以保持清醒至所需或期望的常規就寢時間，并且不能睡至所需或期望的常規起床時間。

（2）癥狀存在至少3個月。

（3）當患者能夠根據內在生物鐘睡眠時，其睡眠質量與睡眠持續時間相應改善，伴主睡眠時段前移。

（4）至少記錄7日（最好14日）睡眠日記，盡可能同時進行體動記錄儀監測，提示習慣睡眠時段呈固定前移。監測期間應包括工作/上學日與休息日。

（5）睡眠障礙不能以其他疾病、藥物或物質應用解釋。

3.無規律型睡眠-覺醒節律障礙（ISWPD）

特征是缺乏清楚明確的睡眠與清醒晝夜節律。典型表現是睡眠期與清醒期分散于每一日的24小時中。

診斷標準需滿足以下（1）～（4）：

（1）患者報告長期或反復出現24小時內無規律的睡眠與清醒，主要表現為在預期睡眠時段（通常在晚上）出現失眠癥狀，或白天出現嗜睡，或兩者兼有。

（2）癥狀存在至少3個月。

（3）至少記錄7日（最好14日）睡眠日記，盡可能同時進行體動記錄儀監測，提示24小時內主睡眠時段消失，并出現多次無規律的睡眠片段化（至少3次）。

（4）睡眠障礙不能以其他疾病、藥物或物質應用解釋。

4.非24小時睡眠-覺醒節律障礙（N24SWRD）

特征是睡眠起始時間每日逐漸延遲，患者出現失眠、清晨早醒、白天困倦等癥狀的時間取決于體內晝夜節律與外部時間的關系。當晝夜節律與常規睡眠清醒時間不同步時，這些癥狀即出現。晝夜節律時相與正常睡眠-清醒周期一致時可無癥狀。每天睡眠期固定后移1～2小時。

診斷標準需滿足以下（1）～（4）：

（1）有失眠與/或白日過度嗜睡病史，與無癥狀期交替出現，由于24小時明暗周期與無引導的內源性睡眠-清醒晝夜節律之間失調所致。

（2）癥狀存在至少3個月。

（3）至少14日的睡眠日記與體動記錄儀監測顯示，每日睡眠-清醒模式典型延遲，晝夜節律周期通常超過24小時，盲人的監測時間最好更長一些。

（4）睡眠障礙不能以其他疾病、藥物或物質應用解釋。

5.倒班工作障礙

特征是由于反復出現工作時間與常規睡眠時間重疊而引起暫時性嗜睡或失眠。倒班工作的反常睡眠時間可造成晝夜節律應激，但其正常與病理界限仍不清楚。

診斷標準需滿足以下（1）～（4）：

（1）失眠與/或嗜睡，伴總睡眠時間減少，與工作日程經常性占用常規睡眠時間有關。

（2）癥狀存在至少3個月，與倒班工作日程有關。

（3）至少14日的睡眠日記（包括工作日與休息日）與體動記錄儀監測顯示睡眠-清醒睡眠紊亂。

（4）睡眠與/或清醒紊亂不能以其他疾病、睡眠衛生不良、藥物或物質應用解釋。

6.時差障礙

特點是到達一個新時區時，體內晝夜節律（內源性生物鐘）不能快速轉換，與外部時鐘時間（睡眠-清醒模式）出現短暫不同步，而出現睡眠紊亂與/或日間功能障礙的癥狀。

診斷標準需滿足以下（1）～（3）：

（1）有失眠與/或白日過度嗜睡的主訴，伴總睡眠時間減少，與跨越至少2個時區相關。

（2）飛行后1～2日內，存在相關日間功能損害、全身不適或軀體癥狀（例如胃腸道紊亂）。

（3）睡眠障礙不能以其他疾病、藥物或物質應用解釋。

7.未分類的睡眠-清醒晝夜節律障礙

特點是具有CRSWD的癥狀，但不符合上述某一具體類型。主要是由于潛在的內科、神經科、精神疾病誘發或導致的晝夜-清醒模式的改變。患者可出現夜間睡眠紊亂與白日嗜睡等多種癥狀。至少7日（最好14日）的睡眠日記與體動記錄儀監測顯示，睡眠起始與終止時間相對于常規時間呈延遲、前移、無規律或非24小時節律。

五、治療

CRSWD治療包括光照治療、行為干預與褪黑素藥物治療，不同治療方法可以單獨或聯合使用。

由于明暗刺激是同步晝夜節律的主要因素，因此光照治療對CRSWD效果顯著。行為干預也被用于CRSWD的治療，干預措施包括計劃用餐時間、社交活動，睡眠與午睡時間等。缺乏行為干預會很大程度降低褪黑素與光照對晝夜節律的作用。此外，用于治療失眠癥的一些認知行為療法，如睡眠限制、刺激控制、認知重組、放松技巧和睡眠衛生，在CRSWD的治療中也可能有益。

對晝夜節律相關生物標志物的研究確定了最佳褪黑素與/或光照治療時機。研究表明，當褪黑素、光照治療與DLMO發生一致且核心體溫最低時，相移最大。當沒有關于晝夜節律生物標志物的數據時，應在睡眠日記基礎上確定休息日睡眠中點（midpoint of sleep on free days，MSF）時間來推定。通常DLMO比MSF時間早6～7小時，而最低核心體溫發生在MSF時間后、覺醒時間前約3小時。

如果患者起床時間不規律，建議將起床時間正常化，并在工作日與休息日遵循相同的起床時間。在正常起床時間前至少10小時使用褪黑素，在正常睡眠時段的最后2小時使用光照療法，相位前移最明顯；在正常睡眠時段的前半部分使用光照療法，最后2小時給予褪黑素，相位延遲最顯著。

1.光照療法

被認為是治療季節性情感障礙（seasonal affective disorder，SAD）的首選方法，常用于治療晝夜節律障礙。在即將起床時，尤其是睡眠的最后2小時使用明亮的光照，會導致晝夜節律時相提前，在晚上使用光照會導致晝夜節律時相延遲。

光照療法的治療效果取決于光的強度與暴露時間。光強度用勒克斯（lx）表示。早上最好使用強度較高的光（通常為10 000lx，30分鐘）；晚上使用強度較低的光，曝光時間較長（如2 500lx，120分鐘）。療程通常持續2～4周。一般推薦使用明亮的白光。

有些研究發現光照中藍光似乎比白光更有效。但其安全性較低，被稱為“藍光危害”。因此，必須嚴格遵守有關藍光強度的規范。

光照療法較為安全且普遍耐受良好，但仍存在一些副作用，包括疲勞、眼睛刺激、視物模糊、頭痛、焦慮、惡心和困倦等，這些癥狀通常較輕微。但有報道顯示，在接受選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療的患者中，光照療法可能會誘發躁狂癥狀及5-羥色胺類副作用。此外，對于某些眼疾與視力障礙患者，光照療法是相對禁忌證。

2.褪黑素治療

人類的褪黑素主要在松果體中產生，并立即釋放到腦脊液與血液中，隨血液循環到達靶組織，通過特定受體發揮其生物活性。褪黑素的分泌按晝夜節律產生，夜間（黑暗期）分泌水平高，白天低，因此得名“黑暗荷爾蒙”。人體在標準光照條件下，褪黑素的分泌通常在晚上21—22時、凌晨2—4時達到最大血藥濃度（成人60～70pg/ml），早上7—9時明顯減少。

在許多脊椎動物中，褪黑素在調節晝夜節律中起著重要作用，且較少受到身體活動、睡眠、進餐時間或壓力等因素的影響。但可能受到光照條件、持續炎癥的影響。褪黑素參與晝夜節律的同步，包括睡眠傾向與核心體溫。正常情況下，睡眠通常在夜間褪黑素分泌開始后1～2小時開始，在褪黑素分泌最低前1～2小時結束。在夜間血漿褪黑素水平極低的情況下，核心體溫節律幅度降低，睡眠質量惡化。

人體褪黑素合成的晝夜節律隨年齡的增長而減弱，尤其是在55歲以后。此外，在阿爾茨海默病患者中，褪黑素節律的幅度有所下降，不僅夜間激素的分泌較低，而且白天會升高。疾病的發展可以加劇這些變化，提示老年人某些重要生理功能晝夜節律紊亂（如睡眠-覺醒節律異常）可能與褪黑素分泌節律性減弱有關。相反的褪黑素節律（白天高，晚上低）與睡眠-覺醒晝夜節律障礙相關。某些藥物的使用（如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的抗抑郁藥）、夜間曝光（例如夜班人員）、恒定光強條件、快速穿越時區（洲際航班）等因素可以引起褪黑素合成與分泌的改變。此外，盲人由于無法感知光作為主時鐘的同步器，褪黑素的合成與釋放出現非24小時的節律變化。這些障礙通常涉及睡眠-覺醒晝夜節律過程中的不規則性，因此針對褪黑素的治療方法可用于CRSWD的時間生物學治療。

對于即時釋放褪黑素的治療，正確的應用時間尤為重要。口服褪黑素后40分鐘內達到最大血藥濃度，半衰期為30～50分鐘。在晝夜節律障礙的治療中，褪黑素的應用常與光照療法相結合，在適當的時間切斷內源性激素的生物合成。我們認為，在晝夜節律紊亂的治療中，即時釋放的褪黑素更有效，因為它可在預期的時間達到最大的血藥濃度，引起晝夜節律的變化與/或同步。

根據臨床試驗結果，褪黑素對于DSWPD、N24SWD與ISWRD的治療推薦開始劑量為5mg，治療6～12周后，患者睡眠節律得到改善，可將劑量從5mg降至0.5～3mg。必要時6～12周的高劑量褪黑素周期可以一年重復幾次。但應盡量避免連續幾個月服用高劑量的褪黑素，因其可能對性激素產生影響。此外，只有在MSF之前至少6小時服用褪黑素，才能使用大劑量（最高5～10mg）。如果褪黑素的給藥時間僅比MSF稍早，例如，ASWPD患者、夜班工作障礙患者或時區變化期間，建議低劑量（0.5～1mg）。

褪黑素被認為是一種安全的藥物，在CRSWD的時間生物學治療中，褪黑素最嚴重的副作用是使用時間不當會加重睡眠障礙，例如導致嗜睡與駕駛能力受損。褪黑素可能的副作用有頭痛、頭暈、惡心和嗜睡。由于褪黑素對性激素分泌有抑制作用，不應超過最大推薦劑量（10mg/d）。高劑量（5～10mg）可用于短期干預，最長可達幾周。癥狀改善后劑量必須減少（0.5～3mg），并逐步停用。如果CRSWD復發，可以每隔幾個月重復使用褪黑素治療，療程為幾周。使用褪黑素的禁忌證包括攝入過量的鎮靜劑、懷孕或哺乳、癲癇、華法林治療。最近，外源性褪黑素對葡萄糖耐受性的影響受到關注。Rubio-Sastre等人的研究顯示，5mg外源性褪黑素可嚴重損害糖耐量。隨著對服用褪黑素后潛在代謝后果的研究不斷深入，我們必須權衡與CRSWD自身相關的晝夜節律失調可能帶來的代謝后果。

（王慧玲）

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