第九章　中樞性過度睡眠

一、概述

中樞性過度睡眠（hypersomnias of central origin）是由中樞神經系統功能障礙引起的以過度睡眠為特點的一類疾病。這種過度睡眠不是由睡眠呼吸障礙、晝夜節律紊亂或者其他引起夜間睡眠紊亂的因素引起。即使有些患者存在夜間睡眠障礙，但其日間嗜睡的程度無法用夜間睡眠障礙解釋。日間過度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是中樞性睡眠過度的主要特征，被定義為在一日中主要醒著的時候無法保持清醒與警覺，導致對睡眠無法抑制的需求，或無意中陷入困倦或睡眠。EDS會對患者的生活產生嚴重影響，正確診斷、適當的治療與管理才能改善患者的生活質量。EDS通常是一個慢性癥狀，必須出現至少3個月才能考慮診斷。睡眠需求因人而異，不同年齡的人群睡眠時間也存在差異，美國國家睡眠基金會（National Sleep Foundation）根據不同年齡段的人群提供了一個正常睡眠時間的參考（表9-0-1）。

目前，臨床上嗜睡程度的常用評價方法有Epworth嗜睡量表（ESS）與多次睡眠潛伏時間試驗（MSLT）。此外，多導睡眠圖（PSG）、清醒維持試驗（MWT）等也常用于評估這類疾病?！端哒系K國際分類（第3版）》（ICSD-3）中將中樞性過度睡眠分為8類（表9-0-2）。

二、發作性睡病

發作性睡病是一種影響清醒與睡眠調節的慢性疾病，危害較大。但發病機制尚不明確。研究發現，發作性睡病患者大多存在腦脊液下丘腦分泌素-1減低或消失，而這一現象源于下丘腦中產生下丘腦分泌素的細胞缺失。

發作性睡病的患病率為1/2 000左右，男女相當，60%～70%患者有典型的猝倒發作?！端哒系K國際分類（第3版）》中將發作性睡病分為1型發作性睡病與2型發作性睡病。

（一）1型發作性睡病

1型發作性睡病又名下丘腦分泌素缺乏綜合征、發作性睡病猝倒型。據估計，該病患病率為0.02%～0.067%，多為特發性與散發性，繼發性與家族性少見。發病年齡呈雙峰分布，高峰在15歲左右與30～40歲。由于臨床醫師對該病缺乏足夠認識，常導致誤診或在發病數年后才得以診斷。診斷的延誤會導致對患者管理不佳，增加心理社會影響。

1.病因與病理生理學

病因尚不完全明確，目前認為主要與下丘腦中分泌下丘腦分泌素的神經元缺失，導致下丘腦分泌素水平下降有關。HLA DQB1*0602也被證實與發病密切相關，提示可能存在潛在的自身免疫機制。

2.臨床特點

1型發作性睡病的典型癥狀包括日間過度嗜睡、猝倒、入睡前幻覺與睡癱，被稱為“四聯癥”。

（1）日間過度嗜睡：

通常是發作性睡病的先兆特征，表現為無意中或毫無前驅癥狀下產生不可抗拒的想睡覺的沖動，可持續幾秒到幾分鐘，被稱為睡眠發作（sleep attack）。久坐與單調無聊的環境下可能更易誘發或加重。

（2）猝倒：

表現為對稱性的肌肉張力突然、不自主的喪失或減弱，一般持續時間短暫（幾秒到幾分鐘），偶有罕見的持續性發作。發作期間意識清楚。通常由強烈的情緒因素所誘發，多為積極的情緒，如大笑、喜悅、興奮及驚訝等。嚴重的發作可表現為全身肌肉弛緩而導致跌倒、受傷，輕微的肌肉無力可表現為說話含混不清、張口吐舌、步態不穩、屈膝、下巴下垂及點頭等。

（3）睡癱（sleep paralysis）：

表現為睡眠 -清醒轉換期間出現的一過性隨意肌不能活動的現象?；颊吣軌蛲耆庾R到周圍環境，但無法移動。通常可持續幾分鐘。約2/3的發作性睡病患者可出現睡癱，但不具有特征性，健康人群中也可出現，尤其在睡眠不足的情況下。

（4）入睡前幻覺（hypnagogic hallucination）：

約2/3的發作性睡病患者會出現入睡前幻覺，表現為生動的夢幻般的感受，常常是視覺、聽覺與觸覺體驗聯合存在，一般發生在從清醒到睡眠的過渡時期。必須排除潛在的精神疾病產生的幻覺。

（5）其他癥狀：

除上述典型癥狀外，發作性睡病患者常會伴隨其他相關癥狀，如夜間睡眠紊亂、睡眠片段化等，也可與其他睡眠疾病，如睡眠呼吸障礙、REM睡眠行為障礙（RBD）、周期性肢體運動障礙合并存在，臨床上需加強鑒別。

3.診斷標準

參照《睡眠障礙國際分類（第3版）》，滿足以下A與B：

A.每日出現難以克制的困倦或非預期的白日入睡至少持續3個月。

B.出現下列1或2項：

（1）猝倒與依照標準技術流程進行的MSLT顯示平均睡眠潛伏時間≤8分鐘，出現兩次或兩次以上的睡眠起始快速眼動期（sleep onset REM period，SOREMP）。前夜PSG中SOREMP（睡眠起始15分鐘內出現的快速眼球運動期）可以替代MSLT中的一次SOREMP。

（2）經免疫反應測定的腦脊液下丘腦分泌素-1濃度≤110pg/ml，或小于以同一標準檢驗正常者平均值的1/3。

注：①幼兒發作性睡病有時表現為夜間睡眠時間過長或先前已消失的白天小睡重新出現；②如臨床高度疑診1型發作性睡病，但未滿足B（1）中提出的MSLT標準，可考慮重復進行MSLT。

4.治療

目前發作性睡病的治療主要是對癥治療，重點針對患者的生活產生嚴重危害的癥狀，包括日間過度嗜睡與猝倒。

輕度的日間過度嗜睡可通過調整生活習慣來改善，例如充足的睡眠時間、良好的睡眠習慣及安排白天小睡等。大多數患者還需進一步藥物治療，主要包括促醒藥與中樞刺激藥。莫達非尼是一種促進覺醒的藥物，安全性好，并能提高多巴胺與其他單胺類藥物的濃度，是發作性睡病的一線治療。增加多巴胺受體活性的擬交感刺激劑（如哌甲酯和苯丙胺等）在發作性睡病的日間嗜睡中應用廣泛，常見的副作用有易怒、食欲減退、失眠、成癮性與耐受性，但發作性睡病患者成癮率較低。

抗猝倒的藥物主要有氯米帕明（可能具有抗膽堿副作用）、文拉法辛（選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑）與氟西汀（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑），后兩種藥物的不良反應較少。其他藥物包括瑞博西汀與托莫西汀（去甲腎上腺素再攝取抑制劑）。最近，替洛利生（pitolisant）也被證明對猝倒有效。

對傳統治療效果不佳或不能耐受藥物不良反應者，可考慮選擇羥丁酸鈉。其作用包括以下幾個方面：減少猝倒發作的頻率與強度，改善EDS，減少夜間醒來。它是唯一經美國食品藥品監督管理局（FDA）認可治療猝倒的藥物。猝倒的治療對睡癱與入睡前幻覺也有效。

發作性睡病患者夜間睡眠紊亂的治療需權衡其增加EDS的風險。常用的藥物包括苯二氮?類藥物（氯硝西泮）、相關的安眠藥（唑吡坦和佐匹克?。┡c普加巴林。羥丁酸鈉也能改善這些患者的夜間睡眠。

根據美國FDA建議，上述藥物用于治療孕期發作性睡病時為C類（不能排除風險），根據歐洲藥物管理局（EMA）的建議，這些藥物在懷孕與哺乳期間不推薦應用。

（二）2型發作性睡病

2型發作性睡病又名不伴猝倒的發作性睡病。臨床特征是日間過度嗜睡與PSG或MSLT出現異常REM睡眠。約30%患者可出現反復發作的入睡前幻覺與睡癱，但不伴猝倒。白天小睡后可恢復精神。部分患者可能出現頻繁覺醒導致的睡眠片段化。

2型發作性睡病的患病率與發病機制尚不清楚。多數在青春期起病，家族遺傳傾向不明顯。約10%的患者在病程中可能出現猝倒發作而診斷為1型發作性睡病。腦脊液下丘腦分泌素-1水平下降，但明顯高于1型發作性睡病。

診斷標準參照《睡眠障礙國際分類（第3版）》，滿足以下標準A～E：

A.每日出現難以克制的困倦欲睡或非預期的白天入睡，并至少持續3個月。

B.依照標準技術流程進行的MSLT顯示，平均睡眠潛伏時間≤8分鐘，出現兩次或兩次以上的SOREMP。前夜PSG中SOREMP可以替代MSLT中的一次SOREMP。

C.無猝倒。

D.未檢測腦脊液下丘腦分泌素-1，或經免疫反應測定的腦脊液下丘腦分泌素-1濃度＞ 110pg/ml，或大于以同一標準檢驗正常者平均值的1/3。

E.嗜睡癥狀與/或MSLT結果不能以其他原因，如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠時相延遲、藥物或物質應用或撤除解釋。

治療：針對1型發作性睡病的EDS與夜間睡眠紊亂的治療，也適用于2型發作性睡病。

三、特發性過度睡眠

特發性過度睡眠（idiopahtic hypersomnolence，IH）又稱特發性嗜睡?；疾÷什辉敚袌蟮兰s為0.003 5%，好發于青春期或20歲左右，平均發病年齡在16.6～21.2歲，女性患病率略高。具有一定的家族易感性。

（一）病理生理學

病因與發病機制尚不明確。目前認為褪黑素分泌異常與晝夜節律系統在發病中有一定作用。

（二）臨床特點

IH患者的特征表現為“醉酒式睡眠”或“睡眠慣性”，是指患者從夜間睡眠或小睡中醒來時難以清醒，或難以達到完全清醒，并可能伴隨無意識行為、易激惹與意識模糊。PSG提示睡眠潛伏期縮短伴總睡眠時間延長，睡眠效率增高。但夜間REM潛伏期與REM睡眠時間是正常的。此外，還可出現一些自主神經功能障礙的癥狀（如四肢厥冷、心悸和直立性低血壓等）、入睡前幻覺與睡癱。

（三）診斷標準

診斷標準參照《睡眠障礙國際分類（第3版）》，必須滿足以下標準：

1.每日出現難以克制的困倦欲睡或非預期的白日入睡，并持續至少3個月。

2.無猝倒。

3.標準的MSLT顯示，SOREMP少于2次，或前夜PSG中REM潛伏時間≤15分鐘時，MSLT無SOREMP。

4.至少出現以下現象之一

A.MSLT顯示平均睡眠潛伏時間≤8分鐘。

B.24小時PSG（糾正慢性睡眠剝奪后進行）顯示24小時內睡眠時間≥660分鐘（典型為12～14小時），或通過手腕式體動記錄儀結合睡眠日記（平均至少7日的非限制睡眠）加以證實。

5.應排除睡眠不足綜合征，如需要，可通過延長夜間臥床時間觀察嗜睡有無改善，或經至少1周的體動記錄儀證實。

6.嗜睡與/或MSLT結果不能以其他原因（如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠時相延遲、藥物或物質應用或撤除）而解釋。

IH的診斷是排除性的，排除其他可造成類似癥狀的疾病至關重要。前夜的PSG中顯示高睡眠效率（＞ 90%）支持診斷。如果患者的平均睡眠潛伏期與總睡眠時間存在差異（前者大于8分鐘，后者小于660分鐘，反之亦然），應慎重考慮IH的診斷。必要時可重復MSLT。

（四）治療

IH患者的EDS治療與發作性睡病相似，大多數情況下可選擇莫達非尼作為刺激物治療。但部分患者的醉酒式睡眠仍會持續。有研究顯示某些γ-氨基丁酸A型受體（GABA_A受體）調節劑，如pitolisant對IH有治療作用，克拉霉素與氟馬西尼等可以減少IH患者的EDS。此外，使用褪黑素可減少EDS，改善醉酒式睡眠，縮短睡眠時間。在一項前瞻性研究中，低劑量的左甲狀腺素對EDS的治療有效。

四、克萊恩-萊文綜合征

克萊恩-萊文綜合征（Kleine-Levin syndrome，KLS）主要特征是周期性、可逆性的嗜睡伴認知、精神與行為異常?；疾÷蕿槊堪偃f人中1～5例，以男性為主，通常出現在青春期，5%的病例有家族史。

（一）病理生理學

病因尚未確定。有研究認為，炎癥與自身免疫性因素可能在發病中起作用，但尚缺乏有力證據?？赡艿恼T因包括上呼吸道感染、發熱、酒精、壓力、腦外傷、疫苗與某些麻醉藥物等。腦脊液下丘腦分泌素-1通常在正常范圍內，發作期間可出現低水平。有研究提示，KLS可能與自主神經功能異常（心率或血壓降低）有關。關于腦成像技術的研究提示，間腦與皮質區的低灌注與代謝異常可能與KLS有關。

（二）臨床特點

主要臨床癥狀為發作期間出現強烈的疲勞與不可抗拒的休息需求，表現為嗜睡、行動遲緩、語無倫次與健忘。如果在發作期間沒有受到足夠的刺激，他們可能每天睡眠超過15小時。在一項79例患者的研究中，95%～100%的受試者出現認知障礙、感知改變與飲食行為紊亂。多表現為脫抑制行為，如暴飲暴食、性欲亢進、幼稚行為、易怒等。也可伴隨一些自主神經功能異常的表現，如臉紅、出汗、呼吸急促、心動過速及低血壓等。

大多數的發作是突然開始的，可持續數周，發作間期功能狀態正常。發作頻率隨時間的推移而降低，直到癥狀自發消退，中位病程為13～14年。長時間發作（＞ 1個月）提示預后較差，發作時癥狀更為嚴重，存在更多的后遺癥狀（如焦慮、抑郁與發作后健忘等）。

（三）診斷標準

診斷標準參照《睡眠障礙國際分類（第3版）》，必須滿足以下標準：

1.患者至少經歷2次過度嗜睡與睡眠期的反復發作，每次持續2日至5周。

2.通常這種反復發作超過1次/年，或至少18個月一次。

3.兩次發作間期，患者警覺性、認知功能、行為與情緒正常。

4.發作期間患者必須至少出現以下一項癥狀

A.認知功能障礙。

B.感知改變。

C.飲食異常（厭食或貪食）。

D.無節制行為（如性欲亢進）。

5.嗜睡與相關癥狀不能以其他睡眠疾病或神經、精神疾病與毒品、藥物或物質應用解釋。

（四）治療

少數藥物在預防發作方面有一定作用，如鋰劑、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪與某些抗抑郁藥，金剛烷胺可能有助于終止發作，莫達非尼等可能有助于改善睡意。

五、睡眠不足綜合征

睡眠不足綜合征是一種因睡眠不足而導致EDS的狀態。發病率尚不清楚，可發生于任何年齡與性別，青壯年多見。

主要癥狀包括EDS、無意識的小睡和注意力渙散等。

PSG或MSLT檢查可能會出現睡眠潛伏期縮短與SOREMP，需與發作性睡病鑒別。高睡眠效率與慢波睡眠的增加可能與睡眠剝奪的反彈效應有關。體動記錄儀通常顯示不規則的睡眠習慣與睡眠時間不足。延長睡眠時間是最快速有效的改善睡眠不足導致嗜睡的方法。

六、其他原因引起的中樞性過度睡眠

多種疾病、藥物或物質應用、精神疾病等因素均可引起過度睡眠。目前普遍公認的疾病包括帕金森病、創傷后嗜睡、某些遺傳性疾?。ㄈ鏝iemann-Pick病C型、強直性肌營養不良）、中樞神經系統損傷和代謝性腦病引起的內分泌失調（如甲狀腺功能減退）等。促進覺醒的神經元活動減少與睡眠誘導傳遞抑制的解除可能與發病相關。

過度嗜睡在精神疾病中尤為普遍，高達75%的重度抑郁癥患者患有嗜睡，也常見于雙相情感障礙與季節性情感障礙。大約25%的精神病性嗜睡患者MSLT的平均睡眠潛伏期低于8分鐘。

另外，一些藥物與物質可能是EDS的原因（尤其是老年人），如催眠、鎮靜藥物、多巴胺藥物和酒精等。

總之，中樞性過度睡眠包括多種情況，其共同特征是過度嗜睡，會對患者的生活質量產生極大影響。由于目前的診斷工具大多是非特異性的，許多診斷仍然是排除性的。臨床表現的多變性與缺乏明確的標記物導致臨床醫師在鑒別診斷過程中面臨極大的挑戰，尚需進一步研究來探討更為準確的診斷方法與有效的治療手段。

（王慧玲）

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