第二章　睡眠呼吸生理

維持正常通氣量需足夠的潮氣量與呼吸頻率，即每分通氣量=潮氣量×呼吸頻率。呼吸控制系統(tǒng)任何環(huán)節(jié)的病變均可影響呼吸深度與頻率，導(dǎo)致通氣功能紊亂。臨床上見(jiàn)到的病例多為幾個(gè)環(huán)節(jié)病變同時(shí)存在，極少數(shù)情況下單純呼吸中樞病變即可導(dǎo)致通氣功能紊亂。狹義的呼吸控制功能障礙多指以呼吸中樞功能障礙為主者，可分為兩大類：一是以呼吸節(jié)律異常為主，表現(xiàn)為不規(guī)則呼吸，血?dú)獠▌?dòng)大，例如睡眠呼吸暫停；二是以呼吸頻率與/或深度異常為主，但呼吸節(jié)律尚規(guī)整，例如肺泡低通氣綜合征。在極端情況下如高原環(huán)境中，睡眠與呼吸調(diào)控均會(huì)發(fā)生顯著改變，將在第二十八章“高海拔周期性呼吸致中樞性睡眠呼吸暫停”中論述。本文將聚焦生理睡眠狀態(tài)下呼吸功能的改變與呼吸中樞調(diào)節(jié)功能異常和睡眠呼吸暫停的關(guān)系。

第一節(jié)　睡眠對(duì)呼吸與呼吸中樞調(diào)節(jié)功能的影響

一、呼吸功能的調(diào)節(jié)

呼吸系統(tǒng)的主要功能在于為機(jī)體提供氧氣（O₂），排出二氧化碳（CO₂），并參與酸堿平衡調(diào)節(jié)。機(jī)體主要通過(guò)以下途徑實(shí)現(xiàn)呼吸調(diào)控：一是大腦皮質(zhì)參與的行為調(diào)節(jié)（behavioral control）系統(tǒng)；二是與低O₂、高CO₂等化學(xué)性刺激有關(guān)的代謝性調(diào)節(jié)（metabolic control）系統(tǒng)。完整的呼吸控制系統(tǒng)包括中樞控制器、感受器與效應(yīng)器三個(gè)部分（圖2-1-1）。中樞控制器（central controller）系指廣泛分布在延髓與腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)兩側(cè)的神經(jīng)元群。延髓是呼吸節(jié)律的起源部位。腦橋參與呼吸節(jié)律的精細(xì)調(diào)節(jié)，下丘腦則與情緒變化時(shí)的呼吸模式改變有關(guān)。大腦皮質(zhì)的神經(jīng)活動(dòng)可控制隨意呼吸運(yùn)動(dòng)（行為調(diào)節(jié)）。與睡眠-覺(jué)醒狀態(tài)相關(guān)的呼吸刺激-醒覺(jué)刺激（wakefulness stimulus）也屬此環(huán)節(jié)。感受器（sensors）：代謝性調(diào)節(jié)是呼吸調(diào)控主要途徑。它通過(guò)中樞（延髓腹側(cè)）與外周化學(xué)感受器（主要為頸動(dòng)脈體，主動(dòng)脈體作用較弱）感受pH、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO₂）與動(dòng)脈血氧分壓（PaO₂）的變化。PaCO₂升高可刺激呼吸中樞迅速增快，增強(qiáng)呼吸；而PaO₂僅在降至60mmHg（1mmHg = 0.133kPa）以下才發(fā)揮顯著呼吸刺激作用。細(xì)支氣管內(nèi)的牽張感受器（stretch receptors）、肺部快適應(yīng)感受器（rapidly adapting receptors）與J感受器也參與部分呼吸調(diào)節(jié)。其中，與上氣道感受器相關(guān)反射在睡眠呼吸障礙疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。效應(yīng)器（effectors）包括呼吸肌和其與呼吸中樞間信號(hào)傳遞的神經(jīng)通路。呼吸肌包括膈肌、肋間肌和腹肌等呼吸輔助肌，膈肌擔(dān)負(fù)呼吸做功的70%以上。上氣道輔助肌結(jié)構(gòu)與功能異常是睡眠呼吸紊亂疾病的重要機(jī)制之一。

二、睡眠對(duì)呼吸與呼吸調(diào)節(jié)功能的影響

睡眠對(duì)呼吸與呼吸調(diào)節(jié)功能具有重要影響（圖2-1-2）。根據(jù)腦電、眼電與肌電圖的變化，睡眠可分為非快速眼動(dòng)（NREM）睡眠與快速眼動(dòng)（REM）睡眠。NREM睡眠由淺入深又分為N1、N2、N3期三個(gè)時(shí)相。不同睡眠時(shí)相對(duì)呼吸調(diào)節(jié)功能影響不一。在NREM睡眠期，醒覺(jué)刺激等行為調(diào)節(jié)功能幾乎喪失，中樞與外周化學(xué)感受器對(duì)低O₂與高CO₂敏感性顯著降低，對(duì)呼吸阻力負(fù)荷增加的代償力下降。潮氣量與呼吸頻率均下降，通氣量減少，PaO₂下降4～8mmHg，PaCO₂升高 4～6mmHg。在 N1、N2期時(shí)，會(huì)出現(xiàn)周期性呼吸（periodic breathing），N3期時(shí)呼吸規(guī)整。進(jìn)入REM睡眠期，通氣量進(jìn)一步減低，呼吸節(jié)律極不規(guī)則，呼吸頻率、潮氣量與血?dú)馑讲▌?dòng)較大，偶有短暫中樞性呼吸暫停。在此期內(nèi)，大腦皮質(zhì)活動(dòng)活躍，行為性調(diào)節(jié)能發(fā)揮一定作用，但代謝性調(diào)節(jié)系統(tǒng)的敏感性與中樞對(duì)呼吸負(fù)荷增加的代償能力進(jìn)一步下降。睡眠狀態(tài)下，脊髓與呼吸肌運(yùn)動(dòng)有關(guān)神經(jīng)元活動(dòng)減弱，肋間肌與上氣道肌肉活動(dòng)減弱，氣道阻力顯著增高。膈肌收縮力基本保持清醒水平，但在REM睡眠期，因發(fā)生節(jié)段性收縮，通氣效率下降。

雖然膈肌是主要的呼吸肌，但輔助肌如胸廓肌、腹肌與上氣道肌在呼吸中也協(xié)同活動(dòng)，其中上氣道肌對(duì)維持上氣道通暢起重要作用。上氣道肌包括頦舌肌、胸骨舌骨肌與腭帆張肌被激活時(shí)，會(huì)使胸外氣道擴(kuò)張或變硬以維持氣道開(kāi)放。人類上氣道不同于其他哺乳動(dòng)物的一個(gè)特點(diǎn)是，下咽部長(zhǎng)且具可塌陷性。因此，上氣道肌肉活動(dòng)在覺(jué)醒與睡眠時(shí)對(duì)維持上氣道的開(kāi)放從而保證通氣具有特別重要的作用。上氣道的中樞控制有以下特點(diǎn)：

1.受醒覺(jué)刺激影響較大

醒覺(jué)刺激擔(dān)負(fù)上呼吸道的“監(jiān)護(hù)功能”（supervisory function），對(duì)保證上氣道肌肉張力，維持咽氣道的開(kāi)放具有重要作用。一些具有鎮(zhèn)靜作用的藥物可以通過(guò)抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活而抑制上氣道肌肉活動(dòng)；肌電圖也證實(shí)上氣道擴(kuò)張肌的張力性活動(dòng)在睡眠時(shí)減低，在醒覺(jué)時(shí)加強(qiáng)；另外，不同的睡眠時(shí)相對(duì)上氣道功能的影響也不同，例如在NREM睡眠期，咽部對(duì)刺激的反應(yīng)性有所降低，進(jìn)入REM睡眠期后，反應(yīng)性會(huì)進(jìn)一步降低。

2.化學(xué)性呼吸控制中樞的作用

動(dòng)物與人體試驗(yàn)均證實(shí)，對(duì)低O₂與高CO₂刺激敏感的化學(xué)性呼吸控制中樞同樣是控制上氣道肌肉活動(dòng)的重要力量。低O₂與高CO₂刺激不僅可以引起膈肌活動(dòng)加強(qiáng)，而且可以引起頦舌肌的位相性（phasic）活動(dòng)加強(qiáng)，特別是在人體，頦舌肌的活動(dòng)強(qiáng)度與低O₂、高CO₂刺激的強(qiáng)度成正比。覺(jué)醒時(shí)低O₂與高CO₂可增強(qiáng)頦舌肌活動(dòng)，但睡眠時(shí)頦舌肌對(duì)高CO₂反應(yīng)性減弱，REM睡眠時(shí)減弱更明顯。不過(guò)尚未見(jiàn)關(guān)于人類REM睡眠期頦舌肌對(duì)CO₂反應(yīng)性的研究。大鼠在NREM睡眠時(shí)，頦舌肌只對(duì)吸入高濃度CO₂（7%～9%）起反應(yīng)，而橫膈在吸入很低的CO₂時(shí)就有反應(yīng)。在REM睡眠時(shí)，當(dāng)吸入氣CO₂濃度達(dá)到9%時(shí)，頦舌肌活動(dòng)則完全被抑制。因此，驅(qū)動(dòng)頦舌肌CO₂閾值高于覺(jué)醒狀態(tài)，也顯著高于膈肌。在NREM睡眠時(shí)，頦舌肌低氧反應(yīng)性也減弱。

3.其他控制機(jī)制

Breuer與Hering第一次揭示肺擴(kuò)張時(shí)與容量相關(guān)的感覺(jué)信息通過(guò)縮短吸氣時(shí)間抑制呼吸的神經(jīng)反射。肺縮小時(shí)呼氣時(shí)間則縮短。大量關(guān)于Breuer-Hering反射的研究強(qiáng)調(diào)它對(duì)呼吸時(shí)程的調(diào)節(jié)，這是有失偏頗的。實(shí)際上，迷走反饋也改變上氣道肌肉活動(dòng)形式。吸氣時(shí)隨肺容量增加，上氣道肌肉活動(dòng)被抑制；但如果沒(méi)有容量相關(guān)的反饋，即使吸氣時(shí)氣道閉塞，上氣道肌肉活動(dòng)很少或根本不會(huì)被抑制，其活動(dòng)更強(qiáng)勁。也可在橫膈肌觀察到相似的調(diào)節(jié)，但要弱一些。在睡眠狀態(tài)的機(jī)械通氣患者中可以觀察到，隨潮氣量增加呼吸肌活動(dòng)減弱。因此，當(dāng)上氣道出現(xiàn)機(jī)械負(fù)荷，或吸氣、呼氣受損時(shí)，Breuer-Hering反射與容量相關(guān)反饋的作用更主要表現(xiàn)在對(duì)呼吸肌驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)，而不是呼吸時(shí)程。

中樞化學(xué)性驅(qū)動(dòng)還可以通過(guò)以下途徑作用于上氣道肌肉：①上氣道肌肉的張力性活動(dòng)（tonic activity）是維持氣道張力、影響上氣道口徑乃至其塌陷程度的重要因素，也受中樞化學(xué)性驅(qū)動(dòng)的影響。②不同的上氣道肌肉受中樞化學(xué)性驅(qū)動(dòng)影響的程度不同。例如，要使頦舌肌出現(xiàn)位相性活動(dòng)加強(qiáng)，需要的血CO₂刺激水平要高于使膈肌活動(dòng)加強(qiáng)所需的血CO₂刺激水平，而使環(huán)杓肌活動(dòng)增強(qiáng)所需的血CO₂刺激水平則相反。③鼻翼肌肉的活動(dòng)可以降低上氣道阻力，呼吸中樞激活其活動(dòng)與激活膈肌產(chǎn)生呼吸氣流存在時(shí)間差。這個(gè)差值受化學(xué)性刺激強(qiáng)度的影響，在驅(qū)動(dòng)能力增強(qiáng)時(shí)，時(shí)間差延長(zhǎng)。

4.上氣道肌肉與呼吸泵肌肉中樞控制的差別

睡眠呼吸暫停發(fā)生與否，取決于上氣道擴(kuò)張的力量能否對(duì)抗吸氣時(shí)膈肌等呼吸泵肌肉（pump muscles）所產(chǎn)生的咽腔負(fù)壓，即兩力是否平衡。在呼吸驅(qū)動(dòng)較低的情況下，上氣道肌肉與其支配者舌下神經(jīng)的活動(dòng)低于膈神經(jīng)與呼吸泵肌肉的活動(dòng)，后者占優(yōu)勢(shì)，氣道易塌陷；當(dāng)呼吸驅(qū)動(dòng)升高，超過(guò)一定的閾值時(shí)，支配上氣道肌肉的神經(jīng)元活動(dòng)與支配呼吸泵肌肉的神經(jīng)元活動(dòng)都增強(qiáng)，但前者增強(qiáng)的程度要高于后者增強(qiáng)的程度，上氣道肌肉的活動(dòng)占優(yōu)勢(shì)，咽氣道擴(kuò)張。也就是說(shuō)，激活兩組肌肉活動(dòng)的呼吸驅(qū)動(dòng)閾值并不相同。系列研究進(jìn)一步證明，讓正常人重復(fù)呼吸高氧空氣造成進(jìn)行性高碳酸血癥，隨呼吸驅(qū)動(dòng)逐漸增高，上氣道氣流阻力進(jìn)行性下降，在高驅(qū)動(dòng)水平時(shí)上氣道吸氣肌活動(dòng)增強(qiáng)明顯，而在低驅(qū)動(dòng)水平時(shí)膈肌活動(dòng)增強(qiáng)明顯，上氣道活動(dòng)相對(duì)受到限制。

呼吸中樞對(duì)上氣道肌肉與呼吸泵肌肉活動(dòng)的控制不僅在強(qiáng)度上有所不同，在時(shí)間上也有差別。一般來(lái)講，上氣道肌肉與其控制神經(jīng)元的激活要先于膈神經(jīng)與胸壁的其他呼吸肌激活。這樣在呼吸負(fù)壓產(chǎn)生之前，上氣道已擴(kuò)張。然而睡眠呼吸暫停患者的情況有所不同，這個(gè)時(shí)間差要受氣道阻力的影響，每次呼吸暫停結(jié)束后氣道阻力最低，上氣道肌肉激活在前；呼吸暫停發(fā)生前氣道阻力逐漸升高，時(shí)間差進(jìn)行性縮短；當(dāng)呼吸暫停發(fā)生時(shí)上氣道肌肉激活在后；隨著呼吸暫停的結(jié)束，上氣道肌肉的活動(dòng)在強(qiáng)度上要高于膈肌，在時(shí)間上早于膈肌，上氣道處于開(kāi)放狀態(tài)。

吸氣時(shí)胸廓肌收縮，同時(shí)上氣道肌肉收縮以便胸外氣道的跨壁負(fù)壓不至于使上氣道萎陷。NREM睡眠時(shí)，這些肌肉的興奮驅(qū)動(dòng)通常減弱；而在REM睡眠時(shí)，這些肌肉的活動(dòng)被主動(dòng)抑制。與REM睡眠相關(guān)的抑制在中軸姿勢(shì)肌最明顯。不管是因?yàn)樾乩∨c上氣道肌的主動(dòng)抑制還是興奮驅(qū)動(dòng)去除，睡眠時(shí)胸廓順應(yīng)性更大，上氣道阻力增加。這些機(jī)械因素增加了呼吸功，并降低每分通氣量，這一過(guò)程不依賴于中樞的呼吸驅(qū)動(dòng)。

上氣道活動(dòng)還受其他機(jī)械因素調(diào)節(jié)，如上氣道變形、吸入氣流形式、空氣溫度及呼吸周期中特定的時(shí)相等。上氣道肌肉活動(dòng)在吸氣時(shí)比呼氣時(shí)更活躍，使上氣道萎陷的跨壁負(fù)壓更大。另外，與通過(guò)插管呼吸相比，通過(guò)鼻腔呼吸所需的使氣道萎陷的關(guān)鍵壓力減小（即氣道不易萎陷）。在人類，氣流通過(guò)鼻腔比通過(guò)口腔更有效地刺激上氣道肌肉活動(dòng)。所以多種刺激（高CO₂、鼻式呼吸、覺(jué)醒和氣道負(fù)壓等）可以補(bǔ)償性地反射激活上氣道肌肉以增強(qiáng)上氣道穩(wěn)定性。任何一種機(jī)制在某些程度上受損，如口式呼吸，即打呼嚕、上氣道氣流停止、低CO₂、睡眠狀態(tài)改變等，呼吸不穩(wěn)定的可能性就增加。這些維持氣道的機(jī)制在睡眠時(shí)可能會(huì)減弱。

第二節(jié)　無(wú)創(chuàng)性呼吸中樞控制功能的測(cè)定方法

呼吸功能的調(diào)控可以通過(guò)呼吸頻率、潮氣量、每分通氣量反映，但這些指標(biāo)易受肺功能、呼吸肌功能等因素的影響。膈神經(jīng)電圖、膈肌肌電圖與跨膈壓測(cè)定可以較準(zhǔn)確地反映呼吸中樞驅(qū)動(dòng)力，但具有一定的創(chuàng)傷性，難以在臨床上普及應(yīng)用。臨床上常用的無(wú)創(chuàng)性呼吸中樞調(diào)節(jié)功能測(cè)定方法包括：①基于平靜吸氣0.1秒時(shí)的口腔阻斷壓（P0.1）來(lái)反映呼吸驅(qū)動(dòng)力；②利用重復(fù)呼吸法測(cè)定呼吸中樞的低O₂與高CO₂反應(yīng)性。

一、口腔阻斷壓（P0.1）

平靜呼吸時(shí)吸氣0.1秒時(shí)的口腔吸氣壓，因在0.1秒時(shí)的吸氣不受主觀因素的影響，可以代表呼吸中樞驅(qū)動(dòng)的大小。測(cè)定P0.1時(shí)因氣道內(nèi)無(wú)氣流通過(guò)，不產(chǎn)生流速阻力，可較準(zhǔn)確地反映吸氣驅(qū)動(dòng)。又因吸氣閥關(guān)閉時(shí)，肺容量無(wú)變化，可避免肺容量變化對(duì)吸氣壓的影響。P0.1與膈肌肌電圖有很好的相關(guān)性，可基本反映平靜呼吸空氣時(shí)吸氣驅(qū)動(dòng)的大小，在某些情況下也有誤差，例如肺氣腫患者膈肌低平、膈肌收縮力比較小，就會(huì)使測(cè)得的P0.1偏小而低估吸氣驅(qū)動(dòng)力。而氣道狹窄時(shí)，肺內(nèi)呼吸單位吸氣時(shí)間常數(shù)延長(zhǎng)，口腔阻斷壓會(huì)比胸膜腔內(nèi)壓延遲出現(xiàn)，使口腔阻斷壓比胸膜腔內(nèi)壓小，測(cè)得的 P0.1 偏低。正常人 P0.1 為（1.68 ± 0.48）cmH₂O（1cmH₂O = 0.098kPa）。

二、高CO₂反應(yīng)性

多采用重復(fù)呼吸法測(cè)定，保持高濃度氧吸入，以避免低氧的影響，同步測(cè)定呼氣末CO₂濃度（代表PaCO₂）、每分通氣量（E）、P0.1，以E為縱坐標(biāo)，以PaCO₂為橫坐標(biāo)，當(dāng)達(dá)到呼氣與吸氣CO₂水平平衡時(shí)，兩者的關(guān)系呈直線相關(guān)，直線開(kāi)始上升的位置代表CO₂反應(yīng)的閾值，坡度代表呼吸中樞對(duì)CO₂反應(yīng)的敏感性。由于E受呼吸流速與肺容量變化的影響，故以P0.1代替E較為可靠，以P0.1為縱坐標(biāo)，以PaCO₂為橫坐標(biāo)，可畫(huà)出CO₂反應(yīng)曲線，正常人 ΔP0.1/ΔPaCO₂在（0.42 ± 0.15）cmH₂O/mmHg。

鎮(zhèn)靜藥、麻醉劑、β腎上腺素受體阻滯劑均能降低CO₂反應(yīng)的敏感性與提高反應(yīng)的閾值，咖啡因、氨茶堿、水楊酸、黃體酮和甲狀腺素能增強(qiáng)CO₂反應(yīng)的敏感性與降低閾值。腦炎、延髓梗死、黏液性水腫、肥胖低通氣綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，能降低反應(yīng)的敏感性。

三、低氧反應(yīng)性

多采用重復(fù)呼吸法測(cè)定，保持PaCO₂恒定，同步測(cè)定P0.1、E與脈氧飽和度（SpO₂）。從SpO₂達(dá)到90%開(kāi)始，降低至70%左右為止，以E為縱坐標(biāo)，以SpO₂為橫坐標(biāo)，可畫(huà)出通氣低氧反應(yīng)曲線，當(dāng)SpO₂低至90%以下時(shí)，兩者呈線性相關(guān)，如以P0.1為縱坐標(biāo)，以SpO₂為橫坐標(biāo)，則呼吸驅(qū)動(dòng)低氧反應(yīng)曲線應(yīng)用更為普遍，因P0.1的測(cè)定較少受其他因素的影響，以ΔP0.1/ΔSpO₂代表低氧反應(yīng)的敏感性較準(zhǔn)確，正常人 ΔP0.1/ΔSpO₂為（0.19 ± 0.08）cmH₂O/%。低氧反應(yīng)性在個(gè)體與個(gè)體之間變異范圍比較大，而在某一個(gè)體，重復(fù)測(cè)定時(shí)變異范圍比較小。低氧反應(yīng)性降低可見(jiàn)于黏液性水腫、肥胖低通氣綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與用鎮(zhèn)靜劑以后。

第三節(jié)　睡眠呼吸障礙患者的呼吸中樞調(diào)節(jié)功能

睡眠呼吸障礙（sleep-related breathing disorder，SBD）是以睡眠時(shí)的呼吸功能異常為主要特征，可伴或不伴清醒狀態(tài)下的呼吸異常，根據(jù)《睡眠障礙國(guó)際分類（第3版）》（ICSD-3）分為阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）、睡眠相關(guān)肺泡低通氣障礙（sleep related hypoventilation disorder）、睡眠相關(guān)低氧血癥（sleep related hypoxia）及單獨(dú)癥候群與正常變異五大類（表2-3-1）。該分類中大多數(shù)疾病的發(fā)生均與呼吸調(diào)節(jié)功能障礙有關(guān)。

一、中樞性睡眠呼吸暫停與呼吸調(diào)節(jié)功能異常

發(fā)生中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）時(shí)，中樞呼吸驅(qū)動(dòng)暫時(shí)喪失，氣流與胸腹部的呼吸運(yùn)動(dòng)全部消失，胸膜腔內(nèi)的負(fù)壓為零。CSA與呼吸控制功能失調(diào)的關(guān)系較為明確（圖2-3-1）。臨床上引起中樞性睡眠呼吸暫停的疾病見(jiàn)表2-3-2。

呼吸驅(qū)動(dòng)消失或降低可以引起CSA。正常人睡眠時(shí)應(yīng)用人工方法造成過(guò)度通氣，使其PaCO₂較清醒時(shí)降低3～6mmHg，即可誘發(fā)CSA。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如累及呼吸中樞，其睡眠時(shí)發(fā)生的呼吸紊亂以CSA為主。例如，腦動(dòng)脈硬化、腦梗死、腦腫瘤、腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、腦出血、顱外傷等均可引起CSA。但CSA患者死后尸解多無(wú)腦部組織病理的異常，大多數(shù)是由于呼吸控制功能失調(diào)導(dǎo)致CSA，其中常見(jiàn)者是因呼吸調(diào)節(jié)不穩(wěn)定所致。其他疾病如果影響到呼吸控制的穩(wěn)定性也會(huì)產(chǎn)生CSA。例如陳 -施呼吸（Cheyne-Stokes respiration）與周期性呼吸都是CSA的特殊類型，多在NREM睡眠1期、2期出現(xiàn)，見(jiàn)于心功能不全致心臟到化學(xué)感受器的循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)及初入高原后因缺氧致過(guò)度通氣者，此類患者的呼吸控制功能常常不穩(wěn)定。睡眠狀態(tài)時(shí)呼吸中樞反應(yīng)性下降也是引起CSA的重要機(jī)制。當(dāng)患者從清醒進(jìn)入睡眠狀態(tài)時(shí)，呼吸中樞對(duì)高CO₂刺激的反應(yīng)性下降，即CO₂刺激反應(yīng)閾值升高，如果反應(yīng)閾值足夠高，超過(guò)血CO₂所能達(dá)到的最高水平，即有可能出現(xiàn)CSA；隨著呼吸暫停時(shí)間的延長(zhǎng)，PaCO₂逐漸升高，達(dá)到一定水平后呼吸恢復(fù)，患者發(fā)生短暫覺(jué)醒，中樞對(duì)高CO₂反應(yīng)的閾值隨之降低，較高的血CO₂水平即引起過(guò)度通氣，CO₂降至較低的水平。重新入睡后再次發(fā)生CSA，周而復(fù)始，反復(fù)循環(huán)。由此可見(jiàn)，睡眠時(shí)呼吸中樞對(duì)高CO₂、低O₂的敏感性愈差，即其反應(yīng)閾值愈高，則愈容易發(fā)生CSA；入睡后覺(jué)醒愈多，呼吸控制功能愈不穩(wěn)定，愈容易發(fā)生CSA；在NREM睡眠1期、2期，由于睡眠較淺，容易發(fā)生覺(jué)醒，故容易發(fā)生CSA；隨著睡眠的加深，進(jìn)入NREM睡眠3期、4期，覺(jué)醒次數(shù)減少，呼吸調(diào)節(jié)趨于穩(wěn)定，CSA次數(shù)減少。進(jìn)入REM睡眠期，隨意調(diào)節(jié)功能仍起一定作用，呼吸對(duì)化學(xué)性調(diào)節(jié)的依賴程度減輕，CSA也有減少的趨勢(shì)。此外，上氣道阻力忽高忽低、肺水腫引起的傳入呼吸刺激加強(qiáng)等，都可以引起呼吸調(diào)節(jié)不穩(wěn)定而誘發(fā)CSA。

許多反射活動(dòng)可以暫時(shí)性抑制中樞呼吸驅(qū)動(dòng)而引起CSA，如肺牽張反射。近年來(lái)上氣道局部反射活動(dòng)在CSA發(fā)生中的作用頗受重視。現(xiàn)已證實(shí)，在睡眠時(shí)通過(guò)機(jī)械或化學(xué)的方法刺激實(shí)驗(yàn)動(dòng)物咽喉部的感受器可抑制其呼吸；胃食管反流物刺激咽喉部是新生兒CSA的重要原因，可能與新生兒猝死有關(guān)。

二、阻塞性睡眠呼吸暫停與呼吸調(diào)節(jié)

（一）阻塞性睡眠呼吸暫停患者清醒狀態(tài)下的呼吸調(diào)節(jié)功能

上氣道的解剖狹窄是阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的一個(gè)重要原因，但單純由于上氣道狹窄不能解釋以下現(xiàn)象：為何呼吸暫停只在睡眠時(shí)發(fā)生？為何OSA與CSA常常并存？許多OSA患者在解除上氣道解剖上的狹窄以后OSA依然存在；某些患者在氣管切開(kāi)后由OSA轉(zhuǎn)為CSA。以上現(xiàn)象提示功能性因素在OSA的發(fā)病中可能起更為重要的作用，OSA與CSA有著共同的發(fā)病基礎(chǔ)。如前所述，CSA的發(fā)生系呼吸調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致，因此推測(cè)OSA的發(fā)生與呼吸中樞控制功能異常也有密切關(guān)系。清醒狀態(tài)下大部分OSA患者的呼吸中樞對(duì)低O₂與高CO₂刺激的反應(yīng)性與正常人無(wú)差異。OSA患者的P0.1高于正常人。只有部分伴白天CO₂潴留的OSA患者，低O₂與高CO₂刺激的反應(yīng)性降低。

（二）阻塞性睡眠呼吸暫停患者睡眠狀態(tài)下的呼吸調(diào)節(jié)功能

盡管多數(shù)OSA患者在清醒狀態(tài)下并無(wú)明顯的呼吸異常，但并不能說(shuō)明OSA的發(fā)生與呼吸調(diào)節(jié)功能異常無(wú)關(guān)。首先，清醒與睡眠是兩個(gè)截然不同的生理狀態(tài)，睡眠對(duì)呼吸調(diào)節(jié)功能具有重要影響；其次，呼吸暫停只在睡眠時(shí)發(fā)生，其清醒時(shí)的中樞驅(qū)動(dòng)與反應(yīng)性并不能代表睡眠狀態(tài)下的情況。我們通過(guò)經(jīng)鼻氣管插管建立鼻咽通氣道測(cè)定重度OSA患者在不同睡眠時(shí)相的呼吸驅(qū)動(dòng)力與低O₂、高CO₂中樞反應(yīng)性。發(fā)現(xiàn)OSA患者在NREM睡眠3期、4期，呼吸驅(qū)動(dòng)力較清醒時(shí)無(wú)明顯降低，上氣道穩(wěn)定性較其他睡眠時(shí)相好；進(jìn)入REM與NREM睡眠1期、2期，P0.1明顯降低，呼吸驅(qū)動(dòng)減弱。這與OSA多在REM與NREM睡眠1期、2期發(fā)生，進(jìn)入NREM睡眠3期、4期，睡眠呼吸暫停即明顯減少的臨床現(xiàn)象一致，NREM睡眠3期、4期上氣道穩(wěn)定性增加可能與呼吸驅(qū)動(dòng)較強(qiáng)有關(guān)。在NREM與REM睡眠期，OSA患者呼吸中樞的低O₂與高CO₂敏感性在各睡眠時(shí)相均降低，從清醒到入睡，OSA患者呼吸中樞的低O₂與高CO₂敏感性降低幅度較正常人更大，呼吸中樞受抑制更為明顯。特別是一些伴有白天CO₂潴留者，呼吸中樞對(duì)低O₂與高CO₂刺激的反應(yīng)性幾乎消失。

睡眠時(shí)OSA患者呼吸中樞調(diào)控異常的原因可能不同。有的系原發(fā)，即與遺傳因素有關(guān)，有的系繼發(fā)。呼吸中樞的低氧反應(yīng)性可受遺傳因素的影響，基因缺陷可以引起小鼠呼吸暫停。呼吸中樞反應(yīng)性降低也可能繼發(fā)于某些因素，例如反應(yīng)鈍化（初入高原者對(duì)低氧的反應(yīng)性加強(qiáng)，久而久之，機(jī)體對(duì)低氧的環(huán)境逐漸適應(yīng)，低氧反應(yīng)的敏感性下降，反應(yīng)閾值適應(yīng)性升高，這種現(xiàn)象稱為鈍化）。經(jīng)無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療后有所好轉(zhuǎn)。

三、肺泡低通氣與睡眠呼吸調(diào)節(jié)

PaCO₂是反映肺泡通氣量大小的可靠指標(biāo)。PaCO₂超過(guò)45mmHg即表示存在肺泡低通氣（alveolar hypoventilation）。當(dāng) PaCO₂達(dá)到 50～70mmHg時(shí)，與其相伴的低氧血癥可導(dǎo)致紅細(xì)胞增多、肺動(dòng)脈高壓、肺心病、呼吸衰竭等一系列的病理生理改變與臨床癥狀，稱為肺泡低通氣綜合征（alveolar hypoventilation syndrome）。幾乎所有能導(dǎo)致明顯高碳酸血癥的疾病都伴有睡眠低通氣。慢性肺泡低通氣的病因很多（表2-3-3），均系通過(guò)影響呼吸控制系統(tǒng)的一個(gè)或數(shù)個(gè)環(huán)節(jié)致肺泡低通氣（表2-3-4）。臨床上，常數(shù)種機(jī)制合并存在，且互為因果。睡眠對(duì)低通氣有很大影響，肺泡低通氣可以只在睡眠時(shí)發(fā)生，可以伴或不伴呼吸暫停與呼吸不足，業(yè)已存在的高碳酸血癥與低氧血癥在睡眠尤其是REM睡眠時(shí)惡化。根據(jù)ICSD-3的分類，睡眠相關(guān)肺泡低通氣障礙包括肥胖低通氣綜合征（obesity hypoventilation syndrome，OHS）、先天性中樞性肺泡低通氣綜合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）、伴下丘腦功能障礙遲發(fā)性中樞性肺泡低通氣（late-onset central hypoventilation with hypothalamic dysfunction）、特發(fā)性中樞性肺泡低通氣（idiopathic central alveolar hypoventilation，ICAH）、藥物或物質(zhì)致睡眠相關(guān)肺泡低通氣和疾病致睡眠相關(guān)肺泡低通氣。

腦干功能或器質(zhì)性病變多引起呼吸節(jié)律改變，尤以睡眠狀態(tài)下顯著。單純代謝性呼吸控制功能異常者，其化學(xué)感受器對(duì)異常血?dú)馀c酸堿度變化不能感受或雖能感受但不足以刺激腦干呼吸神經(jīng)元發(fā)出足夠強(qiáng)沖動(dòng)以產(chǎn)生足夠通氣量，此種患者因其行為性控制系統(tǒng)、傳導(dǎo)通路與效應(yīng)器官均正常，有意識(shí)深呼吸尚可使通氣量達(dá)到正常。但入睡后行為性調(diào)節(jié)功能減弱或消失，低通氣常加重，尤以NREM睡眠的3期降低明顯。表現(xiàn)為原發(fā)性呼吸性酸中毒與繼發(fā)性碳酸氫鹽增加。此類患者稱為“不愿呼吸者”（won't breathe）。呼吸驅(qū)動(dòng)的減弱可以源于先天異常，也可以后天獲得。某些藥物、慢性缺氧、高碳酸血癥、一些影響腦干或外周化學(xué)感受器的疾病均可降低中樞對(duì)化學(xué)刺激的反應(yīng)性。甲狀腺功能減退也可降低呼吸驅(qū)動(dòng)，是一個(gè)經(jīng)常被忽視的低通氣病因。CCHS是一種罕見(jiàn)的多發(fā)生于兒童的低通氣疾病，其根本缺陷在于呼吸中樞不能對(duì)外周化學(xué)感受器傳入的信號(hào)進(jìn)行有效整合。PHOX2B基因與呼吸節(jié)律的形成有關(guān)，約2/3的CCHS患者存在這一基因的變異。這一途徑可能在成人原發(fā)性肺泡低通氣綜合征（idiopathic alveolar hypoventilation syndrome，IAHS）的發(fā)病機(jī)制中也有一定的作用。

效應(yīng)系統(tǒng)受損者，雖經(jīng)有意識(shí)過(guò)度呼吸也不能達(dá)到正常的通氣量，此類可稱為不能呼吸者（can't breathe）。當(dāng)患者脊髓、呼吸相關(guān)的神經(jīng)、呼吸肌存在原發(fā)性損傷時(shí)，腦干呼吸中樞的調(diào)節(jié)不能完全代償呼吸肌力量的不足，這部分患者就可能出現(xiàn)低通氣。通常只有在膈肌功能顯著受損（＞ 80%）時(shí)才會(huì)出現(xiàn)明顯的通氣不足。REM睡眠期間輔助呼吸肌如胸鎖乳突肌張力減退，呼吸運(yùn)動(dòng)主要依賴膈肌，故REM睡眠期是這些患者最為脆弱的時(shí)候，因此，在患有神經(jīng)肌肉疾病的患者中，不管是起初的夜間通氣不足還是最終的白天呼吸衰竭，幾乎都可以首先表現(xiàn)在REM睡眠期間。低通氣從局限于REM睡眠到NREM睡眠，最終進(jìn)展到白天的呼吸衰竭，其發(fā)展的快慢取決于呼吸肌受損的形式、原發(fā)疾病的進(jìn)展速度、年齡、體重及是否合并急性呼吸道感染。肺、氣道或胸壁病變患者，其呼吸做功增加，易發(fā)生低通氣，最常見(jiàn)的例子就是慢性阻塞性肺疾病（COPD）。過(guò)度肥胖可作為一種機(jī)械負(fù)荷作用于呼吸系統(tǒng)，降低胸壁順應(yīng)性，但體重并不是肥胖低通氣的唯一決定因素。大多數(shù)肥胖個(gè)體可通過(guò)呼吸驅(qū)動(dòng)的代償性增加維持正常的PaCO₂水平，只有少部分化學(xué)反應(yīng)性降低的肥胖者才會(huì)有CO₂潴留，不改變體重與呼吸系統(tǒng)的物理性質(zhì)，僅單純地增加呼吸驅(qū)動(dòng)就可改善低通氣。最近有研究表明，瘦素缺陷的ob/ob小鼠常發(fā)生低通氣，其呼吸中樞對(duì)高CO₂的反應(yīng)性在清醒與睡眠時(shí)均減弱，而且這些異常改變?cè)谛∈蠓逝种熬鸵汛嬖冢蝗艚o小鼠人工補(bǔ)充瘦素，可同時(shí)糾正低通氣與對(duì)高CO₂的低反應(yīng)性。人體研究也發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測(cè)高碳酸血癥方面，血中的瘦素水平與體重指數(shù)的價(jià)值相當(dāng)，前者甚至更好。OSA不僅見(jiàn)于大多數(shù)OHS患者，也可見(jiàn)于一些高碳酸血癥者與輕度肥胖者，并且在OSA患者睡眠期間對(duì)其進(jìn)行有效的持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療后，大多數(shù)白天低通氣也隨之緩解。睡眠期間發(fā)生的通氣障礙如何導(dǎo)致白天的高碳酸血癥目前還不得而知。一個(gè)可能的原因是慢性間歇性缺氧與高碳酸血癥及睡眠剝奪相互作用使得白天的呼吸調(diào)節(jié)鈍化，這一惡性循環(huán)使得呼吸中樞反應(yīng)性下降，導(dǎo)致白天低通氣。對(duì)高碳酸血癥的OSA患者進(jìn)行短時(shí)程CPAP，可提高中樞的化學(xué)敏感性。

原發(fā)性代謝性堿中毒者，其低通氣屬代謝性控制系統(tǒng)正常代償，故稱“不應(yīng)呼吸者”（shouldn't breathe）。

第四節(jié)　認(rèn)識(shí)睡眠呼吸障礙患者呼吸控制功能異常的意義

一、有助于進(jìn)一步理解睡眠呼吸暫停綜合征的發(fā)病機(jī)制

睡眠呼吸暫停是否發(fā)生取決于維持上氣道擴(kuò)張的力量能否對(duì)抗膈肌與其他胸壁呼吸肌產(chǎn)生的吸氣負(fù)壓。呼吸驅(qū)動(dòng)愈強(qiáng)，則咽擴(kuò)張肌的張力愈強(qiáng)，在吸氣時(shí)咽部肌肉愈不易塌陷，睡眠呼吸暫停愈不易發(fā)生。相對(duì)而言，上氣道肌肉受呼吸驅(qū)動(dòng)降低的影響較大，當(dāng)呼吸驅(qū)動(dòng)降低到一定水平時(shí)，在強(qiáng)度上，胸壁呼吸泵肌肉吸氣產(chǎn)生的咽腔負(fù)壓占優(yōu)勢(shì)，在時(shí)間上，咽氣道肌肉的活動(dòng)遲于胸壁呼吸泵肌肉，因而力的平衡被打破，發(fā)生氣道關(guān)閉；而在呼吸驅(qū)動(dòng)水平較高時(shí)，上氣道肌肉的活動(dòng)占優(yōu)勢(shì)，氣道開(kāi)放。大量研究發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停均發(fā)生在呼吸驅(qū)動(dòng)較低時(shí)。有證據(jù)表明，當(dāng)上氣道順應(yīng)性增加時(shí)，不依賴吸氣負(fù)壓的作用，單純呼吸驅(qū)動(dòng)降低即可引起上呼吸道阻塞。呼吸中樞對(duì)低O₂、高CO₂刺激敏感性的高低與睡眠呼吸暫停的結(jié)束有關(guān)，中樞反應(yīng)低下者不易覺(jué)醒，睡眠呼吸暫停持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。

二、有助于指導(dǎo)選擇治療方案與探索新的治療途徑

CPAP可以增加咽氣道內(nèi)的正壓，維持肌肉的張力，降低呼吸負(fù)荷，防止氣道塌陷，是目前治療OSA最有效、應(yīng)用最普遍的方法。OSA引起的血?dú)馀c睡眠紊亂可使外周化學(xué)感受器鈍化而延長(zhǎng)呼吸暫停、加重CO₂潴留。積極糾正患者的低氧血癥既可以預(yù)防OSA的相關(guān)并發(fā)癥，也能夠通過(guò)穩(wěn)定呼吸中樞調(diào)節(jié)功能而改善病情。

懸雍垂腭咽成形術(shù)（uvulopalatopharyngoplasty，UPPP）是治療睡眠呼吸暫停的主要手術(shù)方式之一，目的是去除上氣道的解剖狹窄，但由于UPPP并不是針對(duì)根本發(fā)病機(jī)制的治療方法，因而療效有限。通過(guò)手術(shù)去除明顯的上氣道解剖狹窄可以擴(kuò)大咽氣道，降低吸氣阻力負(fù)荷，在OSA患者的呼吸中樞對(duì)阻力負(fù)荷代償性明顯降低的情況下有利于改善病情。

吸入高CO₂氣體，口服煙堿、乙酰唑胺及孕激素等具有呼吸興奮作用的藥物都有改善睡眠呼吸暫停的作用。尋找療效更好、副作用小、不干擾睡眠的呼吸中樞興奮性藥物是OSA治療中較有希望的發(fā)展方向之一。通過(guò)電刺激模擬呼吸驅(qū)動(dòng)以增強(qiáng)上氣道擴(kuò)張肌的活動(dòng)來(lái)治療睡眠呼吸暫停從原理上講是行得通的。已有研究發(fā)現(xiàn)下頜下電刺激可以在呼吸暫停發(fā)生時(shí)增強(qiáng)上氣道肌肉張力，縮短呼吸暫停時(shí)間，但易引起覺(jué)醒、干擾睡眠，主要問(wèn)題是應(yīng)如何避免這些不利影響。為防止低呼吸驅(qū)動(dòng)對(duì)OSA的不利影響，應(yīng)避免飲酒、少用有呼吸抑制作用的藥物；全身麻醉手術(shù)時(shí)要加強(qiáng)呼吸道的護(hù)理，以免發(fā)生窒息；上氣道黏膜的局部麻醉可以消除一些上氣道保護(hù)性反射的傳入沖動(dòng)而加重或誘發(fā)睡眠呼吸暫停，應(yīng)予以注意。吸氧雖可在一定程度上改善OSA患者的睡眠缺氧，但可進(jìn)一步抑制呼吸中樞驅(qū)動(dòng)而加重睡眠呼吸暫停，如有必要，應(yīng)在CPAP治療的同時(shí)進(jìn)行。

（韓芳）

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