第一篇　睡眠呼吸障礙基礎理論

第一章　睡眠生理

睡眠是指機體對外界環境失去知覺與反應的一種可逆行為，是復雜的生理與行為過程。睡眠能消除疲勞、增強免疫、促進生長發育與清除腦內代謝產物，也是鞏固記憶，保證思維快速反應的關鍵要素。本章將介紹睡眠的生理特征、睡眠的功能及睡眠與覺醒調節機制。

第一節　睡眠的生理特征

睡眠時機體對外界的反應降低，并伴有自主神經功能改變。通過觀察受試者運動量及對聽覺或痛覺刺激的反應強度，可簡單判斷睡眠深淺。1924年，德國精神病學家Hans Berger首次記錄到人類的腦電波，使人們能通過腦電活動客觀地認識睡眠。

一、腦電波類型與特征

大腦皮質電活動的發現，為睡眠醫學研究奠定了基礎。睡眠時腦電活動呈現周期性變化，根據睡眠腦電圖（electroencephalogram，EEG），可準確、可靠地分析睡眠分期與質量，EEG是判斷睡眠-覺醒的最客觀標準。

腦電活動以一定的節律形式表現出來，根據腦電圖中各波頻率與幅度的不同，可以將正常的腦電信號分為 delta（δ）、theta（θ）、alpha（α）、beta（β）與gamma（γ）五個頻率段。在不同腦區與不同狀態下，腦電波有顯著差別。α波頻率在8～13Hz，在枕葉皮質最為顯著。α波在清醒、安靜并閉眼時出現。β波頻率為14～30Hz，是新皮質處于緊張活動的標志，不受睜、閉眼影響，在額葉、顳葉與中央區較顯著。頻率為4～7Hz的腦電波稱為θ波，主要發生在兒童的頂部與顳部，健康成人腦電圖中僅散在出現少量θ波，疲勞狀態或入睡后θ波將增多。δ波頻率為0.5～3Hz，常見于嬰兒與成年人深睡期。δ波在顳葉與枕葉比較明顯。γ波頻率在30～60Hz，出現于成人清醒狀態。

二、睡眠-覺醒時相分期

1953年，美國芝加哥大學的Aserinsky與Kleitman發現，嬰兒在安靜睡眠期間，出現周期性快速眼球運動，稱為異相睡眠（paradoxical sleep，PS），又稱快速眼動（rapid eye movement，REM）睡眠。相對應地，無快速眼球運動的睡眠，稱為非快速眼動（non-rapid eye movement，NREM）睡眠。1968 年Rechtschaffen 和 Kales（R & K）制定了睡眠 -覺醒判斷標準，根據EEG的頻率與波幅，將成人睡眠分為NREM睡眠與REM睡眠，NREM睡眠由淺入深又分為1、2、3與4期。2007年，美國睡眠醫學會更新了睡眠-覺醒判斷標準，將NREM睡眠分為3期，即N1、N2與N3，N3期表示慢波睡眠，包括 R & K定義的第3與4期睡眠。睡眠-覺醒各期特征如下：

覺醒：閉目安靜狀態下，腦電頻率為10～11Hz、20～50μV的低幅α波。注意力集中或緊張狀態下，呈現15～60Hz的β波，肌電活躍。

NREM睡眠：N1期，嗜睡期。α波逐漸降低至消失，雙側頂部出現特征性頂尖波。受試者對周圍環境的注意力減弱，持續1～7分鐘。N2期，淺睡期。θ波背景上出現“紡錘波”，波幅100～300μV，周期100～300毫秒，頻率12～14Hz，并出現K-復合波。全身肌肉張力顯著降低，已經入睡，但易被喚醒。N3期，包括中度與深度睡眠期。中度睡眠期以紡錘波為主，同時出現中或高波幅慢波（δ波），δ波比例在50%以下。肌電圖呈現靜息狀態，睡眠程度加深。深度睡眠出現連續高幅慢波，單位時間內δ波比例在50%以上。此時肌肉張力低下，深度睡眠，難被喚醒。3期與4期睡眠合稱為慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）。

REM睡眠：腦電以低幅θ波為特征，眼電活動顯著增強（50～60次/min），全身肌肉放松，呈張力弛緩狀態，被喚醒后多訴在做夢。

三、成人睡眠周期

正常成人夜間睡眠時相有規律地發生轉換，由NREM睡眠N1期開始，進入第一個睡眠周期，一般持續約5分鐘。隨后依次是NREM睡眠N2與N3期（圖1-1-1）。N3期深睡眠持續約1小時，又回到淺睡，并出現第一次REM睡眠，完成第一個睡眠周期，歷時80～100分鐘。此后NREM睡眠與REM睡眠每隔90分鐘交替出現，每晚有4～6個周期。在整個夜間睡眠的后半程，NREM睡眠深度逐漸降低，REM睡眠時間延長。成人睡眠各期的時間分配為：NREM睡眠N1期5%，N2期50%，N3期20%，REM睡眠25%。健康成人睡眠先進入NREM睡眠，再到REM睡眠，不會直接由覺醒進入REM睡眠，但新生兒入睡后可先進入REM睡眠。從兒童至老年，慢波睡眠時間逐漸減少。

四、睡眠期生理變化

在睡眠期，機體生理功能發生明顯變化，如感覺、運動、呼吸與心血管系統功能降低，而某些內分泌功能增強。通過睡眠恢復體力，為覺醒時活動做準備。

（一）睡眠期呼吸系統變化

睡眠可顯著影響呼吸生理，包括上氣道與肋間肌肉張力、呼吸幅度與頻率、對缺氧與高碳酸血癥的通氣反應等。

呼吸節律由中樞神經系統控制，延髓呼吸神經元負責產生呼吸節律與中樞呼吸驅動。舌下神經、三叉神經與面神經支配上氣道肌肉，保持氣道通暢。睡眠時咽部肌肉與肋間肌活動受到抑制。頦舌肌張力在NERM睡眠時比覺醒期降低，在REM睡眠時最低。由于上氣道肌張力下降，容易塌陷，在NERM睡眠N2、N3期與REM睡眠時吸氣阻力增加，特別是REM睡眠時氣道閉塞導致打鼾及覺醒的發生頻率較高。

睡眠影響呼吸頻率。在睡眠開始階段，即NERM睡眠N1與N2期，出現不規則呼吸，又稱為周期性呼吸，其發生頻率隨年齡增長而增加。二氧化碳敏感性閾值在清醒狀態下較低，睡眠時升高，因此臨床周期性呼吸多見于中樞性睡眠呼吸暫停患者。在慢波睡眠時呼吸頻率降低，而REM睡眠時呼吸幅度與頻率會突然變化，呼吸變得不規則。

睡眠過程中呼吸變慢、變淺，導致肺通氣量下降，血氧飽和度降低，血中二氧化碳分壓增高。在睡眠中男性缺氧對呼吸的刺激作用比覺醒期降低，但對女性的刺激作用不變，這可能是絕經前女性睡眠呼吸紊亂發病率較低的原因。

（二）睡眠期心血管系統功能變化

血壓與心率顯示出晝夜節律波動，NREM睡眠期副交感神經占優勢，從睡眠N1期到慢波睡眠，血壓與心率逐漸下降。心排血量（又稱心輸出量）與外周血管阻力降低，冠狀動脈的血流明顯降低。REM睡眠時，交感神經活性增強，引起心率與血壓的波動，出現暫時性心率與血壓增加，冠狀動脈血流增加。因此，睡眠障礙可能導致心血管疾病發病率增加，心血管功能異常也可能影響睡眠，兩者相互影響。

（三）睡眠期神經內分泌系統變化

有些激素的分泌受晝夜節律與睡眠-覺醒的影響。促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）與皮質醇水平在清晨達到峰值，白天逐漸下降，在睡眠期上半夜達到最低點。促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、生長激素、催乳素水平呈現白天低、夜間高的晝夜節律。睡眠剝奪損害這些激素的晝夜節律。因此，睡眠障礙可能引起內分泌的異常，而內分泌紊亂也可能影響睡眠。

第二節　睡眠的功能

睡眠是保證機體內穩態平衡的重要因素，不僅禽類、爬行類與哺乳動物需要睡眠，低等生物果蠅甚至蠕蟲都有“睡眠”樣行為。睡眠能降低能量消耗、恢復體力、增強免疫力、促進腦內代謝產物排出，并與腦高級功能學習、記憶相關。

一、降低代謝與補充能量

睡眠時基礎代謝率降低10%～20%，慢波睡眠時腦血流量降低約25%，腦的葡萄糖代謝也明顯下降。睡眠時副交感神經活動占優勢，合成代謝加強，以補充覺醒時消耗的能量。大腦儲備的能量物質主要是糖原，人腦內糖原含量呈現晝夜節律變化，即白天低、夜間高。大腦皮質等區域的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）水平在自發睡眠的最初幾小時逐漸升高并達到峰值。因此，充足的睡眠可補充能量，消除疲勞，恢復體力。

二、提高免疫力

在感染性疾病中，人或動物會產生嗜睡現象，睡眠有助于機體從感染中康復。感染時免疫系統產生大量細胞因子，特別是IL-1β與TNF-α，都增加NREM睡眠量。通常用睡眠剝奪方式來研究睡眠對免疫系統的影響，長期睡眠剝奪可顯著降低宿主防御能力。大鼠持續剝奪80%的睡眠，2～3周后會死亡。人睡眠剝奪后，淋巴細胞DNA合成與吞噬細胞功能降低。然而，少量的睡眠剝奪能加強免疫。因此，睡眠是機體免疫系統發揮正常功能的基本保證。

三、清除腦內代謝產物

睡眠是大腦清除代謝產物的重要時期，良好的睡眠使頭腦更清醒。大腦在覺醒狀態時功能活躍，產生有毒的代謝產物。代謝產物的堆積可能誘發中樞神經系統退行性疾病。正常成人與小鼠腦脊液中β-淀粉樣蛋白（Aβ）水平呈現晝夜節律，傍晚時最高，睡眠后Aβ降低。剝奪慢波睡眠導致腦脊液中Aβ水平升高。使用雙光子顯微鏡發現，睡眠時腦內的細胞間隙增大，能高效清除腦內的Aβ。因此，睡眠有利于清除腦內代謝產物，降低中樞神經系統退行性疾病的發病率。

四、加強記憶

學習記憶的過程由獲得、鞏固、存儲與再現四個環節組成。1924年，Jenkins與Dallenbach首次報道，學習后立即睡眠有利于記憶。REM睡眠主要與程序性記憶相關，NREM睡眠對于空間記憶更為重要，慢波睡眠與睡眠紡錘波在運動技能的記憶中也發揮重要作用。REM與NREM睡眠可能加強不同類型的記憶，或者相同類型記憶的不同階段。

目前有兩種假說解釋睡眠對學習與記憶的作用，一是主動系統鞏固理論（active system consolidation theory），認為睡前學習時激活的神經元在隨后睡眠中選擇性再活化，使記憶的內容得到鞏固。功能影像技術對人腦研究發現，學習時激活的腦區在隨后的REM睡眠中活動增強，提示睡眠與記憶鞏固相關。二是突觸穩態假說（synaptic homeostasis hypothesis），認為睡眠可通過突觸穩態的方式促進學習記憶的過程。利用雙光子顯微鏡在體觀察發現，小鼠進行運動性訓練后，與學習記憶有關的通路會出現突觸棘數量增多、體積增大等現象，這些變化可能占有較多的腦空間、增加能耗，使突觸傳遞效率下降。而睡眠期，特別是REM睡眠，可減少突觸數量與體積，恢復突觸權重（synaptic weight），保證突觸穩態，增加突觸傳遞效率。幼齡小鼠大腦皮質突觸數量在覺醒期增多，睡眠時減少。但成年小鼠在睡眠-覺醒周期中主要改變突觸權重。以上結果提示睡眠有利于大腦的學習與記憶。

第三節　睡眠與覺醒調節機制

睡眠是機體的主動生理過程，腦內存在睡眠-覺醒調節系統。睡眠與覺醒是通過腦內神經遞質與內源性睡眠促進物質共同作用、相互影響而實現的，同時受內穩態與生物節律的調控。

一、覺醒的神經機制

目前已知腦內參與覺醒的系統包括下丘腦結節乳頭核組胺能與促食欲素能、中腦藍斑核去甲腎上腺素能、中縫核5-羥色胺能、腹側被蓋區多巴胺能、基底前腦膽堿能神經元。另外，網狀結構上行激動系統也與腦內覺醒系統共同作用，維持覺醒。

（一）下丘腦覺醒系統

1.結節乳頭核組胺能神經元

中樞組胺能神經元的胞體集中在下丘腦后部的結節乳頭核（tuberomammillary nucleus，TMN），纖維投射到全腦。TMN接受睡眠中樞腹外側視前區（ventrolateral preoptic area，VLPO）發出的抑制性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能與甘丙肽（galanin）能神經纖維支配。TMN神經元的自發性放電活動隨睡眠-覺醒周期而發生變化，覺醒時放電頻率最高，NREM睡眠期減緩，REM睡眠期中止。腦內組胺的釋放也呈明顯的睡眠-覺醒時相依賴性，覺醒期的釋放量是睡眠期的4倍。腦內組胺受體主要分為H₁、H₂、H₃亞型，H₁受體介導組胺的促覺醒作用。含有第一代H₁受體阻斷藥的抗過敏與感冒藥，主要副作用是鎮靜與嗜睡。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的第一個用于治療失眠的抗抑郁藥多塞平（doxepin），其機制是通過阻斷H₁受體促進睡眠。以上提示中樞組胺是重要的促覺醒物質。

2.促食欲素能神經元

促食欲素（orexin）又稱下丘腦泌素（hypocretin），是促進攝食與覺醒的神經肽，其神經元位于下丘腦外側與穹窿周圍。大鼠促食欲素能神經元活性與腦脊液中促食欲素水平，在夜間活動期明顯高于白天安靜期。人與狗的促食欲素基因突變，可出現發作性睡病（narcolepsy），表現為興奮時突發睡眠、猝倒、REM睡眠異常等。促食欲素的促覺醒作用是通過組胺H₁受體介導的。

（二）中腦覺醒系統

1.藍斑核去甲腎上腺素能神經元

腦內去甲腎上腺素（norepinephrine，NA）主要來自中腦的藍斑核（locus coeruleus，LC）。在覺醒期 LC 神經元放電最活躍，NREM睡眠時減弱，REM睡眠時停止。在慢波睡眠向覺醒轉換時，LC神經元放電出現在EEG去同步化之前，提示LC參與覺醒的啟動與維持。NA通過活化α₁與β受體發揮促覺醒效應。去甲腎上腺素能神經系統可能在緊張與精神興奮藥誘導的覺醒中發揮重要作用。

2.中縫核5-羥色胺能神經元

中縫核（raphe nucleus，RN）是腦內5-羥色胺（5-HT）能神經元的主要部位，上行纖維主要投射至前腦與皮質，下行纖維投射到脊髓。5-HT在腦內調控多種功能，包括睡眠-覺醒、認知、情緒等。電生理、神經化學、基因與藥理學方法證明，5-HT主要促進覺醒，抑制睡眠。但早期的核團毀損與神經化學研究，提出5-HT可啟動與維持慢波睡眠。5-HT受體有七大類與多個亞類，作用于不同受體所產生的作用不同，使5-HT在睡眠-覺醒調節中表現出復雜性。

3.中腦多巴胺能神經元

中腦腹側被蓋區（ventral tegmental area，VTA）多巴胺能神經元投射到伏隔核，組成中腦邊緣系統通路，在獎賞、厭惡與認知行為中發揮重要作用。這些動機性行為都發生在覺醒狀態，提示多巴胺可能調控覺醒。特異性激活VTA多巴胺能神經元，可啟動與維持覺醒。加強中樞多巴胺系統的藥物，可促進覺醒。例如，可卡因、苯丙胺與莫達非尼。這些藥物可治療發作性睡病與多巴胺能神經元功能低下的日間嗜睡癥。

（三）基底前腦覺醒系統

基底前腦膽堿能神經元接受來自腦干上行激動系統與下丘腦覺醒系統的信號，并密集投射到皮質，對維持大腦皮質興奮性發揮重要作用。電生理研究顯示，基底前腦的膽堿能神經元在覺醒與REM睡眠期放電增加，在NREM睡眠期靜息。特異性活化膽堿能神經元能增加覺醒量，明顯降低皮質δ波幅度，提示基底前腦膽堿能神經元可能通過降低皮質δ波的強度，使睡眠變淺，啟動與維持覺醒。

（四）其他

近年發現有些腦區的GABA能神經元與覺醒相關。伏隔核有兩類GABA能投射神經元，分別表達多巴胺D₁受體與D₂受體。特異性活化D₁受體神經元能啟動與維持覺醒。另外，激活外側下丘腦的GABA能神經元也誘導覺醒。

丘腦室旁核（paraventricular thalamus，PVT）的谷氨酸能神經元密集投射到皮質與伏隔核。激活PVT在伏隔核的纖維末梢，能誘導動物從睡眠向覺醒轉換。臂旁核（parabrachial nucleus，PBN）位于腦橋背側部，激活PBN的谷氨酸能神經元，促進動物覺醒，并加速七氟烷麻醉動物的蘇醒。

綜上所述，眾多腦區與神經遞質共同參與對覺醒的調控，沒有哪一個因素是絕對必要的，當某一因素的作用被去除或削弱，其他因素將很快發生代償以維持睡眠-覺醒的發生。

二、NREM睡眠的調節機制

（一）下丘腦視前區

100多年前，von Economo發現流行性腦炎患者，如果損傷在下丘腦后部，會出現嚴重的嗜睡；若在視前區（preoptic area，POA），會出現失眠。他提出下丘腦視前區含有睡眠促進神經元。另外，細胞外記錄顯示，POA神經元選擇性地在睡眠期活化。

（二）腹外側視前區

腹外側視前區（VLPO）是調控NREM睡眠的重要腦區。VLPO由GABA能與甘丙肽神經元組成。VLPO神經元發出的纖維投射到多個覺醒腦區，抑制覺醒腦區的活性，促進覺醒向睡眠轉化。這些腦區包括基底前腦的膽堿能神經元、促食欲素能神經元、TMN組胺能神經元、中縫核的5-HT能神經元與藍斑核的NA能神經元等（圖1-3-1）。反之，覺醒腦區也向VLPO有纖維投射。這種結構上的聯系導致功能上的交互抑制，啟動睡眠-覺醒兩種模式交替出現，而避免產生中間狀態。

（三）視前正中核

視前正中核（median preoptic nucleus）位于下丘腦視前區，主要由GABA能與谷氨酸能神經元組成，主要投射至外側下丘腦穹窿區的促食欲素能神經元與中縫核的5-HT能神經元。大鼠睡眠時視前正中核區的GABA能神經元活性升高，c-Fos表達增強。毀損大鼠視前正中核后睡眠量減少，而覺醒量增加。在視前正中核區微注射γ-氨基丁酸A型受體（GABA_A受體）激動劑會抑制視前正中核神經元活性，導致覺醒相關腦區神經元去抑制，引起覺醒。提示視前正中核區GABA能神經可通過抑制覺醒核團來維持睡眠。

（四）面旁區

利用化學遺傳學與毀損方法在延髓的面旁區（parafacial zone，PZ）發現NREM睡眠活性神經元。特異性激活PZ的GABA能神經元能夠增加動物的NREM睡眠。GABA能神經元還可通過臂旁核谷氨酸能神經元中繼，抑制上行的基底前腦-皮質環路，誘導睡眠。

（五）吻內側被蓋核

吻內側被蓋核（rostromedial tegmental nucleus）由GABA能神經元組成，向中腦多巴胺能神經元有廣泛的纖維投射。激活大鼠吻內側背蓋核神經元時動物睡眠總量明顯增加，睡眠深度提高。可能是吻內側被蓋核活性增高，釋放GABA，抑制多巴胺能神經元活性，促進睡眠。吻內側被蓋核是睡眠啟動與維持不可或缺的核團，可能為臨床治療多巴胺能神經功能異常的失眠癥提供了新思路。

（六）其他

下丘腦前部、視前區的睡眠結構與伏隔核等邊緣系統存在解剖學聯系。1972年，Villablanca等研究發現，去除動物的皮質與紋狀體，完整保留低位腦干與間腦前區時，NREM睡眠顯著減少。電刺激尾殼核與額葉皮質可引發皮質同步化與睡眠。特異性活化紋狀體尾殼核或伏隔核核心區腺苷A_2A受體陽性神經元，可增加NREM睡眠。位于下丘腦未定帶（zona incerta，ZI）的 GABA 能神經元也參與睡眠調控。另外，在中腦動眼神經核周圍，含有降鈣素的谷氨酸能神經元促進NREM睡眠。

總之，NREM睡眠促進系統主要為下丘腦腹外側視前區、視前正中核、面旁區與吻內側被蓋核的GABA能神經元。GABA受體已成為鎮靜催眠藥與麻醉藥的重要靶點。

三、快速眼動睡眠調節機制

1962年Jouvet采用貓腦橋后部橫斷術，首次證明腦橋是產生REM睡眠的關鍵部位。在腦干與腦橋部位，鑒定出兩類神經元：一類神經元的電活動在覺醒期間保持靜止，而在REM睡眠之前與REM睡眠期間明顯增加，稱為REM睡眠啟動（REM-on）神經元；另一類神經元則相反，稱為REM關閉（REM-off）神經元。

Hobson等提出了膽堿能REM-on與單胺能REM-off神經元交互作用模型，認為REM-on神經元對REM-off神經元起興奮作用，而REM-off神經元對REM-on神經元起抑制作用。REM-on的膽堿能神經元主要分布在腦橋-中腦連接部位的藍斑下核、背外側被蓋核（laterodorsal tegmental nucleus）與腳橋被蓋核（pedunculopontine tegmental nuclues，PPT）。REM-off神經元主要是藍斑核的NA能神經元與中縫核的5-HT能神經元，神經纖維均投射到背外側被蓋核與PPT的REM-on神經元。但是神經化學損毀背外側被蓋核與PPT對REM睡眠影響很小，表明該模型對解釋REM睡眠產生的機制存在不足之處。

目前認為腦干谷氨酸能神經元也參與REM睡眠的調控（圖1-3-2）。激活嚙齒類的被蓋核背外側下部（sublaterodorsal tegmental nucleus，SLD，相當于貓與人的藍斑下核）的谷氨酸能神經元可促進動物從NREM睡眠進入REM睡眠。腹外側導水管周圍灰質（ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG）GABA能神經纖維投射到SLD，抑制REM睡眠的發生。SLD的REM-on神經元不僅對REM睡眠有啟動作用，上行纖維還可以通過丘腦板內核，引起腦電的去同步化；下行纖維興奮延髓巨細胞核，后者經腹外側網狀脊髓束，興奮脊髓的抑制性神經元，引起四肢肌肉松弛與肌電的完全靜息。

綜上所述，在REM睡眠發生與維持過程中，膽堿能與谷氨酸能REM-on神經元，NA、5-HT能與GABA能REM-off神經元起著十分關鍵的作用。

四、睡眠內穩態調節

長時間覺醒會增加隨后的睡眠深度，這種睡眠穩態可能是由促眠物質所介導。目前已知的內源性睡眠促進物質包括腺苷、前列腺素D₂（prostaglandin D₂，PGD₂）與細胞因子等。

腺苷是迄今為止較有效的內源性睡眠誘導物質之一。腦室內注射微摩爾量的腺苷可誘導睡眠，且睡眠EEG性質與自然睡眠相似。基底前腦與大腦皮質細胞外腺苷水平隨著覺醒時間的延長而升高，在睡眠期顯著降低，提示腺苷參與睡眠內穩態調節。

腺苷A₁及A_2A受體亞型與睡眠調節有關。腺苷A_2A受體大量表達在紋狀體，激活尾殼核或伏隔核的A_2A受體陽性神經元，有效誘導睡眠。咖啡因是腺苷A₁與A_2A受體的非特異性拮抗劑，是咖啡與茶等提神飲料中起促覺醒作用的主要物質，咖啡因的促覺醒作用由A_2A受體所介導。

腦內PGD₂由前列腺素D合成酶催化PGH₂轉化而成，該酶主要分布在大腦蛛網膜與脈絡叢，生成的PGD₂在腦室系統與蛛網膜下腔中循環，與基底前腦腹內側面的PGD₂受體（DP1R）結合，增加DP1R密集區局部細胞外腺苷水平，可能通過活化腺苷A_2A受體，將促眠信號傳入并激活睡眠中樞VLPO，抑制覺醒中樞TMN的組胺能神經元，誘導睡眠。

長時間覺醒使腦內神經元與神經膠質細胞釋放睡眠促進物質，包括腺苷、一氧化氮、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子、腦源性神經營養因子、生長激素釋放激素等。這些睡眠促進物質可改變細胞內基因轉錄翻譯的過程，調節細胞膜上谷氨酸與腺苷受體數目，影響細胞電生理特性；或直接作用于其受體，調控細胞活性，改變局部皮質腦電活動。

五、晝夜節律對睡眠-覺醒的調節

哺乳動物的睡眠-覺醒周期存在晝夜節律。視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）是哺乳動物最重要的節律中樞，主要通過相鄰核團的中繼，將晝夜節律信號傳遞到多個睡眠-覺醒腦區，調控睡眠-覺醒的時相轉換。

（一）SCN調控睡眠-覺醒

腦腫瘤手術患者切除SCN后，睡眠-覺醒周期與腦部溫度的晝夜節律喪失。但動物切除或毀損SCN的實驗結果不完全一致，有影響睡眠，也有不改變睡眠。提示在不同動物中生物鐘對睡眠的調控方式可能存在差異。

SCN與已知的睡眠-覺醒核團有廣泛神經纖維聯系。SCN的小部分纖維直接投射到睡眠中樞VLPO與下丘腦外側促食欲素能神經元，大部分纖維投射至下丘腦的亞室旁區（subparaventricular zone，SPZ）、室旁核（paraventricular nucleus，PVN）與背內側核（dorsomedial nucleus，DMN）。特異性毀損位于SCN上方的亞室旁區腹側或DMN，能消除睡眠-覺醒節律。DMN神經元含有谷氨酸與甲狀腺素釋放激素，DMN向促食欲素能神經元投射，具有促覺醒作用。以上提示，SCN可能通過亞室旁區與DMN等中繼核，將晝夜節律信號傳遞到睡眠-覺醒核團。

（二）褪黑素促進睡眠

褪黑素（melatonin）是哺乳動物體內最為重要的授時因子之一，人類的褪黑素是由松果體產生的，其合成與分泌受光線與SCN的調節。白天體內的褪黑素含量很低，而夜間較高。給動物與人注射褪黑素，均可誘導睡眠。褪黑素受體包括MT₁與MT₂，主要分布于SCN、丘腦與海馬，MT₂在視網膜中也有分布。褪黑素可能通過MT₂受體調控睡眠-覺醒行為。褪黑素半衰期約30分鐘，效應維持時間較短。雷美替胺是一種高選擇性的褪黑素MT₁/MT₂受體激動劑，顯著縮短患者入睡潛伏期，延長總睡眠時間。

晝夜節律紊亂可能導致睡眠障礙，如倒班工作或時區改變（jet lag），導致入睡困難與睡眠維持困難。使用褪黑素或其受體的激動藥，增加早晨強光的暴露或減少夜間光照，可有效改善晝夜節律紊亂導致的睡眠障礙。

（三）照度＞ 10 lx的紅光影響小鼠睡眠覺醒行為

小鼠是最常用的實驗動物，當暴露在白光下，夜行性小鼠的活動度迅速降低并進入睡眠。傳統觀念認為，小鼠缺乏紅色的色覺感知，在暗期需要光照時，常采用紅光照明。研究發現，照度大于或等于20 lx的紅光與白光一樣能快速誘導小鼠睡眠。當紅光照度降低到10 lx時紅光暴露不再影響小鼠的睡眠，提示凡在夜間需要對小鼠等夜行性動物實施短期光照時，應選擇照度為10 lx或以下的紅光，既方便實驗人員操作，又可避免光照對睡眠覺醒行為的影響。

第四節　總結與展望

睡眠可以恢復體力、增強免疫力、促進生長發育與鞏固記憶，是機體健康的保證。睡眠剝奪作為一種較強的應激源對機體造成多方面的影響，如生理功能與情緒的改變、抵抗力下降與腦功能的損傷等。鎮靜催眠藥雖然能改善睡眠，但長期使用可能出現耐藥、依賴與停藥反跳等副作用。理想的方式是重建自然睡眠-覺醒周期，白天盡可能暴露于自然光下，適當運動并盡量避免白天小睡。晚上調暗室內照明強度，包括計算機、電視與手機的屏幕，更好地維護睡眠健康。

睡眠與覺醒是通過腦內神經遞質與內源性睡眠物質共同作用、相互影響而實現的，同時受內穩態與生物節律的調控。因此，解析睡眠-覺醒分子機制與神經環路將對認識睡眠障礙的發病機制、探索干預方法與確定治療新靶點提供重要的理論依據。

（黃志力）

參考文獻

【1】 STICKGOLD R.Sleep-dependent memory consolidation［J］.Nature，2005，437（7063）：1272-1278.

【2】 TONONI G，CIRELLI C.Sleep and the price of plasticity：from synaptic and cellular homeostasis to memory consolidation and integration［J］.Neuron，2014，81（1）：12-34.

【3】 HUANG ZL，MOCHIZUKI T，QU WM，et al.Altered sleep-wake characteristics and lack of arousal response to H3 receptor antagonist in histamine H1 receptor knockout mice［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2006，103（12）：4687-4692.

【4】 HUANG ZL，QU WM，LI WD，et al.Arousal effect of orexin A depends on activation of the histaminergic system［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（17）：9965-9970.

【5】 QU WM，HUANG ZL，XU XH，et al.Dopaminergic D₁ and D₂ receptors are essential for the arousal effect of modafinil［J］.J Neurosci，2008，28（34）：8462-8469.

【6】 HAN Y，SHI YF，XI W，et al.Selective activation of cholinergic basal forebrain neurons induces immediate sleep-wake transitions［J］.Curr Biol，2014，24（6）：693-698.

【7】 CHEN L，YIN D，WANG TX，et al.Basal forebrain cholinergic neurons primarily contribute to inhibition of electroencephalogram delta activity，rather than inducing behavioral wakefulness in mice［J］.Neuropsychopharmacology，2016，41（8）：2133-2146.

【8】 LUO YJ，LI YD，WANG L，et al.Nucleus accumbens controls wakefulness by a subpopulation of neurons expressing dopamine D₁ receptors［J］.Nat Commun，2018，9（1）：1576.

【9】 VENNER A，ANACLET C，BROADHURST RY，et al.A novel population of wake-promoting GABAergic neurons in the ventral lateral hypothalamus［J］.Curr Biol，2016，26（16）：2137-2143.

【10】 REN S，WANG Y，YUE F，et al.The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness［J］.Science，2018，362（6413）：429-434.

【11】 QIU MH，CHEN MC，FULLER PM，et al.Stimulation of the pontine parabrachial nucleus promotes wakefulness via extra-thalamic forebrain circuit nodes［J］.Curr Biol，2016，26（17）：2301-2312.

【12】 KAUR S，PEDERSEN NP，YOKOTA S，et al.Glutamatergic signaling from the parabrachial nucleus plays a critical role in hypercapnic arousal［J］.J Neurosci，2013，33（18）：7627-7640.

【13】 WANG TX，XIONG B，XU W，et al.Activation of parabrachial nucleus glutamatergic neurons accelerates reanimation from sevoflurane anesthesia in mice［J］.Anesthesiology，2019，130（1）：106-118.

【14】 SAPER CB，FULLER PM.Wake-sleep circuitry：an overview［J］.Curr Opin Neurobiol，2017，44：186-192.

【15】 王典茹，黃志力，曲衛敏.視前正中核神經元調節睡眠-覺醒的研究進展［J］.復旦學報（醫學版），2015，42（6）：780-785.

【16】 MCKINLEY MJ，YAO ST，USCHAKOV A，et al.The median preoptic nucleus：front and centre for the regulation of body fluid，sodium，temperature，sleep and cardiovascular homeostasis［J］.Acta Physiol（Oxf），2015，214（1）：8-32.

【17】 YANG SR，HU ZZ，LUO YJ，et al.The rostromedial tegmental nucleus is essential for non-rapid eye movement sleep［J］.PLoS Biol，2018，16（4）：e2002909.

【18】 YUAN XS，WANG L，DONG H，et al.Striatal adenosine A_2A receptor neurons control active-period sleep via parvalbumin neurons in external globus pallidus［J］.Elife，2017，6：e29055.

【19】 OISHI Y，XU Q，WANG L，et al.Slow-wave sleep is controlled by a subset of nucleus accumbens core neurons in mice［J］.Nat Commun，2017，8（1）：734.

【20】 ZHANG Z，ZHONG P，HU F，et al.An excitatory circuit in the perioculomotor midbrain for non-REM sleep control［J］.Cell，2019，177（5）：1293-1307.

【21】 LUPPI PH，CLEMENT O，SAPIN E，et al.Brainstem mechanisms of paradoxical（REM）sleep generation［J］.Pflugers Arch，2012，463（1）：43-52.

【22】 HUANG ZL，QU WM，EGUCHI N，et al.Adenosine A_2A，but not A₁，receptors mediate the arousal effect of caffeine［J］.Nat Neurosci，2005，8（7）：858-859.

【23】 HUANG ZL，URADE Y，HAYAISHI O.The role of adenosine in the regulation of sleep［J］.Curr Top Med Chem，2011，11（8）：1047-1057.

【24】 ZHANG Z，WANG HJ，WANG DR，et al.Red light at intensities above 10 lx alters sleep-wake behavior in mice［J］.Light Sci Appl，2017，6（5）：e16231.