第二節(jié)　基因篩查適應(yīng)證

一、遺傳代謝病

遺傳代謝病（inherited metabolic diseases，IMD）又稱先天性代謝異常（inborn errors of metabolism，IEM），是一大類由單基因缺陷引起的代謝功能異常的復(fù)雜遺傳病，涉及多種氨基酸、脂肪酸、有機酸、尿素循環(huán)、碳水化合物、類固醇、金屬、溶酶體等多種物質(zhì)代謝障礙，主要由于基因突變導(dǎo)致其編碼的酶及其輔酶或轉(zhuǎn)運蛋白的缺乏，致使近端毒性底物的蓄積和遠端必需代謝產(chǎn)物的缺乏而引起全身多臟器受累。伴隨著機體生化代謝紊亂或酶活性改變，使重要生理活性物質(zhì)缺失，甚至引起代謝產(chǎn)物蓄積，進而誘發(fā)多種臨床癥狀。雖然大多數(shù)IEM屬于單基因遺傳病，以常染色體隱性遺傳或X連鎖隱性遺傳為主，但IEM具有高度的遺傳異質(zhì)性。目前已發(fā)現(xiàn)約有700余種IEMs，可分為小分子代謝病，如氨基酸代謝病、尿素循環(huán)障礙、有機酸代謝病、脂肪酸氧化障礙、嘌呤和嘧啶代謝病及金屬代謝病等；大分子代謝病，如糖原貯積癥和先天性糖基化異常；此外，還包括細胞器代謝病，如溶酶體貯積癥、線粒體病和過氧化物酶體病等。在新生兒中的發(fā)病率較高，多數(shù)可誘發(fā)不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)損害。故對于臨床表現(xiàn)疑似IMD的高危新生兒，實施基因篩查顯得十分必要。目前國內(nèi)對于疑似遺傳代謝病的新生兒篩查主要采用質(zhì)譜檢測結(jié)合高通量測序（next generation sequencing，NGS），即以質(zhì)譜檢測結(jié)果（包含20種氨基酸代謝病、12種脂肪酸代謝病和19種有機酸代謝病）篩查疑似病例，以高通量檢測結(jié)果為診斷依據(jù)。高通量測序通過對多個基因進行檢測而提供可靠的分子診斷，從而彌補質(zhì)譜技術(shù)的不足。

適應(yīng)證：由于大多數(shù)遺傳代謝病臨床表現(xiàn)無明顯特異性，并且將近1/3的IEM患兒有臨床無癥狀期，感染、發(fā)熱、饑餓或攝入大量蛋白質(zhì)食物等可能為發(fā)病的誘因。因此，對于臨床高度懷疑IMD的新生兒或嬰兒早期急性出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、持續(xù)嘔吐、脫水、電解質(zhì)異常、代謝性酸中毒、高氨血癥、黃疸、低血糖、肝大、肝功能異常、驚厥及尿中有持續(xù)性特殊臭味，不能用一般疾病解釋的，應(yīng)考慮為遺傳代謝病并進行基因檢測篩查，盡早確診并實施個體化治療，改善患兒預(yù)后。

二、先天性耳聾

先天性聽力缺損是臨床常見的新生兒缺陷，多表現(xiàn)為完全或部分聽力喪失。聽力缺損主要包括感覺神經(jīng)性耳聾、傳導(dǎo)性聽力喪失、混合性聽力喪失，其發(fā)生可能與遺傳、噪聲、年齡、藥物、疾病、受傷、化學(xué)試劑等因素有關(guān)。通用新生兒聽力篩查（universal newborn hearing screening，UNHS）使用耳聲發(fā)射測試（otoacoustic emission，OAE）和聽性腦干反應(yīng)（auditory brainstem response，ABR）篩查所有新生嬰兒的聽力損失（hearing loss，HL），但可能無法識別出生時輕度聽力損失或延遲發(fā)作的聽力損失。在我國，由于遺傳因素造成的新生兒聽力損傷超過60%。基因篩查主要是針對臨床常見的耳聾基因 GJB2、GJB3、SLC26A4 和12S rRNA基因進行測序篩查，這些基因突變和篩查技術(shù)有助于發(fā)現(xiàn)輕度或延遲發(fā)作的聽力損失患者。

適應(yīng)證：主要是臨床新生兒聽力篩查中耳聲發(fā)射初篩和自動聽性腦干反應(yīng)或雙耳畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（distortion product otoacoustic emission，DPOAE）復(fù)篩均未通過者，應(yīng)當同步實施診斷性聽力檢查和耳聾基因篩查。提高聽力異常檢出率，指導(dǎo)臨床早期給予治療，改善患兒預(yù)后。

三、原發(fā)性免疫缺陷

原發(fā)性免疫缺陷（primary immunodeficiency disease，PID）是一組以單基因遺傳變異為主的罕見疾病，為基因突變使免疫細胞和免疫分子發(fā)生缺陷引起的免疫反應(yīng)缺如或降低，導(dǎo)致機體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征。PID等共同特點為反復(fù)、嚴重、持續(xù)的感染，但病因不同，又各有的特點。每種PID的確切發(fā)病率不清楚。2015年，IUIS、PID、EC最新分類標準將PID分為9大類，共涉及300多種基因突變導(dǎo)致的290余種PID。

（1）T淋巴細胞、B淋巴細胞聯(lián)合免疫缺陷。

（2）其他已明確表型的免疫缺陷綜合征。

（3）抗體免疫缺陷病。

（4）免疫失調(diào)性疾病。

（5）先天性吞噬細胞數(shù)目、功能缺陷。

（6）天然免疫缺陷。

（7）自身炎癥性疾病。

（8）補體缺陷。

（9）自身抗體相關(guān)的擬表型PID。

適應(yīng)證：PID典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)感染，容易合并自身免疫性疾病及腫瘤性疾病。新生兒表現(xiàn)以下臨床預(yù)警癥狀則應(yīng)懷疑PID。

（1）1 年內(nèi)中耳感染次數(shù) ＞ 4次。

（2）1年內(nèi)嚴重鼻竇感染次數(shù) ＞ 2次。

（3）抗生素治療2個月療效不佳。

（4）1 年內(nèi)患肺炎次數(shù) ＞ 2 次。

（5）嬰幼兒體重不增或生長發(fā)育極度遲緩。

（6）反復(fù)深部皮膚或器官膿腫。

（7）持續(xù)鵝口瘡或皮膚真菌感染。

（8）需要靜脈應(yīng)用抗生素以清除感染灶。

（9）≥ 兩處的頑固性感染（包括敗血癥）。

（10）有PID家族史。如果患兒臨床具備 ≥ 2條提示醫(yī)生應(yīng)警惕PID的發(fā)生。

四、高發(fā)單基因病

常染色體隱性和X連鎖隱性遺傳疾病是導(dǎo)致出生缺陷、影響人口素質(zhì)的重要原因。主要涉及β-地中海貧血、脊肌萎縮癥、脆性X染色體綜合征、肝豆狀核變性等。高通量測序技術(shù)的發(fā)展成為攜帶者篩查擴展至同時檢測多種疾病的推動力。在過去的50余年中，隱性遺傳病致病基因變異的攜帶者篩查技術(shù)經(jīng)過不斷改進和發(fā)展。基于低成本分子技術(shù)如全外顯子組和WGS技術(shù)的開發(fā)、千人基因組數(shù)據(jù)庫的形成，以及新的致病基因變異的發(fā)現(xiàn)等進展，為成功篩查出不同種族人群中已知隱性致病基因攜帶者奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。遺傳和生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)協(xié)會發(fā)布關(guān)于擴展性新生兒攜帶者篩查（expanded carrier screening，ECS）應(yīng)用的指南文件，涉及3個主要因素，包括基因篩查的目標患兒、篩查的首選時間及篩查單基因疾病的納入標準。

適應(yīng)證：

（1）出生缺陷、發(fā)育延遲、精神發(fā)育遲滯的患兒。

（2）異形的患兒。

（3）父母或兄弟姐妹存在或懷疑遺傳病。

（4）出生缺陷陽性家族史。

（5）在母體中可能暴露于致畸環(huán)境，或其他異常環(huán)境。

（6）高齡產(chǎn)婦（＞ 35歲）所生。