第二節　小細胞性貧血

小細胞性貧血分為小細胞低色素性貧血和單純小細胞性貧血，臨床多見及不易鑒別診斷的為小細胞低色素性貧血，其主要包括缺鐵性貧血、地中海貧血、鐵粒幼細胞性貧血和慢性病貧血。缺鐵性貧血是最為常見的小細胞低色素性貧血，根據鐵蛋白、血清鐵、總鐵結合力等反映體內鐵缺乏的實驗室指標可對其進行初步的實驗室診斷。血紅蛋白電泳等檢測異常血紅蛋白存在的項目和紅細胞的形態分析等可進一步對小細胞低色素性貧血進行鑒別。

一、實驗室分析路徑

實驗室分析路徑見圖1-2。

二、相關實驗

小細胞低色素性貧血主要包括缺鐵性貧血、地中海貧血、鐵粒幼細胞性貧血和慢性病貧血，而缺鐵是最常見的病因。疾病的診斷首先應確定是否貧血，貧血性質是否系缺鐵性。實驗室檢測不僅提供貧血的診斷依據還應包括病因的尋找。

1.血細胞分析

紅細胞計數及紅細胞形態檢查。

2.網織紅細胞檢查

網織紅細胞絕對及相對計數。

3.外周血網織紅細胞血紅蛋白含量（reticulocyte hemoglobin content，CHr）

目前一些血細胞分析儀可以通過直接測定或公式推算檢測網織紅細胞內血紅蛋白的含量。

4.鐵代謝檢查

正常人體內約62%的鐵為血紅蛋白鐵，31%為儲存鐵（包括鐵蛋白和含鐵血黃素）；轉運鐵僅占0.1%，但是最活躍的部分。進入體內的鐵主要在十二指腸和空腸上段的黏膜與轉鐵蛋白（transferrin，TF）結合，再與腸黏膜上的受體結合，而進入細胞內，最后穿過細胞膜進入毛細血管網。進入血漿中的鐵與轉鐵蛋白結合后被運輸至骨髓及各組織中，結合了Fe3+的轉鐵蛋白在幼紅細胞和網織紅細胞表面與轉鐵蛋白受體（transferrin receptor，TfR）結合通過胞飲作用進入細胞內參與血紅素的合成。鐵以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式貯存于骨髓、肝、脾的單核-吞噬細胞和血漿中。正常情況下，鐵的攝入、利用和排泄靠自身進行動態的調節與平衡，任何因素破壞了這個動態平衡就會發生代謝紊亂。

（1）血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）：

血清鐵蛋白含量能準確反映體內儲存鐵的情況，與骨髓鐵染色結果有良好的相關性。一般采用電化學發光免疫法檢測鐵蛋白值。成年男性（20~60歲）30~400ng/mL，成年女性（17~60歲）13~150ng/mL，小兒低于成人；青春期至中年，男性高于女性。

（2）血清鐵（serum iron，SI）：

血清鐵以 Fe3+形式與轉鐵蛋白（transferrin，TF）結合存在，降低介質的pH及加入還原劑（如抗壞血酸、羥胺鹽酸鹽等）使Fe3+還原為Fe2+，則轉鐵蛋白對鐵離子的親和力減低而解離，解離出的Fe2+與顯色劑反應生成有色絡合物，分光光度計比色，計算出血清鐵的含量。成年男性11.6~31.3μmol/L，女性 9.0~30.4μmol/L。

（3）總鐵結合力（total iron-binding capacity，TIBC）及轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）：

在堿性緩沖液（含有已知濃度的鐵的還原劑）中加入標本，使轉鐵蛋白的可以利用的鐵結合位點得以飽和。顯色試劑只與Fe2+發生反應，因此，鐵的還原劑的加入能夠確保所有的鐵以三價鐵的形式存在。多余的未結合的二價鐵與顯色試劑反應形成品紅色的復合物。不飽和鐵結合力（unsaturated iron-binding capacity，UIBC）等于加入的鐵的量與剩余量的差值。總鐵結合力等于血清鐵與不飽和鐵結合力的總和。轉鐵蛋白飽和度又稱鐵飽和度（iron saturation，IS），為血清鐵與總鐵結合力的比值。UIBC參考值范圍為25.1~51.9μmol/L；TIBC參考值范圍：男性 50~77μmol/L、女性 54~77μmol/L；IS參考值范圍：20%~55%。

（4）血清轉鐵蛋白（serum transferrin，TF）：

應用免疫散射比濁法的原理可檢測血清中的轉鐵蛋白。參考值范圍：28.6~51.9μmol/L。

（5）可溶性轉鐵蛋白受體（soluble transferrin receptor，sTfR）：

應用酶免疫測定、定時散射比濁測定等免疫方法檢測血清或血漿中轉鐵蛋白受體。不同的實驗室應用方法不同，其結果也無可比性，各實驗室應建立不同的參考范圍。正常參考范圍為1.3~3.3mg/L。

5.血紅蛋白電泳

見本章第五節。

6.骨髓鐵染色

骨髓細胞外鐵和幼紅細胞內鐵顆粒與酸性亞鐵氰化鉀作用，生成亞鐵氰化鐵，呈藍色。出現藍色顆粒為陽性反應，在鏡下觀察其出現的多少可對細胞外鐵分級和對鐵粒幼細胞分型。

三、結果判斷與分析

（一）首選實驗

血細胞分析檢測

根據血紅蛋白含量和紅細胞數及血細胞比容進行貧血的診斷，據紅細胞的相關平均指數下降診斷小細胞低色素性貧血。典型的小細胞低色素貧血，鏡下可見紅細胞形態以小細胞為主，中心淺染區擴大，甚至呈環形。地中海貧血時多見靶形紅細胞。

（二）次選實驗

1.鐵代謝檢查

在小細胞低色素貧血中鐵代謝檢查在診斷和鑒別診斷中起重要作用，缺鐵性貧血時相關檢測結果如下：①骨髓鐵染色：缺鐵性貧血患者骨髓單核-吞噬細胞系統的儲存鐵缺乏，即細胞外鐵陰性。細胞內鐵明顯減少或缺如，且顆粒小著色淡。本法是診斷缺鐵性貧血的一種直接而可靠的方法。②血清鐵蛋白、紅細胞堿性鐵蛋白（erythrocyte alkaline ferritin，EF）：血清鐵蛋白含量能準確反映體內儲存鐵的情況，與骨髓鐵染色結果有良好的相關性。SF的減少只發生于鐵缺乏癥，且在鐵缺乏早期就出現異常，是診斷缺鐵性貧血敏感的方法。缺鐵性貧血時SF < 14μg/L（女性 < 10μg/L）。但SF為急性時相反應蛋白在急性炎癥、肝病時可反應性增高影響檢測結果的判斷。EF是幼紅細胞合成血紅蛋白后殘留的微量鐵蛋白，缺鐵性貧血時減低，對缺鐵性貧血的敏感性低于SF，但較少受某些疾病因素的影響。③血清鐵（SI）、總鐵結合力（TIBC）及轉鐵蛋白飽和度（TSAT）：缺鐵性貧血患者SI明顯減少，TIBC增高，TS減低。SI、TS受生理、病理因素影響較大，其敏感性和特異性均低于SF。TIBC較為穩定，但反映儲存鐵變化的敏感性低于SF。④血清可溶性轉鐵蛋白受體（sTfR）：sTfR是細胞膜上轉鐵蛋白受體的一個片段，血清中sTfR的濃度大致與機體總的轉鐵蛋白受體的量成比例，所以其濃度增高與紅細胞生成所需的鐵缺乏一致，是一種可靠的反映紅細胞內缺鐵的指標。缺鐵性紅細胞生成時，sTfR大于8mg/L。鐵粒幼細胞性貧血時鐵代謝的各項檢測結果與缺鐵性貧血明顯不同，血清鐵（SI）、血清鐵蛋白（SF）、轉鐵蛋白飽和度（TS）均明顯增高，TS甚至達到飽和；血清總鐵結合力（TIBC）正常或減低。各項鐵代謝指標同時檢測，對各類小細胞性貧血的鑒別診斷較有價值，見表1-8。

2.骨髓象

小細胞性貧血多為骨髓增生性貧血，主要以紅系增生為主。缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）時增生的紅系細胞以中、晚幼紅為主，表現為“核老質幼”的核質發育不平衡改變。鐵粒幼細胞性貧血時可見病態造血。骨髓象檢查不一定在診斷時需要，但當與其他疾病鑒別（如鐵粒幼細胞性貧血與紅白血病早期鑒別）和診斷困難時亦需進行。骨髓鐵染色對鐵粒幼細胞性貧血的診斷和缺鐵性貧血的確診均有重要意義（表1-7），鐵粒幼細胞性貧血時細胞外鐵和細胞內鐵均明顯增加，環形鐵粒幼紅細胞占15%以上，有時可高達30%~90%，并可見含有鐵顆粒的成熟紅細胞，缺鐵性貧血時細胞外鐵和細胞內鐵均減少或缺乏。

3.網織紅細胞檢測

網織紅細胞是反映骨髓紅細胞造血功能的重要指標，在僅有鐵蛋白、轉鐵蛋白結果可疑的小細胞貧血時可鑒別慢性炎癥性疾病和血紅蛋白病引起的溶血性貧血。外周血網織紅細胞血紅蛋白含量的減低對鐵缺乏的診斷靈敏性和特異性均較高，對鐵缺乏的篩檢和缺鐵性貧血的診斷的作用均優于傳統的血細胞分析檢測指標。

4.血紅蛋白電泳

當小細胞性貧血除外鐵缺乏時，血紅蛋白的分析對地中海貧血和血紅蛋白病進行診斷和分型非常重要（見本章第五節）。

（三）常見疾病的實驗室診斷標準

缺鐵性貧血

是因機體鐵的需要量增加或/和鐵吸收減少使體內儲存鐵耗盡而缺乏，又未得到足夠的補充，導致合成血紅蛋白的鐵不足而引起的貧血。診斷常采用檢測指標聯合檢查，以提高診斷的準確率。“血液病診斷及療效標準”參考國內文獻綜合的標準如下：

（1）缺鐵性貧血的診斷標準［中華醫學會血液學分會紅細胞疾病（貧血）學組2018年版鐵缺乏癥和缺鐵性貧血診治和預防多學科專家共識］：

①小細胞低色素性貧血，男性Hb < 120g/L，女性Hb < 110g/L，孕婦 < 100g/L；MCV < 80fL，MCH < 27pg，MCHC < 0.32；紅細胞形態呈低色素性表現；②有明確的缺鐵病因和臨床表現；③血清鐵蛋白 < 14μg/L；④血清（血漿）鐵 < 8.95μmol/L（50μg/dL），總鐵結合力 > 64.44μmol/L；⑤轉鐵蛋白飽和度 < 0.15；⑥骨髓鐵染色顯示骨髓小粒可染鐵消失，鐵粒幼細胞 < 15%；⑦紅細胞游離原卟啉（FEP）> 0.9μmol/L（全血），或血液鋅原卟啉（ZPP）> 0.9μmol/L（全血），或FEP/Hb > 4.5μg/gHb；；⑧血清可溶性轉鐵蛋白受體（sTfR）濃度 > 26.5nmol/L（2.25mg/L）（R＆D systems）；⑨鐵劑治療有效。符合第①條和②~⑨條中任何兩條以上者可診斷為缺鐵性貧血。

（2）儲鐵缺乏的診斷標準：

儲鐵缺乏（ID）包括兩種情況：①絕對性鐵缺乏，即機體鐵儲備低，其診斷標準為血清鐵蛋白 ≤ 30μg/L且/或轉鐵蛋白飽和度 < 20%；②功能性鐵缺乏，吞噬細胞和網狀內皮細胞釋放鐵的功能下降，導致鐵相對不足。診斷標準為血清鐵蛋白30~100μg/L且/或轉鐵蛋白飽和度 < 20%。

（3）缺鐵性紅細胞生成的診斷標準：

符合儲鐵缺乏的診斷標準，同時有以下任何一條符合者即可診斷。①轉鐵蛋白飽和度 < 0.15；②紅細胞游離原卟啉 > 0.9μmol/L（50μg/dL）（全血）或血液鋅原卟啉 > 0.96μmol/L（60μg/dL）（全血），或FEP/Hb > 4.5μg/gHb；③骨髓鐵染色顯示骨髓小粒可染鐵消失，鐵粒幼紅細胞 < 15%；④血清可溶性轉鐵蛋白受體濃度 > 26.5nmol/L（2.25mg/L）（R＆D systems）。

（4）非單純性缺鐵性貧血的診斷標準：

具有合并癥的缺鐵性貧血，即同時合并有感染、炎癥、腫瘤或肝臟疾病等慢性病貧血時，缺鐵的診斷指標血清鐵、總鐵結合力、血清鐵蛋白、FEP及ZPP等參數因合并癥的存在將受到影響，不能正確反映缺鐵。非單純性缺鐵性貧血除應符合貧血的診斷標準外，尚應符合以下任何一條：①紅細胞內堿性鐵蛋白 < 6.5ag/RBC；②血清可溶性轉鐵蛋白受體濃度 > 26.5nmol/L（2.25mg/L）（R＆D systems）；③骨髓鐵染色顯示骨髓小粒可染鐵消失；④鐵劑治療有效。

WHO制定的缺鐵診斷標準：①血清鐵 < 8.95μmol/L（50μg/dL）。②轉鐵蛋白飽和度 < 0.15。③血清鐵蛋白 < 12μg/L。④紅細胞游離原卟啉 > 1.26μmol/L（70μg/dL）。

（5）鐵粒幼細胞性貧血的診斷依據：

小細胞低色素或呈雙相性貧血，骨髓紅系明顯增生，細胞內、外鐵明顯增多，并伴有大量環形鐵粒幼細胞出現；血清鐵蛋白、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度增高，總鐵結合力下降。診斷為鐵粒幼細胞貧血后，還需結合患者的病史和臨床表現區分其臨床類型。

（6）地中海貧血：

見本章第五節。