第二節(jié) 粉體的其他性質(zhì)

一、粉體的密度

粉體的密度是指粉體單位體積的質(zhì)量。粉體實(shí)際上是一種顆粒氣體混合物，粉體中的單個(gè)粒子顆粒之間存在空間。此外，許多粉體是多孔的，也就是說，顆粒本身存在孔隙。因此，這些粒子間空間和粒子內(nèi)空洞的存在導(dǎo)致了不同密度的定義。針對粉體內(nèi)部、粉體之間的空隙不同，根據(jù)所取的體積不同，密度的意義不同，通常密度可分為真密度、粒密度、堆密度和振實(shí)密度等。

粉體的密度大小影響了混合均勻性，在混合過程中，密度大的粒子易在粉體下層，密度較小的粒子易在粉體上層，從而造成粉體離析，密度大小不同不僅給混合過程帶來困難，而且已混合好的物料也會在輸送過程中再次產(chǎn)生離析。因此混合過程中應(yīng)盡量使混合物料的密度接近。

粉末的堆密度和壓縮度是粒子間摩擦力的體現(xiàn)，反映粉體的凝聚性和松軟狀態(tài)，二者結(jié)合起來表征物料的流動性和填充性。粉體的堆密度與散劑和顆粒劑的分裝、膠囊劑和片劑的填充密切相關(guān)。如壓片物料的堆密度越小，粒子表面越粗糙，比表面積和孔隙率越大，粒子流動性越差，物料堆積時(shí)易產(chǎn)生“結(jié)拱”現(xiàn)象或形成鼠洞，不利于壓片時(shí)物料的填充，容易增大片重差異。

（一）密度的表示方法

粉體的體積由粉體真體積、粒子內(nèi)空隙、粒子間空隙等組成，密度常用表示方法有真密度、粒密度、堆密度和振實(shí)密度等。真密度表示為粉體質(zhì)量除以真體積得到的密度，不包括粉體內(nèi)外空隙的體積。粒密度表示為粉體質(zhì)量除以粒體積得到的密度，包括內(nèi)部空隙（含開口細(xì)孔和閉口細(xì)孔）但不包括粉體之間空隙。堆密度，也稱松密度，表示為粉體質(zhì)量除以該粉體所占體積得到的密度，包括內(nèi)部空隙和粉體之間的空隙。振實(shí)密度表示為粉體經(jīng)一定規(guī)律振動或輕敲后測得的堆密度。理論上，真密度≥粒密度≥振實(shí)密度≥堆密度。

（二）密度的測定方法

不同密度測定方法不同，真密度的測定方法有氦氣測定法、液體汞和苯置換法等。粒密度的測定方法有密度瓶法和吊斗法。堆密度的測定方法通常有固定質(zhì)量法、體積計(jì)法、固定體積法。

二、粉體的流動性

粉體流動性是指克服流動阻力，使粉末粒子相互移動，涉及克服接觸粒子之間的表面相互作用，以及抵抗粉末流動的表面相互作用，可分為內(nèi)耗和內(nèi)聚力（粉體流動的阻力有兩種：①粒子之間的摩擦力；②粒子與外界的器皿、管道等之間的摩擦力）。內(nèi)耗是正常壓力下一個(gè)粒子對另一個(gè)粒子的摩擦阻力。當(dāng)不存在法向壓力時(shí)，粒子之間可能仍然存在可以抵抗流動的吸引力，稱為內(nèi)聚力，內(nèi)聚力通常隨著法向壓力的增加而變得更強(qiáng)。對于干粉，這些內(nèi)聚力可分為范德瓦耳斯力、靜電力和磁力。

范德瓦耳斯力通常是最重要的。由于原子核周圍電子云的極化，它們在原子或分子水平上發(fā)生，導(dǎo)致每個(gè)粒子表面的原子之間產(chǎn)生正/負(fù)吸引力。粒子尺寸越小，每單位質(zhì)量粉末的接觸表面積越大，因此粒子之間的組合范德瓦耳斯力越大。范德瓦耳斯力的另一個(gè)重要方面是，隨著粒子之間距離的減少，范德瓦耳斯力迅速增加，因此，當(dāng)粒子被緊密地壓實(shí)在一起時(shí)，范德瓦耳斯力將更大，范德瓦耳斯力越大，則流動性越差。

粉體的流動性影響了固體制劑成形、輸送、填充、灌裝等，粉體的流動性對顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異影響較大，是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。粉體的流動形式很多，如重力流動、振動流動、壓縮流動、流態(tài)化流動等，相對應(yīng)的流動性評價(jià)方法也有所不同（表1-2-1）。

粉體流動性評價(jià)方法通常采用休止角、流出速度、壓縮度和豪森納比（Hausner ratio）等。

休止角是粉體堆積層的自由斜面與水平面形成的最大角。常用的測定方法有注入法、排出法、傾斜角法等。休止角可以直接測定，也可以通過測定粉體層的高度和底圓盤半徑后計(jì)算而得。即tanθ =高度/半徑。休止角是粒子在粉體堆體積層的自由斜面上滑動時(shí)所受重力和粒子間摩擦力達(dá)到平衡而處于靜止?fàn)顟B(tài)下測得的，是檢驗(yàn)粉體流動性好壞的最簡便方法。休止角越小，摩擦力越小，流動性越好（表1-2-2），一般認(rèn)為θ≤40°時(shí)即可以滿足生產(chǎn)流動性的需要。

流出速度是指將物料加入漏斗中，待全部物料流出所需的時(shí)間。如果粉體的流動性很差而不能自由流出，需加入玻璃球助流，測定自由流動所需玻璃球的量以表示流動性，加入量越多，流動性越差。

壓縮度是粉體流動性的重要指標(biāo)，其大小反映粉體的團(tuán)聚性、松軟狀態(tài)。將一定量的粉體輕輕裝入量筒后測量最初松體積，采用輕敲法使粉體處于最緊狀態(tài)，再測量最終的體積，計(jì)算松密度（ρ_bulk）與振實(shí)密度（ρ_tapped）。根據(jù)公式：壓縮度= ［（ρ_tapped - ρ_bulk）/ρ_tapped］×100%，壓縮度＜20%時(shí)流動性較好（表1-2-3），當(dāng)壓縮度＞38%時(shí)，粉體很難從容器中自動流出。壓縮度可以反映膠囊和片劑的填充性，壓縮度越小，越有利于填充。粉體的壓縮度也與片劑的抗張強(qiáng)度有關(guān)，壓縮度小，說明物料內(nèi)部孔隙率小，粒子之間摩擦力小，流動性、填充性好；另一方面，壓縮度還反映物料的可壓性，物料壓縮度越大，孔隙率越大，壓縮時(shí)粒子的變形空間越大，易朝著塑性變形的方向發(fā)生重排，且粒子之間的結(jié)合點(diǎn)越多，機(jī)械嵌合作用越大，片劑的抗張強(qiáng)度越大。粉體的壓縮度大小對物料干法制粒也有很大影響，壓縮度越大，浸膏粉的可壓性越好，壓制成胚片越容易，顆粒得率越高。在保證物料流動性較好的前提下，適當(dāng)增加粉末的壓縮度，可以提高浸膏粉的壓縮成形性，降低胚片的脆碎度。

三、粉體的吸濕性

粉體吸濕性是指粉體表面吸附水分的現(xiàn)象。粉體在濕度較大的空氣中容易發(fā)生不同程度的吸濕現(xiàn)象，從而導(dǎo)致粉體的流動性下降、固結(jié)、潤濕、液化等，造成稱量、混合、灌裝等困難。有些粉體吸濕還會發(fā)生變色、分解等化學(xué)反應(yīng)。通常采用臨界相對濕度（CRH）來評價(jià)粉體吸濕性強(qiáng)弱，CRH越小說明粉體越容易吸濕，CRH越大則粉體越不容易吸濕。如圖1-2-1所示，A、B兩種中藥浸膏粉，其對應(yīng)的CRH分別在a和b點(diǎn)，A物質(zhì)的CRH小于B物質(zhì)的CRH，說明A物質(zhì)比B物質(zhì)更容易吸濕，但是根據(jù)兩條曲線的斜率可知，A物質(zhì)較B物質(zhì)的吸濕速度慢。因此，為了防止粉體在使用與貯存過程中吸濕，需控制生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度在粉體臨界相對濕度之下，此外，還可以通過加入CRH大的輔料（如乳糖等）來提高粉體的CRH。

CRH的測定方法有：靜態(tài)飽和溶液法和動態(tài)水分吸附儀法。

測定CRH的意義：CRH可作為粉體吸濕性指標(biāo)，一般CRH愈大，愈不易吸濕，為選擇制劑處方生產(chǎn)（暴露時(shí)間）、貯藏的環(huán)境條件提供參考。

四、粉體的潤濕性

粉體的潤濕性就是粉體與液體表面形成固-液界面時(shí)所表現(xiàn)的性質(zhì)。評價(jià)粉體潤濕性強(qiáng)弱的參數(shù)為接觸角，接觸角（θ）就是固體表面與液滴切線的夾角，接觸角越小則潤濕性越好。θ=0°為擴(kuò)展?jié)櫇瘢后w完全潤濕固體表面，液體在固體表面鋪展；0°＜θ≤90°為浸漬潤濕，液體可潤濕固體；90°＜θ＜180°為黏附潤濕，液體不能潤濕固體；θ=180°為完全不潤濕，液體在固體表面凝聚成小球。濕法制粒過程中接觸角越小，越有利于潤濕劑或黏合劑在中藥浸膏粉中分散，可以有效防止?jié)穹ㄖ屏＿^程中黏結(jié)成團(tuán)。

接觸角的測定方法有：液滴法、毛細(xì)管上升法等。

五、粉體的黏附性與內(nèi)聚性

粉體由于分子間作用力的存在易產(chǎn)生聚集，粉體的黏附與內(nèi)聚可看作是相同現(xiàn)象的兩個(gè)組成部分。黏附性指不同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子與器壁間的黏附。內(nèi)聚性是指同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子之間發(fā)生黏附而形成聚集體。產(chǎn)生黏附性和內(nèi)聚性的原因有：干燥狀態(tài)下范德瓦耳斯力與靜電力發(fā)揮作用；潤濕狀態(tài)下粒子表面存在的水分形成液體橋或由水分的蒸發(fā)而產(chǎn)生固體橋發(fā)揮作用。

中藥浸膏粉成分復(fù)雜，常含有親水性、親脂性、酸性、堿性等成分，成分間極可能形成亞穩(wěn)態(tài)，且浸膏粉的粉體間還存在較強(qiáng)的范德瓦耳斯力、架橋、靜電等，導(dǎo)致中藥浸膏粉具有較強(qiáng)的黏附性和凝聚性，使其流動性較差。

粉體黏附與內(nèi)聚的存在，易導(dǎo)致粉體粒徑大小的變化，影響粉體流動性。粒徑越小的粉體越容易發(fā)生黏附與內(nèi)聚，通常粒徑＞250μm的粒子流動性較好，當(dāng)粒徑＜100μm時(shí)顆粒間的內(nèi)聚性增強(qiáng)，可能出現(xiàn)流動性問題。當(dāng)粉體的粒徑＜10μm時(shí)，內(nèi)聚性很強(qiáng)，在重力作用下很難流動。

六、粉體的充填性

粉體的充填性在片劑、膠囊劑的裝填過程中具有重要意義。粉體在填充過程中與粉體的大小、形狀、粒度分布、堆密度及孔隙率等有關(guān)。粉體充填時(shí)，粉體粒徑分布較寬，充填時(shí)小粒子易進(jìn)入大粒子的間隙，使孔隙率變小，得到充填緊密的粉體。充填時(shí)，形狀不規(guī)則、結(jié)構(gòu)差異大的粉體很容易形成弓形空隙或架橋，從而造成充填時(shí)裝量差異較大。粉體充填變化規(guī)律可以川北方程（式1-2-1）和久野方程（式1-2-2）表示。

式中C為體積減少度，a為最終的體積減少度，a值越小流動性越好，b、k為充填常數(shù)，其值越大充填速度越大，充填越容易。ρ₀、ρ_n、ρ_f分別為最初（n=0）、n次振蕩、最終（體積不變）的密度。

七、粉體的壓縮性質(zhì)

粉體的壓縮成形性對片劑的制備過程和膠囊的填充有顯著影響。因此，粉體的壓縮特性對藥物處方篩選與工藝選擇有重要意義。粉體在壓縮過程中主要有三種形變方式：彈性變形、塑性變形和脆性變形。彈性變形是在施加外力時(shí)發(fā)生變形，但解除壓力時(shí)恢復(fù)原樣。塑性變形是施加壓力時(shí)一旦發(fā)生變形，解除壓力也不能恢復(fù)原樣。脆性變形是粉體在壓力下破碎而產(chǎn)生的形變，解除壓力后不能恢復(fù)原形，且破碎時(shí)產(chǎn)生了新生界面，增加了表面能，從而增強(qiáng)結(jié)合力。

粉體壓縮過程經(jīng)過幾個(gè)有序的階段：①沖模中的粒子重新排列成致密的充填結(jié)構(gòu)；②粒子的彈性形變；③粒子的塑性形變；④粒子的破碎；⑤粒子的結(jié)合。粉體的壓縮性質(zhì)對片劑的成形至關(guān)重要，塑性和脆性形變有利于片劑的壓制成形，而明顯的彈性形變不利于片劑成形，往往易造成片劑的頂裂、腰裂等缺陷。

評價(jià)粉體壓縮特性的方法主要有：經(jīng)驗(yàn)方程法，如Heckel、Kawakita和Walker方程（表1-2-4）；能量指數(shù)法，即根據(jù)壓縮曲線下面積求得各個(gè)階段所需要的功來解釋粉體的壓縮機(jī)制，也稱為應(yīng)力緩和曲線法。

八、粉體的黏性與結(jié)塊性

粉體在膠囊充填、壓片等過程中需要一定的黏性，黏性有利于成形。但是黏性可能會使粉體在儲存和運(yùn)輸過程中變得黏稠，呈餅狀、柱狀等現(xiàn)象，這些現(xiàn)象被認(rèn)為是粉體的結(jié)塊性，也稱黏性。粉體黏性/結(jié)塊性產(chǎn)生的原因有分子和靜電吸引、分子之間的范德瓦耳斯力、庫侖力、塑性流動或液/固橋形成等。黏性與片劑的壓縮成形性呈正相關(guān)，適當(dāng)增加黏性有利于片劑成形，粒子間的黏聚力能增強(qiáng)片劑硬度，但是可能會降低片劑的溶出速率。粉體中適宜的含水量在壓片過程中會產(chǎn)生一種黏聚力，這種黏聚力能提高片劑的硬度，有利片劑成形，如果水分含量過低則會發(fā)生裂片，但水分含量過高又會引起黏沖。

結(jié)塊可能是由于顆粒之間的范德瓦耳斯力而發(fā)生的，也可能是由于粉末吸水形成毛細(xì)管力的液橋，使粉末變硬而發(fā)生的，還有可能是堆積存在的壓實(shí)應(yīng)力導(dǎo)致范德瓦耳斯力吸引物相互作用更強(qiáng)烈。結(jié)塊性是粉體的一種不良性質(zhì)，易受水分與溫度影響，中藥浸膏粉體結(jié)塊性與其無定形特性相關(guān)，許多浸膏粉（如富含多糖、小分子糖和有機(jī)酸等）的結(jié)塊性通常可以采用玻璃化轉(zhuǎn)變理論來描述。

中藥多以提取物入藥，提取物多以單糖、多糖、蛋白質(zhì)和鞣質(zhì)等構(gòu)成，其體系為一個(gè)無定形混合體系，按其力學(xué)性質(zhì)區(qū)分為玻璃態(tài)、高彈態(tài)和黏流態(tài)。無定形物質(zhì)在一定恒定壓力下，物質(zhì)的形變狀態(tài)與溫度變化有關(guān)（圖1-2-2）。在低溫區(qū)間，無定形物質(zhì)呈剛性，受外力作用形變很小，狀態(tài)類似玻璃，稱為玻璃態(tài)；升溫至特定區(qū)間，受外力作用下形變明顯，且在一定溫度區(qū)間隨溫度升高，形變相對穩(wěn)定，稱為高彈態(tài)（也稱橡膠態(tài)）；溫度升高至無定形物質(zhì)形成黏性流體，形變不能恢復(fù)，稱為黏流態(tài)（圖1-2-2）。中藥粉末在干燥、制粒等工序以及貯存、運(yùn)輸?shù)冗^程中都會伴隨溫度和水分的變化，由于溫度和水分的變化易導(dǎo)致無定形中藥提取物產(chǎn)生黏壁、制粒塌床、結(jié)塊、成柱等現(xiàn)象，嚴(yán)重影響了產(chǎn)品質(zhì)量，因此，測定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度對指導(dǎo)中藥制劑處方篩選、工藝優(yōu)化和確定貯藏條件具有重要作用。

玻璃化轉(zhuǎn)變是指無定形物質(zhì)玻璃態(tài)與橡膠態(tài)（高彈態(tài)）之間的轉(zhuǎn)變，對應(yīng)的轉(zhuǎn)變溫度稱為玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（glass transition temperature， T_g）。T_g為玻璃化轉(zhuǎn)變現(xiàn)象中的關(guān)鍵參數(shù)，影響產(chǎn)品的加工及貯存性能。當(dāng)物質(zhì)處于玻璃態(tài)時(shí)，體系黏度大而自由體積小，運(yùn)動阻力大，分子處于被凍結(jié)狀態(tài)，松弛時(shí)間幾乎無窮大，使玻璃態(tài)物質(zhì)的分子擴(kuò)散速率和化學(xué)反應(yīng)速率極低，具有很高的物理和化學(xué)穩(wěn)定性；而玻璃化轉(zhuǎn)變后，分子鏈段運(yùn)動解凍、體系黏度迅速下降、擴(kuò)散系數(shù)迅速上升，從而導(dǎo)致各種反應(yīng)速率加快，體系穩(wěn)定性下降。

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度測定方法有：膨脹計(jì)法、折光率法、差示掃描量熱法（DSC）、熱機(jī)械分析法（TMA）、動態(tài)熱機(jī)械分析法（DMA）、核磁共振法（表1-2-5）。差示掃描量熱法是最傳統(tǒng)、最常用的測量方法，是一種熱分析的技術(shù)，借助補(bǔ)償器測量使樣品與參考比較物達(dá)到同樣溫度所需的加熱速率（熱流率）與溫度的關(guān)系，畫出曲線，然后計(jì)算得到T_g值。熱機(jī)械分析法是利用敏感性好的探針測量材料的膨脹系數(shù)，根據(jù)這種變化測量材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。動態(tài)熱機(jī)械分析法是最為靈敏的方法，測量對試樣施加恒振幅的正弦交變應(yīng)力，觀察應(yīng)變力隨溫度或者時(shí)間的變化規(guī)律，從而計(jì)算力學(xué)參數(shù)，用來表征彈性體。